kłębuszkowe zapalenia nerek - Śląska izba lekarska · pierwotne kzn – choroby zajmujące...
TRANSCRIPT
Kłębuszkowe zapalenia nerek
Jerzy Chudek
Katedra Patofizjologii SUM
Klinika Chorób Wewnętrznych i Chemioterapii Onkologicznej
Czym są kłębuszkowe zapalenia nerek?
Grupa chorób charakteryzująca się zajęciem przez proces zapalny wyłącznie lub głównie kłębuszków nerkowych:
Uszkadzającym błonę podstawą
Uszkadzającym podocyty
Powodującym naciek mezangium i nadmiene gromadzenie macierzy pozakomórkowej
Zmiany innych struktur nerki (cewek i śródmiąższu) mają charakter wtórny, związany głównie z białkomoczem
Kłębuszkowe zapalenia nerek - podziały
Klasyfikacja etiologiczna:
Pierwotne KZN – choroby zajmujące tylko nerki
Wtórne KZN – towarzyszące wielonarządowym / wieloukładowym chorobom: Nefropatia toczniowa
Nefropatia nadciśnieniowa (FSGS)
Nefropatia związana z otyłością (FSGS)
Nefropatia błoniastorozplemowa w przebiegu zak. HBV, HCV
Klasyfikacja kliniczna ze względu na przebieg:
Ostre
Gwałtownie postępujące
Przewlekłe
Kłębuszkowe zapalenia nerek - podziały
Klasyfikacja kliniczna ze względu na objawy:
Zespół nerczycowy dominujący masywny białkomocz przekraczający zdolność
kompensacyjną ustroju (z hipoalbuminemią)
obrzęki
Zespół nefrytyczny białkomocz umiarkowany (nienerczycowy – bez hipoalbuminemii)
aktywny osad moczu
nadciśnienie tętnicze
różnego stopnia upośledzenie filtracji kłębuszkowej
Izolowany krwinkomocz krwinkomocz, w okresach zaostrzeń krwiomocz
Bezobjawowy krwinkomocz z białkomoczem krwinkomocz
białkomocz nienerczycowy (bez hipoalbuminemii)
Zespół nerczycowy Uszkodzenie błony sączącej powodujące zwiększenie przepuszczalności błony dla białek krwi
Utrata ujemnego ładunku śródbłonka
Uszkodzenie błony podstawnej
Utrata podocytów
Uszkodzenie błony szczelinowatej podocytów
Zaburzenia reabsorpcji przesączonego białka
Zespół nerczycowy Białkomocz typowo > 3,5 g/24h (ACR≥2g/g kreatyniny)
Hipoalbuminemia (<3,5 g/dl)
Hipogammaglobulinemia – podatność na zakażenia (zap. płuc)
Obrzęki/przesięki do jam ciała
Retencja sodu (zwiększona aktywacja ukł. współczulnego, oporność na ANP, wzmożone wydzielanie wazopresyny)
Istotny spadek ciśnienia onkotycznego przy st. albumin <2g/dl
Dyslipidemia
Hipercholesterolemia/hipertriglicerydemia (zmniejszenie aktywności lipazy lipotroteinowej, utrata z moczem acetylotransferazy lecytynowo-cholesterolowej, zwiększenieaktywności transferazy CETP)
Wzrost stężenia Lp(a)
Nadkrzepliwość i upośledzona fibrynoliza
Utrata czynników: IX, X, XI, XII, antytrombiny III, białka S, plasminogenu
Nadmiar czynnika V, v. Willebranta, czynnika tkankowego, antyplazminy i α2-makroglobuliny
Zespół nerczycowy – leczenie objawowe Dieta z graniczeniem spożycia soli do 50-100 mmol (3-6g) i tłuszczów nasyconych (<30%
zapotrzebowania) o zawartości białka 0.8-1 g/kg + dobowa utrata
Wypoczynek w pozycji leżącej przy znacznych obrzękach
Leki moczopędne (tiazydowe/spironolakton/pętlowe)
ACE-I/ARB
Leczenie zaburzeń lipidowych: statyna/statyna+fibrat
Profilaktyka p-zakrzepowa (heparyna drobnocząsteczkowa /l. p-krzepliwy)
Wlew albumin przy opornych na leczenie moczopędne obrzękach i st. albumin <2g/dl
