p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 6 6 8 – 6 7 8

Dostępne online www.sciencedirect.com

journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo

Tłumaczenie/Translation

Kliniczna i laboratoryjna ocena biologii ostrej białaczkilimfoblastycznej u dzieci

William L. Carroll *, Elizabeth A. Raetz

NYU Cancer Institute oraz Oddział Pediatrii, NYU Langone Medical Center, Nowy Jork, NYAIEOP, Italian Association ol Pediatric Hematology and Oncology; BFM, Berlin-Frankfurt-Munster; CCG,Children's Cancer Group; DFCI, Dana-Farber Cancer Institute; SJCRH, St Jude Children's Research Hospital

Przedrukowano i przetłumaczono z The Journalof Pediatrics 160 (2012), ,,Clinical and LaboratoryBiology of Childhood Acute LymphoblasticLeukemia’’ s. 10–18, Copyright 2012 za zgodąElsevier.

i n f o r m a c j e o a r t y k u l e

Historia artykułu:Otrzymano: 13.02.2011

Zaakceptowano: 02.08.2011

Dostępne online: 26.09.2012

DOI of original article: http://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2011.08* Adres do korespondencji: William L. Carroll, MD, NYU Langone Can

1201, New York, NY 10016.Adres email: william.carroll@nyumc.org (W.L. Carroll).

0031-3939/$ – see front matterhttp://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2012.09.008

Reprinted and translated from The Journal ofPediatrics 160 (2012), ,,Clinical and LaboratoryBiology of Childhood Acute Lymphoblastic Leuke-mia’’ pp. 10–18 Copyright 2012 with permissionfrom Elsevier.

.006cer Institute and School of Medicine, 522 First Avenue, Smilow

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) jest najczęstszymnowotworem złośliwym okresu dziecięcego i stanowi 25%nowotworów złośliwych stwierdzanych u dzieci i młodzieżyw wieku 1–19 lat, co przekłada się na około 3000 nowychprzypadków stwierdzanych każdego roku w USA [1]. Postępyw leczeniu dziecięcej ALL są bardzo wyraźne, z okresemprzeżycia wolnego od niekorzystnych zdarzeń (event freesurvival; EFS – oznacza okres, w którym u pacjenta niewystąpił nawrót lub śmierć z powodu skutków ubocznychleczenia) wzrastającym od 10–15% w latach 60. XX wieku do80% w badaniach publikowanych na początku roku 2000w krajach rozwiniętych (Tab. I) [2–15]. Obecnie wyleczalnośćszacuje się na blisko 90% [16]. Pierwotnymi czynnikamipowodującymi wydłużony czas przeżycia u pacjentów z ALLsą: 1) poprawa wielolekowej chemioterapii oparta na

wynikach uzyskanych przez współpracujące ze sobą grupyspecjalistów, 2) stosowanie leczenia prewencyjnego i profilak-tyki w zakresie centralnego układu nerwowego (CUN) w celuzapobiegania nawrotom w tym tzw. ,,chronionym obszarze’’,3) intensyfikacja konwencjonalnej chemioterapii poprzezzwiększenie liczby stosowanych leków, dawki i/lub zmianęschematu leczenia oraz 4) dostosowanie leczenia doprzewidywanego ryzyka nawrotu na podstawie klinicznychi laboratoryjnych zmiennych (,,terapia dostosowana doryzyka’’). Nowotwory złośliwe u dzieci występują stosun-kowo rzadko, dlatego też konieczne było podjęcie między-narodowej współpracy i powstanie protokołów wynikają-cych z prac współpracujących ze sobą wysoce wyspecjalizo-wanych grup, co doprowadziło do poprawy wynikówleczenia.

Skróty:

ALL ostra białaczka limfoblastyczna;CNS centralny układ nerwowy;COG grupa onkologii dziecięcej;CRLF2 czynnik podobny do receptora cytokin 2

(cytokine receptor-like factor 2);CRT radioterapia czaszki;EFS czas przeżycia wolny od nawrotów;MLL białaczka o mieszanym fenotypie;MRD minimalna choroba resztkowa;ON osteonekroza;Ph+ T-ALL ostra białaczka limfoblastyczna z obecno-

ścią chromosomu Philadelphia

p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 6 6 8 – 6 7 8 669

Pomimo postępu w nauce nadal istnieją liczne wyzwania.Po pierwsze, nawet przy najnowocześniejszym leczeniu,u jednego na pięcioro dzieci dochodzi do nawrotu choroby,a rokowanie w takich wypadkach jest złe. Zgon w związkuz nawrotem ALL pozostaje jedną z wiodących przyczynzgonów z powodu nowotworów złośliwych u dzieci. Podrugie, pomimo iż obecnie stosowane leczenie związane jestz korzystnymi wynikami, wiąże się ono również z krótko-i długotrwałymi efektami ubocznymi.

Biologia dziecięcej ALL

Chociaż dokładne przyczyny ALL pozostają niejasne,postępy laboratoryjne w zakresie analizy struktury chromo-somu oraz nowoczesne metody badania genomu ujawniłydwa istotne mechanizmy: 1) dziecięca białaczka wynikaz wieloetapowego procesu związanego z powstawaniemzmian genetycznych w białaczkowych komórkach blastycz-nych (np. zmiany somatyczne) oraz 2) dziecięca ALL jestheterogenną chorobą złożoną z wielu biologicznych podgrupczęsto klasyfikowanych poprzez pojedyncze zmiany gene-tyczne [17]. W 85% przypadków komórką docelową jestniedojrzały limfocyt B (BCP-ALL), podczas gdy w pozostałych15% przypadków zaangażowane są komórki progenitorowew grasicy (T-komórkowa ALL).

Historia naturalna ALL

Uważa się, że większość przypadków ALL jest wynikiemmutacji somatycznych zachodzących po zapłodnieniu

Tabela I – Wyniki leczenia dziecięcej ALL z zastosowaniem wyTable I – Outcome of childhood ALL on selected contemporary treat

Grupa Liczbapacjentów

Lata 10-letniEFS % (SE)

AIEOP 95 [2] 1743 1995–2000 71,7 (1,3)BFM 95 8] 2169 1995–2000 78,0 (1,0)CCG 1900 [4] 4464 1996–2002 72,6 (2,9)DFCI 95-01 [12] 491 1996–2000 79,0 (2,1)SJCRH 13B [10] 247 1994–1998 77,6 (2,9)

w rozwijających się komórkach limfoidalnych. Rodzinnąskłonność do występowania tej choroby udowodniono jedy-nie w rzadkich przypadkach. Istnieją silne dowody przema-wiające za tym, że początkowe fazy rozwoju niektórychbiałaczek zachodzą in utero. Dane te pochodzą z badańz udziałem bliźniąt jednojajowych, gdzie często współwystę-powały białaczki z identycznymi rearanżacjami genetycznymi[18–21], oraz z badań ,,wstecznych’’ z wykorzystaniem kroplikrwi noworodków (karty Guthriego), które wykazały obecnośćswoistych translokacji białaczkowych wiele lat przed klinicz-nym zdiagnozowaniem ALL [22–24].