Hemofiltracja jeśli leczenie moczopędne dożylne i podaż albumin zawiodły
Ablacja jednej nerki (embolizacja/usunięcie) jeśli zespół nerczycowy uniemożliwia funkcjonowanie, po wyczerpaniu wszystkich innych możliwości terapeutycznych (ukierunkowanych na przyczynę)
Zespół nefrytyczny
Uszkodzenie kłębuszków nerkowych, utrata części kłębuszków nerkowych powodujących:
Upośledzenie natriurezy (hiperwolemię) – nadciśnienie tętnicze
Zwiększoną aktywację układu współczulnego
Zwiększoną aktywacje układu RAA
Kumulację toksyn mocznicowych
Zespół nefrytyczny Białkomocz < 3,5 g/24h (ACR<2g/g kreatyniny)
Krwinkomocz
Prawidłowe stężenie albumin
Obrzęki – umiarkowane, nie występują zawsze
Przesięków nie stwierdza się
Dyslipidemia – zależna od stopnia uszkodzenia nerek
Hipertiglicerydemia, niskie stężenie HDL (zmniejszenie aktywności lipazy lipotroteinowej, lipazy wątrobowej, LCAT)
Wzrost stężenia Lp(a)
Nadciśnienie tętnicze
Niedokrwistość nerkopochodna
Zaburzenia Ca-P
Zespół nefrytyczny – leczenie objawowe Dieta z graniczeniem spożycia soli do 50-100 mmol (3-6g) i tłuszczów nasyconych (<30%
zapotrzebowania) o zawartości białka 0.8-1 g/kg
Leki hipotensyjne ACE-I/ARB zwłaszcza jeśli białkomocz > 1g/24h i eGFR > 30ml/min/1.73m2
Leki moczopędne (tiazydowe/spironolakton/pętlowe)
Leczenie zaburzeń lipidowych: statyna/statyna+fibrat
Zapobieganie hiperfosfatemii
Leczenie niedokrwistości
Przygotowanie do leczenia nerkozastępczego jeśli eGFR<30ml/min/1.73m2
Izolowany krwinkomocz Bezobjawowy białkomocz z krwinkomoczem
Uszkodzenie kłębuszków nerkowych, powodujące utrzymywanie się zmian w moczu
Przebieg bezobjawowy
Leczenie?
Brak dowodów na skuteczność ACE-I/ARB przy białkomoczu < 1g/24h
Obserwacja
Białkomocz jest czynnikiem ryzyka progresji chorób nerek
Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek
Uszkodzenie nerek spowodowane przez krążące kompleksy immunologiczne z aktywacją dopełniacza
Poprzedzone zakażeniem paciorkowcowym, rzadziej innym (1-3 tygodnie)
Częściej u dzieci w wieku szkolnym
Często przebieg bezobjawowy
Samoistne ustępowanie do 6 tygodni
Objawy (typowy z. nefrytyczny)
Obrzęki
Nadciśnienie tętnicze
Zmiany w moczu (krwinkomocz, białkomocz)
Rzadko powoduje ostrą niewydolność nerek (5%)
Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek
Badania pomocnicze
Obniżenie stężenia składowej C3 dopełniacza
Miano antystreptolizyny (ASO) mało przydatne u dorosłych
OKZN nie stanowi wskazania do biopsji
Należy ją rozważyć przy utrzymywaniu się zmian (obniżonej filtracji kłębuszkowej, znacznego białkomoczu) ponad 6 tygodni
OKZN nie nawraca
OKZN nie stanowi wskazania do leczenia immunosupresyjnego
Niemir ZI: Immunopatologia kłębuszkowych zapaleń nerek, Immunologia dla Studentów Wydziału Lekarskiego, red. J. Żeromski, UM Poznań, 2008
Ostre wewnątrzwłośniczkowe KZN
Elektronowo gęste złogi podnabłonkowe
(„garbiki podnabłonkowe”)
Obrzęk komórek
śródbłonka
Rozplem komórek
mezangialnych
Granulocyty w świetle włośniczki
Włóknik
Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek (podostre)
Klinicznie charakteryzuje się szybkim (tygodnie) pogarszaniem GFR
Markery serologiczne
Przeciwciała anty-GBM
cANCA, pANCA
Krążące kompleksy immunologiczne
(nie zawsze obecne!!!)
Morfologicznie zewnątrzwłośniczkowe KZN z półksiężycami
Stanowi wskazania do leczenia immunosupresyjnego
PDGF
Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek (podostre) - typy
Choroba związana a obecnością przeciwciał anty-GBM
linijne złogi podśródbłonkowe IgG
Choroba z obecnością kompleksów immunologicznych
Ziarniste złogi IgG i C3
Ubogoimmunologiczne z obecnością krążących ANCA
Bez złogów
Ubogoimmunologiczne bez autoprzeciwciał
Bez złogów
Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek (podostre) – leczenie
Powinno być prowadzone w oddziale nefrologicznym
GPKZN z obecnością przeciwciał anty-GBM Metylprednizolon dożylnie później doustnie
Cyklofosfamid dożylnie/doustnie (12 tygodni)
Plazmaferezy przez 14 dni
Nie nawraca
GPKZN z obecnością przeciwciał ANCA Metylprednizolon dożylnie później doustnie
Cyklofosfamid dożylnie/doustnie przez 6-12 miesięcy później azatiopryna lub
MMF przez 5 lat
Plazmaferezy przez 14 dni
Nawraca
GPKZN z obecnością złogów kompleksów immunologicznych Metylprednizolon dożylnie później doustnie przez 12 miesięcy
Przewlekłe kłębuszkowe zapalenia nerek
Mezangialne KZN
Nefropatia IgA
Nefropatia IgM
Błoniastorozplemowe KZN
Błoniaste KZN
Submikroskopowe KZN
Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków
nerkowych (FSGS)
Włókienkowe i immunotakoidalne KZN
Mezangialne KZN
Nefropatia IgA – najczęstsze KZN Genetycznie uwarunkowany defekt struktury IgA1 wytwarzanej w zwiększonych
ilościach w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i dróg oddechowych po wpływem antygenów
Wytwarzanie przeciwciał (IgG i IgA) przeciwko nieprawidłowym IgA1 z tworzeniem kompleksów
Odkładanie się kompleksów w mezangium z aktywacją dopełniacza i stymulacją reakcji zapalnej
Nefropatia IgM Rzadko rozpoznawane KZN związane z gromadzeniem się kompleksów
immunologicznych zawierających IgM
Rozplem komórek mezangialnych
i/lub przybytek macierzy
pozakomórkowej
Złogi immunologiczne (immunoglobuliny, składniki
dopełniacza) w macierzy mezangialnej
Mezangialne rozplemowe KZN
Niemir ZI: Immunopatologia kłębuszkowych zapaleń nerek, Immunologia dla Studentów Wydziału Lekarskiego, red. J. Żeromski, UM Poznań, 2008
Nefropatia IgA
Nefropatia IgA
Obraz kliniczny: Nawracający krwiomocz z niewielkim białkomoczem towarzyszący zakażeniom dróg
oddechowych u 40-50%
Zespół nerczycowy u 10%
Zespół nefrytyczny u 40%
Niewydolność nerek rozwija 20% chorych w ciągu 20 lat Czynnikami ryzyka są: białkomocz i eGFR< 60 ml/min/1.73m2
Badania laboratoryjne Zwiększone stężenie IgA w surowicy u 50% chorych
Leczenie uzależnione od białkomoczu i eGFR
Białkomocz >1g/24h lub eGFR<60: metyloprednizolon Jeśli brak efektu + MMF/cyklofosfamid/azatiopryna
Tonsilektomia (jeśli zapalenie migdałków)
Błoniastorozplemowe KZN
4-6% KZN, większość chorych <30r.ż.