Predyspozycja do dziecięcej ALL

Zasadniczo uważa się, że dziecięca ALL jest chorobą wystę-pującą sporadycznie, ale w < 5% przypadków u jej podłożależy wrodzona predyspozycja [25]. Zespół Downa jest zdecy-dowanie najczęstszym zespołem, w przypadku któregojasno udokumentowano związek z ALL. Zapadalność naALL u dzieci z zespołem Downa jest 20-krotnie wyższa(a zapadalność na ostrą białaczkę megakariocytową 500--krotnie) w porównaniu z populacją ogólną [26]. Dzieci tepodatne są na rzadki biologiczny podtyp ALL charakteryzu-jący się brakiem fenotypu komórek T, brakiem powiązaniaz korzystnymi genetycznymi podtypami (hiperdiploidalnaALL oraz translokacja ETV6/RUNX1), szczególnie wysokączęstością występowania (do 28%) mutacji kinazy Janusowej(JAK2) oraz zwiększoną ekspresją genu receptora cytokinCRLF2 u > 55% pacjentów, zwykle jako fuzji z P2RY8, aleniekiedy jako translokacji z genem kodującym łańcuch ciężkiimmunoglobuliny (IgH) [27–31]. Przytłaczająca większośćprzypadków ALL nie wiąże się z żadną znaną predyspozycjągenetyczną, a pierwotny czynnik wyzwalający w większościprzypadków ALL również pozostaje nieznany. Z ALLłączono szereg ekspozycji na czynniki środowiskowe,jednak związki te były trudne do odtworzenia w badaniachwalidacyjnych [32], co sugeruje, że rola środowiskaw rozwoju dziecięcej ALL może być minimalna lubżadna. Dwa przeprowadzone niedawno badania asocja-cyjne całego genomu oceniające różnice genetyczne (np.zmiany w normalnych komórkach, tzw. zmienność germi-nalna) pomiędzy grupą kontrolną a pacjentami z ALLwykazały związki z ARID5B oraz IKZF1, dwoma genamizaangażowanymi w różnicowanie komórek B [33, 34].Ponadto, dziedziczna zmienność w ARID5B może wyjaśniaćróżnice w zapadalności na ALL w różnych populacjacho odmiennym pochodzeniu rasowym/etnicznym.

branych, współczesnych protokołów leczeniament protocols

10-letni okresprzeżycia % (SE)

10-letni EFSw BCP-ALL, % (SE)

10-letni EFSw T-ALL, % (SE)

82,4 (1) 72,7 (1,3) 64,1 (3,6)85,0 (1,0) 79,0 (1,0) 73,9 (2,7)82,1 (2,5) 72,3 (3,7) 70,7 (8,4)88,9 (1,5) 78,4 (2,2) 84,6 (5,0)83,7 (2,5) 80,3 (3,0) 64,7 (7,8)

p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 6 6 8 – 6 7 8670

Genetyka dziecięcej ALL

Do klasyfikacji dziecięcej ALL na wiele niepowtarzalnychpodtypów wykorzystano badania genetyczne [17]. Stosująckombinację różnych technik, można obecnie wykrywaćzmiany genetyczne w praktycznie wszystkich przypadkachALL [35]. Najczęstszymi defektami chromosomalnymi obser-wowanymi w blastach w przebiegu ALL jest występowaniedodatkowych albo utrata całych chromosomów lub trans-lokacje. Nadmiarowe chromosomy, lub hiperpdiploidia obser-wowane są w do jednej trzeciej przypadków BCP-ALL,a znaczna hiperdiploidia (51–65 chromosomów) związana jestz lepszymi wynikami leczenia [36]. Korzystne rokowaniew przypadku ALL z hierdiploidią wydaje się najsilniej korelo-wać z nadmiarem chromosomów 4, 10 oraz 17 (tzw. ,,potrójnatrisomia’’) lub chromosomów 4 oraz 10 (,,podwójna trisomia’’)[37–41]. Przeciwnie, hiperdiploidia z mniej niż 44 chromoso-mami w blastach białaczkowych jest związana z bardzoniskim odsetkiem przeżyć [39, 42–44].

Chromosom Philadelphia lub t(9;22)(q34,q11) jest prototy-powym przykładem translokacji związanej z białaczką, poraz pierwszy opisanym w przewlekłej białaczce szpikowejw latach 60. XX wieku [45]. Translokacja t(9;22) prowadzi dopowstania ,,fuzyjnego’’ transkryptu kodującego kinazę tyro-zynową BCR/ABL. ALL z obecnością chromosomu Philadel-phia (Ph+) występuje w 2–3% przypadków dziecięcej ALL.Translokacja ta jest obecna u około 25% przypadków ALLu dorosłych [17, 46]. Historycznie Ph+ ALL była wiązana zesłabym rokowaniem i tylko < 40% dzieci przeżywało po-mimo agresywnej terapii [47]. Białko fuzyjne BCR/ABL maunikatowe właściwości biologiczne w porównaniu z normal-nym białkiem ABL [48, 49]. Inne aberracje chromosomalnew BCP-ALL są badane rutynowo ze względu na ich znaczenierokownicze. Translokacja t(12;21) jest ukrytą translokacjąobserwowaną u około 25% dzieci z BCP-ALL [50]. Trans-lokacja ta daje transkrypt fuzyjny pomiędzy ETV6, a RUNX1[17]. Co ważne, t(12;21) jest związana z dobrym rokowaniemi jej obecność warunkuje zastosowanie swoistej terapii[39, 51, 52]. U niemowląt < 1. roku życia z ALL rokowaniejest złe, a 80% przypadków BCP-ALL ma translokacjez udziałem genu MLL (gen białaczki o mieszanym fenotypie)zlokalizowanym na 11q23 [53, 54]. MLL może być związanyz wieloma innymi partnerami fuzyjnymi, jednak t(4;11)(MLL/AF4) najczęściej występuje w niemowlęcej ALL [55].Translokacja t(1;19) E2A/PBX1 obserwowana jest w 4–5%przypadków ALL u dzieci, jednak nie ma znaczeniarokowniczego przy ostatnio wprowadzonej intensyfikacjiterapii [17].

W przeciwieństwie do BCP-ALL, w T-komórkowej ALL(T-ALL) w większości przypadków brak jest odpowiedniozdefiniowanych translokacji [17]. Szczegółowe analizy mole-kularne ujawniły w ostatnim czasie szeroko rozpowszech-nione zmiany genetyczne występujące w poszczególnychpodtypach T-ALL. Obejmują one inaktywację genów supre-sorowych CDKN2A/2B do 90% przypadków oraz mutacje,które aktywują szlak NOTCH1 w 70% przypadków [56].NOTCH1 jest powierzchniowym receptorem komórkowym,którego aktywacja sprzyja różnicowaniu limfocytów T [57].W normalnych warunkach aktywacja NOTCH wynika

z sukcesywnych proteolitycznych zmian w obrębie recep-tora, prowadzących do uwolnienia wewnątrzkomórkowegoNOTCH, który przechodzi do jądra i aktywuje kluczowe genydocelowe [56]. Mutacja w obrębie samego NOTCH prowadzącado zmian w obrębie receptora (i aktywacji) i/lub wydłużonegoczasu półtrwania wewnątrzkomórkowego NOTCH występujew 50% przypadków T-ALL [58], a kolejne 20% przypadkówwykazuje mutacje genu FBXW7, który normalnie degradujewewnątrzkomórkowy NOTCH. Istnieje duże zainteresowaniewykorzystaniem NOTCH1 jako nowatorskiego punktuuchwytu leczenia w T-ALL. Inhibitory gamma sekretazy,początkowo opracowywane do leczenia choroby Alzheimera,powodują inhibicję aktywacji NOTCH1 [59]. Początkowe ba-dania nad leczeniem z zastosowaniem inhibitora gammasekretazy zostały przerwane na wstępnym etapie w związkuz ciężkimi skutkami ubocznymi terapii. Obecnie prowadzonesą badania nad nowszą generacją inhibitorów gamma sekre-tazy [60].

Rozwój wysoce wydajnych metod badań genomu zrewo-lucjonizował prace nad genetyką nowotworów. Badanieekspresji genu przy wykorzystaniu ,,mikromacierzy’’, którepozwalają na ocenę poziomu ekspresji pojedynczych mRNA,doprowadziły do identyfikacji charakterystycznych profiliekspresji genów, co koreluje z obecnymi schematami klasy-fikacji morfologicznej, immunofenotypowej i genetycznej[61], jak również z nowymi podgrupami biologicznymi[62–64]. Zmiany w liczbie kopii genów można obecniestwierdzać poprzez hybrydyzację znakowanego DNA z bla-stów białaczkowych do nowej generacji macierzy oceniają-cych polimorfizm pojedynczych nukleotydów. Stwierdza sięnadspodziewanie mało delecji i amplifikacji, przeciętnieokoło sześć aberracji liczby kopii na jeden przypadek, przyprzewadze delecji nad amplifikacjami [65]. W BCP-ALLzmiany punktowe mogą obejmować jedynie pojedynczygen i w 50% występują w genach, które odgrywają rolęw różnicowaniu limfocytów B (np. PAX5, IKZF1, EBF-1).Sugeruje to, że zatrzymanie różnicowania jest kluczowymkrokiem w procesie transformacji. Połączenie danych z badańekspresji genów i analiz liczby kopii ujawniło interesującekorelacje. Badania ekspresji genów zdefiniowały grupę zezłymi wynikami leczenia, w której występują podobne szlakido Ph+ ALL, ale nie stwierdza się fuzji BCR/ABL [66, 67]. Próbkiz tej grupy pacjentów często wykazują niewielkie delecjew regionie pseudoautosomalnym w Xp22.3/Yp11.3, któreprowadzą do nadregulacji czynnika drugiego podobnego doreceptora cytokin (cytokine receptor-like factor 2; CRLF2) [30, 68].Ta somatyczna rearanżacja obserwowana jest często w ALLzwiązanej z zespołem Downa. CRLF2 może również ulegaćdysregulacji w związku z translokacjami obejmującymi IgH[30].

Najnowsze postępy w badaniach nad biologią nowo-tworu dokonały się dzięki rozwojowi masowego sekwen-cjonowania genów. Istnieją doniesienia o przeprowadzeniusekwencjonowania genów wielu nowotworów złośliwych.Badacze z Children's Oncology Group (COG) i National CancerInstitute w ostatnim czasie przeprowadzili sekwencjonowa-nie 125 genów w dużej kohorcie pacjentów z ALL wyso-kiego ryzyka (Projekt COG-National Cancer Institute TARGET).Aktywujące mutacje somatyczne w szlaku sygnałowymRAS (np. NRAS, KRAS, PTPN11) były obserwowane u 39%

p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 6 6 8 – 6 7 8 671

pacjentów, a inaktywujące mutacje w genach odpowiada-jących za rozwój limfocytów B (np. PAX5, IKZF1) oraz TP53/RB1 szlaków kontroli uszkodzenia DNA były obserwowaneodpowiednio w 14% i 10% przypadków. Aktywacyjne muta-cje rodziny kinaz tyrozynowych JAK były obserwowane wewcześniej wspomnianej podgrupie Ph+-podobnej, w którejobecna również była nadekspresja CRLF2 [69]. Jest toszczególnie istotne, ponieważ inhibitory JAK były już ba-dane u dorosłych z nowotworami układu krwiotwórczego,a w chwili obecnej trwa badanie z zastosowaniem tychsubstancji u dzieci.