Mechanizm uszkodzenia: Zwiększone wytwarzanie przeciwciał aktywujących układ dopełniacza
Uszkodzenie błony filtracyjnej przez uwalniane proteazy leukocytarne
Pobudzenie komórek mezangium z wytwarzaniem macierzy pozakomórkowej
Błoniasto-rozplemowe KZN –
zmiany odpowiadające typowi I i III
Wypustki błony podstawnej – „kolce”
przedzielające złogi immunologiczne
Przybytek macierzy
mezangialnej z interpozycją
mezangium
Podnabłonkowe złogi
immunologiczne
Rozplem komórek
mezangialnych
Podśródbłonkowe
złogi immuno-
logiczne
Odcinkowe łączenie się
wypustek
błony podstawnej
nad złogami
Złogi immunologiczne
w macierzy mezangialnej
I typ
Wczesny
III typ
III typ
Niemir ZI: Immunopatologia kłębuszkowych zapaleń nerek, Immunologia dla Studentów Wydziału Lekarskiego, red. J. Żeromski, UM Poznań, 2008
Błoniastorozplemowe KZN
Błoniastorozplemowe KZN
Obraz kliniczny: Zespół nefrytyczny u 65%
Zespół nerczycowy u 35%
Niewydolność nerek rozwija 50-60% chorych leczonych w ciągu 5 lat
Badania laboratoryjne Zmniejszenie stężenie C3 w surowicy u 60-70% chorych
Wymaga wykluczenia postaci wtórnych
Leczenie uzależnione od białkomoczu i eGFR
Białkomocz >1g/24h lub eGFR<60:
metyloprednizolon/predniolon przez 6-12 miesięcy Jeśli brak efektu po 4 miesiącach + MMF/cyklofosfamid
Submikroskopowe KZN
Do 16 r.ż. najczęstsza przyczyna z. nerczycowego (80%)
U dorosłych 2-25% KZN przebiegających z z. nerczycowym (w każdym wieku)
Mechanizm uszkodzenia: Nieznany
Podejrzewany udział limfocytów T
Znikanie wypustek
stopowatych podocytów(mikroskop elektronowy)
Niemir Z i wsp. Klasyfikacja patomorfologiczna kłębuszkowych zapaleń nerek z elementami patogenezy.
W: Kłębuszkowe choroby nerek. Red. Rutkowski B, Klinger M. MAKmed, Gdańsk 2003, 113-132.
Submikroskopowe KZNSubmikroskopowe KZN
Submikroskopowe KZN Obraz kliniczny: Zespół nerczycowy
Samoistna remisja u 40-50% chorych
Może nawracać, rzadko rozwija się przewlekła niewydolność nerek (gdy rozwinie się FSGS)
Badania laboratoryjne Zwykle wybiórczy białkomocz
Wymaga wykluczenia postaci wtórnych
Leczenie
Prednizolon 1mg/kg m.c. (początkowo) przez 20 tygodni (remisja u 60%)
Steroidooporność – brak remisji po 20 tygodniach
Steroidozależność – nawrót po próbie odstawienia lub bezpośrednio po zmniejszeniu dawki
Cyklofosfamid/chlorambucyl/MMF/azatiopryna
Jeśli steroidooporność lub steroidozależność lub działania niepożądane GKS
Cyklosporyna A
Jeśli leczenie l. alkilującymi nie jest efektywne lub możliwe
Ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS)
U dorosłych 40% KZN przebiegających z z. nerczycowym (częściej u młodych mężczyzn)
Mechanizm uszkodzenia: Uszkodzenie podocytów, z martwicą pętli naczyniowych (stwardnienie segmentowe)
Przyczyną uszkodzenia podocytów ma być hipotetyczny krążący czynnik humoralny
U dzieci i młodzieży oraz w przypadkach występujących rodzinnie podłoże genetyczne – mutacje genów białek cytoszkieletu i błony sączącej podocytów
Odmiany histologiczne:
Typ wierzchołkowy
Typ z zapadaniem pętli włośniczkowych – najgorsze rokowanie
Typ okołownękowy
Typ komórkowy
Typ nieokreślony – najczęściej rozpoznawany
Znikanie wypustek stopowatych
podocytów (mikroskop elektronowy)
Zapadnięcie się włośniczki
Segmentalna sklerotyzacja
Rozplem komórek nabłonka trzewnego,
które utraciły cechy dojrzałych podocytówNiemir Z i wsp. Klasyfikacja patomorfologiczna kłębuszkowych zapaleń nerek z elementami patogenezy.