Epigenetyka a ALL

Oprócz zmian w pierwotnej sekwencji genów programygenetyczne mogą być zmieniane także poprzez ,,epigene-tyczną’’ regulację [70, 71]. W tej sytuacji, pierwotna sekwen-cja genetyczna jest prawidłowa, jednak inne czynniki wpły-wają na ekspresję genów. Helikalna nić DNA jest przekształ-cana w otaczaną złożonym opakowaniem białkowymchromatynę nawiniętą na nukleosomy, których końcówkihistonów wystają na zewnątrz. Histony te mogą być acetylo-wane do ,,otwartej’’ struktury chromatyny, co zapewniadostępność czynnikom transkrypcyjnym zwiększającymekspresję genów. Ponadto, metylacja reszt cytozynowychDNA w regionach promotorowych generalnie prowadzi dościślejszego upakowania chromatyny i zmniejszenia trans-krypcji DNA [72]. Wykazano, że mechanizm ten zapobiegaekspresji genów supresorowych w nowotworach. Profilemetylacji korelują z biologicznymi podtypami ALL (np. w T--ALL występuje mniej metylacji niż w BCP-ALL, niemowlęcaALL z rearanżacją MLL ulega częściej hipermetylacji) [73].Wpływ translacyjny tych obserwacji jest istotny, ponieważwykazano obiecujące działanie substancji hipometylują-cych i inihbitorów deacetylazy histonów w badaniach kli-nicznych u dorosłych z nowotworami układu krwiotwór-czego, zaś u dzieci zakończono badania kliniczne I fazy[74].

Kolejny obszar zainteresowań to rola zmienionej ekspre-sji mikro-RNA w białaczkach [75]. Mikro-RNA to małe (19–22nukleotydów) RNA powodujące inhibicję translacji mRNA

Tabela II – Zmienne rokownicze wykorzystywane obecnie do sTable II – Prognostic variables currently used to stratify therapy in

Zmienna Korzystnie

Wiek 1–9 latLiczba leukocytów <50 000/mlImmunofenotyp B-prekursorowyPłeć ŻeńskaChoroba CUN BrakGenetyka � t(12;21) ETV/RUNX1

� Hiperdiploidia (trisomie 4/10)

Wczesna odpowiedź � <1000 blastów/ml koniec pierwszego t� Szpik M1 (<5% blastów) w dniach 8. i� <0,01% MRD obwodowej krwi w dniu� <0,01% MRD szpiku w dniu 29.

* Pacjenci z t(9;22) mają obecnie lepsze rezultaty leczenia przy stosowan

i/lub prowadzące do przedwczesnej jego degradacji. Szacujesię, że 1% genomu i 30% genów może być regulowanychprzez mikro-RNA [76]. Dane sugerują, że wzory ekspresjimikro-RNA korelują z biologicznymi podtypami ALL orazże nieprawidłowa ekspresja może być odpowiedzialna zalekooporność.

Białaczkowe komórki macierzyste

Liczne badania nad różnymi nowotworami złośliwymi wska-zywały, że jedynie niewielka podgrupa komórek, znanychjako rakowe komórki macierzyste, jest odpowiedzialna zazwiększanie liczby komórek guza [77]. Rakowe komórkimacierzyste dzielą istotne właściwości z normalnymi komór-kami macierzystymi, jednak zdecydowanie się od nich różnią.Białaczkowe komórki macierzyste zostały najlepiej zdefinio-wane w ostrej białaczce szpikowej, ale wiele badań sugero-wało również istnienie komórek macierzystych ALL, którychcharakterystyka może różnić się, zależnie od biologicznegopodtypu i/lub warunków eksperymentalnych analizy. Obec-ność białaczkowych komórek macierzystych ma istotneimplikacje terapeutyczne. Terapia usuwająca masę guza, alenie niszcząca rezerwuaru komórek macierzystych najpraw-dopodobniej zakończy się niepowodzeniem. Przykładowo,badania nad ALL wykazały, że komórki macierzyste ALL sąbardziej oporne na glikokortykosteroidy niż pozostałekomórki białaczkowe [78].

Nowoczesna terapia ALL u dzieci

Stratyfikacja ryzyka

Stratyfikacja ryzyka, w której intensywność terapii jestdostosowana do przewidywanego ryzyka nawrotu, jest klu-czowym elementem współczesnego leczenia ALL. Zmiennerokownicze obejmują wiek w chwili postawienia rozpozna-nia, początkową liczbę białych krwinek (obie stanowiąklasyczne kryteria National Cancer Institute), charakterystykęcytogenetyczną w obrębie populacji blastów białaczkowychoraz szybkość wczesnej odpowiedzi na leczenie (Tab. II).

tratyfikacji terapii w nowo zdiagnozowanej ALLnewly diagnosed ALL

Niekorzystnie

<1 rok lub > 10 lat�50 000/mlT-komórkowyMęskaObecna� Hipodiploidia (<44)� t(9;22) BCR/ABL*

� Rearanżacja 11q23 (MLL)ygodnia � �1000 blastów/ml koniec pierwszego tygodnia15. � Szpik M2 (5–25%)/M3 (�25%) w dniach 8. i 15.8. � �0,01% MRD szpiku w dniu 29.

� Obecna MRD w drugim punkcie czasowym

iu inhibitorów kinazy tyrozynowej w skojarzeniu z chemioterapią.

p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 6 6 8 – 6 7 8672

Historycznie wczesną odpowiedź oceniano na podstawiemorfologicznej obecności blastów w krwi obwodowej lubszpiku kostnym oraz obecności blastów w trakcie pierw-szego miesiąca leczenia. Obecnie są to badania oceniająceminimalną chorobę resztkową (MRD), które jeszcze bardziejprecyzyjnie, bo z ponad 100-krotnie wyższą czułościąoceniają wczesną odpowiedź na leczenie. MRD badana jestprzy użyciu technik cytometrii przepływowej lub amplifika-cji za pomocą łańcuchowej reakcji polimerazy typowych dladanego klonu rearanżacji genów immunoglobulin lub recep-torów limfocytu T. Metody te pozwalają wykrywać reszt-kowe komórki białaczkowe z czułością wynoszącą minimum0,01%. Wykazano w ostatnim czasie, że MRD w szpiku podkoniec leczenia indukującego remisję jest najważniejszymczynnikiem rokowniczym w analizie wieloczynnikowej dlaBCP-ALL, a ocena MRD we krwi obwodowej tydzień porozpoczęciu terapii zastępuje obecnie badanie szpiku kost-nego dla oceny wczesnej odpowiedzi w najnowszych proto-kołach COG leczenia ALL [79]. W badaniu tym połączeniekorzystnych wczesnych odpowiedzi MRD i korzystnej cha-rakterystyki cytogenetycznej blastów (ETV6-RUNX1 lub triso-mie 4 i 10) były charakterystyczne dla podgrupy dzieciz 5-letnim EFS > 95% [79]. Przeciwnie, dzieci z wysokimipoziomami MRD na zakończenie indukcji i/lub w drugimpunkcie czasowym w trakcie terapii są kandydatami dointensyfikacji leczenia, według większości protokołów.

Pojawiające się dane z obszernych badań genomowychw dziecięcej ALL niosą nadzieję na przyszłą poprawęistniejących algorytmów definiujących ryzyko oraz napotwierdzenie w kolejnych prospektywnych badaniach nadleczeniem prognostycznego znaczenia takich zjawisk, jakmutacje JAK2, nadekspresja CRLF2, delecje IKZF oraz profileekspresji genów związane ze słabą odpowiedzią na terapię.

Terapia u pacjentów z nowo zdiagnozowanąchorobą

Standardowe leczenie w przypadku większości dzieci z ALLobejmuje wielolekową chemioterapię przez okres 2–3 lat[16]. Chociaż istnieją różnice w poszczególnych protokołachleczenia pomiędzy głównymi grupami badaczy, leczeniedzieli się tradycyjnie na 3 fazy: indukcja remisji (zwykle 4–6tygodni), konsolidacja (intensyfikacja) oraz kontynuacja/podtrzymywanie. Leczenie profilaktyczne CUN za pomocądokanałowej chemioterapii i, rzadziej, naświetlań czaszkirównież stanowi kluczowy element protokołów terapeutycz-nych. Celem indukcji jest eliminacja > 99% masy nowotworui przywrócenie normalnej hematopoezy.

Około 98% dzieci uzyskuje remisję przy zakończeniuleczenia indukcyjnego [16]. Intensyfikacja ma na celu erady-kację choroby resztkowej poprzez naprzemienne stosowanieleków niewykazujących krzyżowej oporności, a kontynuacjalub podtrzymywanie ma na celu utrzymanie remisji. Po-wody, dla których wymagana jest wydłużona kontynuacja,nie są jasne, jednakże wcześniejsze próby skrócenia czasutrwania leczenia do 18 miesięcy lub mniej zakończyły sięniepowodzeniem.

Wiele ostatnich postępów w terapiach leczniczych wy-nikało z intensyfikacji terapii z zastosowaniem tradycyjnych

środków, takich jak metotreksat, asparaginaza, winkrystyna[8, 12, 80, 81]. Dzięki ostatnim postępom w podawaniui schemacie dawkowania systemowej i dokanałowej che-mioterapii zdecydowanie mniej dzieci otrzymuje obecnienaświetlania czaszki (CRT), a w niektórych grupach CRTzostały całkowicie wyeliminowane [9]. Przez długi czasnieodłącznym elementem leczenia podtrzymującego lubkontynuacji w ALL były pulsy winkrystyny i kortykostero-idów, często podawane co miesiąc, równolegle z cotygod-niowo podawanym metotreksatem i stosowaną codziennie6-merkaptopuryną. Ze względu na obawy związane z tok-sycznym działaniem na kości, otyłością i zaburzeniaminastroju związanymi z podawaniem kortykosteroidów, kilkagrup badaczy oceniało korzyści związane ze zmniejszonączęstotliwością podawania pulsów. Pojawiły się prace mó-wiące o uzyskaniu znakomitych rezultatów, być może dziękioptymalizacji chemioterapii podawanej we wcześniejszychfazach leczenia [82].

Terapia nowo zdiagnozowanej T-ALL jest podobna doterapii BCP-ALL, jednakże pacjenci otrzymują bardziej inten-sywne leczenie ze względu na to, iż T-ALL związana jestze starszym wiekiem pacjentów w momencie postawieniadiagnozy, wyższą liczbą białych krwinek przy rozpoznaniui większą częstością występowania masywnej limfadenopatiii choroby CUN. Przy wprowadzeniu takiego postępowaniauzyskano porównywalne wyniki leczenia do obserwowanychw BCP-ALL [83, 84] i większość pacjentów udało się wyleczyć.Jednakże niektóre dzieci z T-ALL nie mają tak dobregorokowania, zwłaszcza pacjenci z poziomem MRD na koniecindukcji > 0,1% [85]. Ostatnio opisano immunofenotypw T-ALL – białaczka z wczesnych komórek prekursorowychtymocytów – gdzie komórki prekursorowe limfocytów T za-chowują cechy komórek macierzystych. Fenotyp wczesnychprekursorów tymocytów był związany z gorszą odpowiedziąna terapię indukcyjną i gorszymi wynikami leczenia. Dzieciz tym fenotypem T-ALL mogą być kandydatami do przy-szłych, nowatorskich terapii [86]. COG bada obecnie w nowozdiagnozowanej T-ALL wysokiego ryzyka dodanie nelarabiny,pro-leku Ara-G, który jest swoiście cytotoksyczny w stosunkudo T limfoblastów, w oparciu o obiecujące wyniki odpowiedzina ten lek stosowany w monoterapii u pacjentów z chorobąoporną na leczenie lub po wznowie choroby.

Nowe leki w leczeniu ALL

W miarę rozwoju wiedzy o unikatowej biologii ALL, przyszłestrategie leczenia mogą obejmować dodatkowe leki będąceobecnie przedmiotem badań klinicznych, takie jak inhibitorygamma sekretazy (zwłaszcza w przypadku T-ALL), inhibitorproteasomu bortezomib, inhibitory kinazy mTOR (ssący celrapamycyny), takie jak sirolimus (rapamycyna) oraz temsi-rolimus, które działają na istotne szlaki w białaczce: odpo-wiednio NOTCH, NF-kB (nuclear factor kappa light-chain enhan-cer of activated B cells) oraz ludzką rapamycynę [87, 88].

Niektóre wybrane podgrupy dziecięcej ALL mogą odnosićkorzyść z zastosowania bardziej ukierunkowanych metodleczenia. Ph+ ALL jest modelowym przykładem takiegopodejścia [89]. W niedawno ukończonym badaniu pacjenciz Ph+ ALL otrzymywali inhibitor kinazy tyrozynowej

p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 6 6 8 – 6 7 8 673

w skojarzeniu z chemioterapią i osiągnęli 3-letni EFS wyno-szący 80% – był on ponad dwukrotnie lepszy niż w przypadkuwcześniejszych metod leczenia bez inhibitora kinazy tyrozy-nowej [90].