W: Kłębuszkowe choroby nerek. Red. Rutkowski B, Klinger M. MAKmed, Gdańsk 2003, 113-132.
OgniskoweOgniskowe--segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowychsegmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych
FSGS
Ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS)
Obraz kliniczny: Zespół nerczycowy – 70-80%
Zespół nefrytyczny - 20%
Izolowany krwiomocz – 5-10% (początkowo)
50-70% leczonych chorych po 10 latach wymaga leczenia nerkozastępczego Czynnikiem obciążającym rokowanie jest białkomocz nerczycowy, a szczególnie białkomocz > 10g/24h i nie
uzyskanie remisji, nawet częściowej (niewydolność nerek u większości chorych w ciągu 3 lat)
Badania laboratoryjne Zwykle typowe dla z. nerczycowego
Wymaga wykluczenia postaci wtórnych
Leczenie
Metyloprednizolon/prednizolon przez okres 12 miesięcy (remisja u 25-40%)
Ewentualnie plasmaferezy (przy b. ciężkim przebiegu)
Cyklosporyna A (ew. takrolimus)
Jeśli leczenie GKS jest nieskuteczne po 4-6 miesiącach
MMF w razie oporności na CsA lub Tc
Błoniaste KZN
Najczęstsza przyczyna zespołu nerczycowego u dorosłych chorych z KZN
Najwyższa zachorowalność w wieku 40-60 lat wśród mężczyzn
Mechanizm uszkodzenia: Uszkodzenie błony podstawnej przez kompleksy immunologiczne (tworzone z
antygenami podocytów np. receptorem fosfolipazy A2) z miejscową aktywacją układu dopełniacza
Kompleksy są wbudowywane w błonę podstawną
Podnabłonkowe,
elektronowo gęste
złogi immunologiczneWypustki błony podstawnej – „kolce”
przedzielające złogi immunologiczne
Łączenie się wypustek
błony podstawnej nad złogami
I okres
III okres
II okres
Błoniaste KZN
Niemir ZI: Immunopatologia kłębuszkowych zapaleń nerek, Immunologia dla Studentów Wydziału Lekarskiego, red. J. Żeromski, UM Poznań, 2008
Błoniaste KZN
Błoniaste KZN
Błoniaste KZN Obraz kliniczny: Zespół nerczycowy – 70-80%
Subnerczycowy, izolowany białkomocz - 20%
Zespół nefrytyczny – 10% (w zaawansowanym stadium choroby)
Duży odsetek samoistnych remisji
35% leczonych chorych po 10 latach wymaga leczenia nerkozastępczego Czynnikiem obciążającym rokowanie jest białkomocz nerczycowy, a szczególnie białkomocz > 5g/24h i nie
uzyskanie remisji, nawet częściowej, zmniejszony eGFR, starszy wiek i płeć męska
Badania laboratoryjne Zwykle typowe dla z. nerczycowego (białkomocz nawet do > 20g/24h)
Prawidłowe stężenie C3 dopełniacza
U 70-80% chorych obecność przeciwciał przeciwreceptorowych dla fosfolipazy A2
Wymaga wykluczenia postaci wtórnych
Leczenie
Metyloprednizolon/prednizolon przez okres 6-12 miesięcy (remisja u 25-40%) z chrorambucylem lub cyklofosfamidem
Alternatywnie GKS z cyklosporyną A
Wtórne kłębuszkowe zapalenia nerek Nefropatia toczniowa
Wtórne gwałtownie postępujące KZN
Anty-GBM - Choroba Goodpasteure’a
ANCA – ziarniniakowatość Wegenera, z. Churga i Strauss
Zakażenia – infekcyjne zap. wsierdzia, zak. HBV i HCV
Wtórny FSGS
Wtórne błoniaste KZN
Choroba nowotworowa