Niemowlęta z ALL (w wieku poniżej 1 roku w momenciepostawienia rozpoznania) są kolejną grupą, w której badanejest dodatkowe zastosowanie terapii celowanej. NiemowlęcaALL niesie ze sobą nietypowe wyzwania terapeutyczne,bowiem przy zastosowaniu dotychczasowych metod uzyskujesię gorsze rezultaty leczenia, jak wynika z 47% EFS uzyska-nych w największym z współczesnych badań [53]. Niemow-lęta z ALL są szczególnie narażone na działanie toksyczneterapii, zwłaszcza te najmłodsze (< 90 dni życia w momenciepostawienia rozpoznania). Dlatego też wielu badaczy zalecałow niemowlęcej ALL leczenie indukcyjne dostosowane dowieku przy wzmocnionym i agresywnym leczeniu wspoma-gającym. Kinaza tyrozynowa FLT3 wykazuje dużą ekspresjęw niemowlęcej ALL z rearanżacją MLL [91], a dodatek inhibi-tora FLT3 lestaurtinibu jest również badany w skojarzeniuz chemioterapią [92]. Rola allogenicznego przeszczepu krwio-twórczych komórek macierzystych u niemowląt z ALL byłatakże przedmiotem dyskusji, jednak nie wykazano przewagitej strategii nad chemioterapią, chociaż ostatnie dane wska-zują, że strategia ta może jednak okazać się korzystna dlawybranych grup pacjentów [53, 93, 94].

Leczenie nawrotu choroby

Pomimo że nastąpiła znacząca poprawa przeżywalnościdzieci i młodych dorosłych z nowo zdiagnozowaną ALL,rezultaty leczenia po nawrocie są złe – długotrwałe przeży-cie uzyskuje mniej niż połowa pacjentów [95–101]. Zidentyfi-kowano szereg czynników rokowniczych dotyczących prze-żywalności po nawrocie, między innymi czas i miejscenawrotu choroby, immunofenotyp choroby (wznowa T-ALLrokuje gorzej niż BCP-ALL), grupa ryzyka oraz wiek przypostawieniu rozpoznania. Pacjenci, u których rozpoznanoizolowany nawrót pozaszpikowy, mają lepsze wyniki niżpacjenci z izolowanym nawrotem w szpiku (EFS 50–80%

Tabela III – Przykłady terapii celowanej w dziecięcej ALL[87, 88]Table III – Examples of targeted therapy in childhoodALL 87, 88

Środek Cel Podtyp ALL

Przeciwciała monoklonalneRituximabEpratuzumabBlinatumomabAlemtuzumab

CD20CD22CD19CD52

BCP-ALL

Inhibitory kinazy tyrozynowejImatinibDasatinibNilotinib

BCR/ABL Ph+ALLInne kinazytyrozynowe

Inhibitory FLT3kinazatyrozynowareceptoraFLT3

Niemowlęca ALL;hiperdiploidanaALL

Inhibitory gamma sekretazy NOTCH T-ALL

w stosunku do 20–50%). Pacjenci, u których nawrót wystąpiłw okresie pierwszych 18 miesięcy leczenia, mają EFS < 20%w porównaniu z około 50% u pacjentów, u których nawrótwystąpił ponad 36 miesięcy po rozpoznaniu [98]. Leczenienawrotu ALL w szpiku kostnym u pacjentów, u którychnawrót wystąpił w okresie 36 miesięcy od postawieniarozpoznania, składa się z intensywnej chemioterapii rein-dukcyjnej [102], po której często następuje allogenicznyprzeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych. Nato-miast leczenie izolowanych pozaszpikowych nawrotówskłada się często z intensywnej chemioterapii oraz radiote-rapii pozaszpikowych lokalizacji choroby. Ze względu na złewyniki leczenia u dzieci z nawrotem ALL badane są różnenowe celowane leki w skojarzeniu z tradycyjną cytotok-syczną chemioterapią (Tab. III). Pojawiające się dane z zinte-growanych analiz genomu blastów ALL i ich ewolucji oddiagnozy do nawrotu dają nadzieję na poznanie szlakówchoroby oraz powstanie leków działających na oporną po-stać białaczki [103–105].

Długotrwałe skutki uboczne leczenia i obserwacja

Długotrwała perspektywa dla dzieci wyleczonych z ALL jestznakomita, przy całkowitej przeżywalności wynoszącej96,1% po 25 latach (dla dzieci leczonych bez radioterapii)i 87,3% dla dzieci, u których stosowano naświetlania [106].Mimo iż 92% nienaświetlanych przeżywających pacjentówpodaje brak ciężkich chorób po 25 latach, są oni 3,7-krotniebardziej narażeni na istotne choroby przewlekłe, w porów-naniu z rodzeństwem. Wskazuje to, iż pacjenci wyleczenimogą być obarczeni istotną chorobowością w późniejszymczasie. Najwyższe ryzyko dotyczy układu mięśniowo-szkiele-towego, serca i chorób neurologicznych [106]. Ryzyko kardio-toksyczności jest związane zwłaszcza ze stosowaniem antra-cyklin, szczególnie w dawkach przekraczających 300 mg/m2

[107]. Z racji tego, iż większość protokołów obejmuje zdecydo-wanie mniejszą skumulowaną ekspozycję, pełnoobjawowazastoinowa niewydolność serca występuje obecnie rzadko.Obserwacja w przypadku tych dzieci obejmuje corocznebadanie fizykalne i okresowe wykonywanie echokardio-gramu w zależności od zastosowanej dawki cytostatyków(Tab. IV; patrz również zalecenia COG na www.survivor-shipguidelines.org).

Ze względu na lepszą przeżywalność i przebieg procesówrozwojowych u dzieci, deficyty neurologiczne i poznawczebudzą szczególny niepokój. Częstość występowania takichzaburzeń związana jest z CRT, ale również z dokanałowymstosowaniem metotreksatu i większą systemową ekspozycjąna metotreksat [108]. Obecnie stosowanie CRT zostałoznacznie ograniczone. Liczne długotrwałe badania obserwa-cyjne obejmowały wielu pacjentów poddawanych CRT i stądczęstość występowania problemów neurologicznych możebyć przeceniana. Przewlekłe zaburzenia neurologiczne, takiejak ból głowy, dysfunkcja słuchowo-przedsionkowa (np.utrata słuchu, szumy uszne) oraz zaburzenia ogniskowe (np.zaburzenia koordynacji, czucia) są odpowiednio 1,6; 1,8 orazokoło 5 razy bardziej prawdopodobne u osób z długotrwa-łym okresem przeżycia niż u ich rodzeństwa [109]. Zaburze-nia poznawcze występują u 20–30% dzieci, a ich nasilenie

Tabela IV – Badania przesiewowe i zapobieganie późnym skutkom ubocznym leczenia u pacjentów przeżywającychdziecięcą ALLTable IV – Screening and prevention of late effects in childhood ALL survivors

Późny skutek Ekspozycja na czynnikryzyka

Badanie przesiewowe Prewencja

Zaburzenia neurologicznei poznawcze

� CRT � Wyjściowa ocenaneuropsychologiczna

� Specjalna edukacja

� Metotreksat dokanałowo � Neuropsychologiczna ocenapo zakończeniu kolejnychetapów edukacji

� Dostosowanie warunków edukacji

� Metotreksat systemowow wysokich dawkach

� Coroczna ocena � Rehabilitacja funkcji poznawczych

� Młody wiek przy ekspozycji � Leki stymulujące (w trakcie badań)Sercowe � Dawka antracyklin > 300 mg/m2 � Wyjściowy elektrokardiogram

i echokardiogram� Unikanie ćwiczeń izometrycznych

� Naświetlanie klatki piersiowej � Echokardiogram po 5 latach i/lubw oparciu o ryzyko

Mięśniowo-szkieletowe � Steroidy � Rezonans magnetyczny � Statyny (w trakcie badań)� Analiza mineralnej gęstości kości � Intensywne ćwiczenia fizyczne

� Adekwatna podaż wapniai witaminy D

Wtórny nowotwórzłośliwy

� Środki alkilujące � Coroczne wykonywaniemorfologii krwi

� Terapia dostosowana do ryzyka,aby zapobiec ekspozycji u pacjentówz niższym ryzykiem

� Inhibitory topoizomerazy II � Coroczne badanie fizykalne� Naświetlanie

Otyłość/zespółmetaboliczny

� Steroidy � Coroczna ocena � Ćwiczenia� Brak aktywności

p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 6 6 8 – 6 7 8674

może być różne od jawnych problemów w szkole/pracyzawodowej do łagodniejszych deficytów rozpoznawanychw trakcie programów przesiewowych [110]. Dzieci podda-wane CRT, dzieci poniżej 5 lat w momencie postawieniarozpoznania, dziewczynki oraz leczeni z powrotu nawrotusą szczególnie podatni na te zaburzenia. U dzieci leczonychbez CRT występować mogą niewielkie deficyty inteligencji,uwagi, umiejętności czytania, arytmetyki oraz umiejętnościwzrokowo-motorycznych, jednak wiele dzieci mieści sięw zakresie normy [108, 110, 111]. Wyjściowa i okresowaocena neuropsychologiczna pozwala na interwencje popra-wiające wyniki osiągane w szkole.

Osteonekroza (ON) lub martwica awaskularna orazzmniejszona gęstość mineralna kości są znanymi skutkamiubocznymi stosowania glikokortykosteroidów w leczeniuALL. ON okazuje się być jedną z najbardziej znaczącychprzyczyn chorobowości związanej z leczeniem u przeżywa-jących pacjentów z ALL, zwłaszcza u młodzieży [112, 113].Objawową ON zgłaszano u 20% dzieci i młodzieży z ALL.Uważa się, że patogeneza choroby obejmuje niedokrwieniezwiązane z wewnątrznaczyniowymi zakrzepami i pozana-czyniowymi depozytami lipidowymi, jak również upośledzo-nym śródszpikowym przepływem krwi spowodowanymzwiększonym rozmiarem wewnątrzkostnych lipocytów. Wiekmłodzieńczy (10–20 lat) oraz ekspozycja na deksametazon sądwoma najbardziej znamiennymi czynnikami ryzyka wystą-pienia tego powikłania. Pojawiające się dane sugerują, żeON może być związana z dziedziczną zmiennością genomu[114]. Ból jest najczęstszym początkowym objawem ON,a do najczęściej zajętych stawów należą biodrowe orazkolanowe. W ciężkich przypadkach ON prowadzi do zapada-nia się stawów, co wymaga całkowitej endoprotezoplastyki.

W profilaktyce rozważa się zastosowanie statyn i innych grupleków.

Wtórne nowotwory złośliwe są najcięższymi powikłaniamiterapii i obejmują związane z terapią zespoły mielodyspla-styczne/ostrą białaczkę szpikową i guzy lite, które związanesą ze stosowaniem inhibitorów topoizomerazy II (np. epipo-dofilotoksyn, takich jak etopozyd), środków alkilujących orazradioterapii [115]. Długookresowe ryzyko wystąpienia tychnowotworów wynosi < 1% [116]. Skumulowana zapadalnośćna wtórne nowotwory mózgu również wynosi< 1% po 10latach i jest powiązana z CRT, przy ryzyku korelującymzarówno z dawką promieniowania, jak i wiekiem pacjentaw momencie ekspozycji (najwyższe u dzieci w wieku < 5 lat).

Przeżywający pacjenci są obarczeni ryzykiem dodatko-wych skutków ubocznych, w tym otyłości i zespołu metabo-licznego, prawdopodobnie związanych z ekspozycją na kor-tykosteroidy oraz mniejszym wysiłkiem fizycznym będącymwynikiem rzeczywistych lub subiektywnych ograniczeń fi-zycznych podczas leczenia i po jego zakończeniu. Pomimoiż pacjenci cierpiący na ALL przed okresem pokwitaniarokują lepiej, jeśli chodzi o fizyczne, emocjonalne i spo-łeczne funkcjonowanie, przeżywający nastolatkowie z ALLczęsto podają problemy związane ze zmęczeniem, depresjąi lękiem [117–119]. Leczenie dzieci i nastolatków przebieganajlepiej w ośrodkach długotrwałej kontroli zatrudniającychróżnych specjalistów przeszkolonych w zakresie wyzwań,jakie niesie ze sobą opieka nad takimi pacjentami. Opiekanad dzieckiem powinna obejmować stworzenie wszech-stronnego planu obserwacji i interwencji, uwzględniającegoswoiste czynniki ryzyka związane z protokołem leczenia,nabyte skutki uboczne, wywiad rodzinny/genetyczną pre-dyspozycję oraz styl życia.

p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 6 6 8 – 6 7 8 675

Wnioski

ALL jest najczęstszym nowotworem złośliwym okresu dzie-cięcego, w którego leczeniu dokonano znacznych postępów.Niektóre podtypy ALL u dzieci mają obecnie ponad 95%szanse na wyleczenie. Istotnym problemem jest utrzymanietych znakomitych rezultatów przy minimalizacji ryzykapóźnych skutków leczenia. Dlatego też nowe odkrycia uzyski-wane dzięki wysoce wydajnym technologiom badań genomudają dużą nadzieję na zrozumienie mechanizmów chorobyi będą wpływać na dalszy rozwój celowanych terapii, zwła-szcza w grupach z gorszymi rezultatami leczenia.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Nie występuje.

p i �s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s

[1] Li J, Thompson TD, Miller JW, Pollack LA, Stewart SL.Cancer incidence among children and adolescentsin the United States, 2001-2003. Pediatrics 2008;121:e1470–e1477.