Zak. HBV i HCV
Wtórne mezangialne KZN
plamica Schönlaina-Henocha
Wtórne submikroskopowe KZN
Choroby limfoproliferacyjna
Nefropatia toczniowa
Jawna klinicznie nefropatia toczniowa dotyka 50% chorych z SLE (zmiany mikroskopowe są częstsze)
Rozpoznanie: Cechy kliniczny uszkodzenia nerek (białkomocz/krwinkomocz/zmniejszenie
eGFR/kwasica cewkowa) u chorego z SLE po wykluczeniu innych przyczyn nefropatii
Biopsja pozwala na ustalenie typu glomerulopatii, cech aktywności choroby (decydują o leczeniu) oraz rokowania
Leczenie dostosowane do ciężkości nefropatii Klasa I i II (zmiany mezangialne) – zalecana chlorochina 250-500 mg/24h
Klasa III-V Indukcja remisji GKS+cyklofosfamid lub GKS+MMF
W przypadku oporności rytuksymab i gammaglobuliny
Podtrzymanie remisji
GKS+azatiopryna lub GKS+MMF
Okres leczenia – co najmniej 3-5 lat
Wtórne gwałtownie postępujące KZN Spowodowane kompleksami immunologicznymi u chorych z zakażeniami:
Infekcyjnym zapaleniem wsierdzia
HBV, HCV, HIV, kiła
Przeciwciała cANCA mogą być obecne
Przeciwskazane leczenie immunosupresyjne i plazmaferezy
Rokowanie zależy od skuteczności leczenia choroby podstawowej
W przebiegu zespołu Goodpasteure’a i ziarniniakowatości Wegenera:
Klinicznie zespół płucno-nerkowy
GKS+cyklofosfamid+plasmaferezy Rokowanie w ostatnich latach istotnie się poprawiło
Okres leczenia – co najmniej 3-5 lat
Polekowe (obecne przeciwciała ANCA):
tiamazol, propulotiouracyl, allopurinol, hydralazyna
Wtórne gwałtownie postępujące KZN
Wtórne FSGS Spowodowane hiperfiltracją:
Nefropatia nadciśnieniowa
Nefropatia związana z otyłością
Nefropatia refluksowa
Wtórną do ubytku nefronów (>75%)
Uszkodzenia polekowe/toksyczne: Pamidronian
Interferon
Heroina
Spowodowane zakażeniami wirusowymi: HIV (bezpośrednie uszkodzenie podocytów)
Obraz kliniczny:
Stopniowo narastający białkomocz i postępujący spadek eGFR
Wtórne błoniastorozplemowe KZN Spowodowane odkładaniem kompleksów immunologicznych:
Przewlekłe HCV, może przebiegać z krioglobulinemią
Przewlekłe HBV
Krioglobulinemia mieszana niezwiązana z HCV
Infekcyjne zapalenie wsierdzia
Obraz kliniczny:
białkomocz i postępujący spadek eGFR
Leczenie MPGN z krioglobulinemią w przebiegu zak. HCV Metyloprodnizolon + cyklofosfamid
(Plazmaferezy)
Leczenie przeciwwirusowe
Wtórne błoniaste KZN Spowodowane odkładaniem kompleksów immunologicznych:
Choroby nowotworowe (rak płuca, żołądka, jelita grubego)
SLE
Przewlekłe HBV i HCV
Leki złoto, penicylamina, NLPZ (diklofenak)
Obraz kliniczny:
Z. nerczycowy
Leczenie Ukierunkowane na przyczynę (objawy ustępują po wielu miesiącach)
Wtórne mezangialne KZN Nefropatia IgA w chorobie Schönleina-Henocha
Obraz kliniczny:
Nawracający krwinkomocz lub z. nefrytyczny
Leczenie zależne od nasilenia KZN Takie jak w nefropatii IgA
Wtórne submikroskopowe KZN Przyczyny:
Polekowe – NLPZ
W zespołach limfoproliferacyjnych
Obraz kliniczny:
Z. nerczycowy
Leczenie: Ukierunkowane na przyczynę