[2] Conter V, Arico M, Basso G, Biondi A, Barisone E,Messina C, et al. Long-term results of the ItalianAssociation of Pediatric Hematology and Oncology(AIEOP) Studies 82, 87, 88, 91, and 95 for childhood acutelymphoblastic leukemia. Leukemia 2010;24:255–264.

[3] Escherich G, Horstmann MA, Zimmermann M,Janka-Schaub GE. Cooperative Study Group for ChildhoodAcute Lymphoblastic Leukaemia (COALL): long-term resultsof trials 82, 85, 89, 92, and 97. Leukemia 2010;24:298–308.

[4] Gaynon PS, Angiolillo AL, Carroll WL, Nachman JB, TriggME, Sather HN, et al. Long-term results of the Children'sCancer Group studies for childhood acute lymphoblasticleukemia, 1983-2002: a Children's Oncology Group Report.Leukemia 2010;24:285–297.

[5] Kamps WA, van der Pal-de Bruin KM, Veerman AJ, FioccoM, Bierings M, Pieters R. Long-term results of DutchChildhood Oncology Group studies for children with acutelymphoblastic leukemia from 1984 to 2004. Leukemia2010;24:309–319. January 2012 MEDICAL PROGRESS.

[6] Liang DC, Yang CP, Lin DT, Hung IJ, Lin KH, Chen JS, et al.Long-term results of Taiwan Pediatric Oncology Groupstudies 1997 and 2002 for childhood acute lymphoblasticleukemia. Leukemia 2010;24:397–405.

[7] Mitchell C, Richards S, Harrison CJ, Eden T. Long-termfollow-up of the United Kingdom's Medical ResearchCouncil protocols for childhood acute lymphoblasticleukaemia, 1980-2001. Leukemia 2010;24:406–418.

[8] Moricke A, Zimmermann M, Reiter A, Henze G,Schrauder A, Gadner H, et al. Long-term results of fiveconsecutive trials in childhood acute lymphoblasticleukemia performed by the ALL-BFM study group from1981 to 2000. Leukemia 2010;24:265–284.

[9] Pui CH, Campana D, Pei D, Bowman WP, Sandlund JT,Kaste SC, et al. Treating childhood acute lymphoblasticleukemia without cranial irradiation. N Engl J Med2009;360:2730–2741.

[10] Pui CH, Pei D, Sandlund JT, Ribeiro RC, Rubnitz JE,Raimondi SC, et al. Long-term results of St Jude Total

Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhoodacute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010;24:371–382.

[11] Schmiegelow K, Forestier E, Hellebostad M, Heyman M,Kristinsson J, Soderhall S, et al. Long-term results ofNOPHO ALL-92 and ALL-2000 studies of childhoodacute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010;24:345–354.

[12] Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, Asselin BL,Barr RD, Clavell L, et al. Long-term results of Dana-FarberCancer Institute ALL Consortium protocols for childrenwith newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia(1985-2000). Leukemia 2010;24:320–334.

[13] Stark B, Nirel R, Avrahami G, Abramov A, Attias D, Ballin A,et al. Long-term results of the Israeli National Studies inchildhood acute lymphoblastic leukemia: INS 84, 89, and98. Leukemia 2010;24:419–424.

[14] Stary J, Jabali Y, Trka J, Hrusak O, Gajdos P, Hrstkova H,et al. Longterm results of treatment of childhood acutelymphoblastic leukemia in the Czech Republic. Leukemia2010;24:425–428.

[15] Tsuchida M, Ohara A, Manabe A, Kumagai M, Shimada H,Kikuchi A, et al. Long-term results of Tokyo Children'sCancer Study Group trials for childhood acutelymphoblastic leukemia, 1984-1999. Leukemia2010;24:383–396.

[16] Pui CH, Evans WE. Treatment of acute lymphoblasticleukemia. N Engl J Med 2006;354:166–178.

[17] Pui CH, Relling MV, Downing JR. Acute lymphoblasticleukemia. N Engl J Med 2004;350:1535–1548.

[18] Ford AM, Ridge SA, Cabrera ME, Mahmoud H, Steel CM,Chan LC, et al. In utero rearrangements in thetrithorax-related oncogene in infant leukaemias. Nature1993;363:358–360.

[19] Greaves MF, Maia AT, Wiemels JL, Ford AM. Leukemiain twins: lessons in natural history. Blood 2003;102:2321–2333.

[20] Greaves MF, Wiemels J. Origins of chromosometranslocations in childhood leukaemia. Nat Rev Cancer2003;3:639–649.

[21] Maia AT, van der Velden VH, Harrison CJ, Szczepanski T,Williams MD, Griffiths MJ, et al. Prenatal origin ofhyperdiploid acute lymphoblastic leukemia in identicaltwins. Leukemia 2003;17:2202–2206.

[22] Gale KB, Ford AM, Repp R, Borkhardt A, Keller C, Eden OB,et al. Backtracking leukemia to birth: identification ofclonotypic gene fusion sequences in neonatal blood spots.Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:13950–13954.

[23] Greaves M. In utero origins of childhood leukaemia. EarlyHum Dev 2005;81:123–129.

[24] Maia AT, Tussiwand R, Cazzaniga G, Rebulla P, Colman S,Biondi A, et al. Identification of preleukemic precursors ofhyperdiploid acute lymphoblastic leukemia in cord blood.Genes Chromosomes Cancer 2004;40:38–43.

[25] Pui CH, Robison LL, Look AT. Acute lymphoblasticleukaemia. Lancet 2008;371:1030–1043.

[26] Zipursky A, Poon A, Doyle J. Leukemia in Down syndrome:a review. Pediatr Hematol Oncol 1992;9:139–149.

[27] Forestier E, Izraeli S, Beverloo B, Haas O, Pession A,Michalova K, et al. Cytogenetic features of acutelymphoblastic and myeloid leukemias in pediatricpatients with Down syndrome: an iBFM-SG study. Blood2008;111:1575–1583.

[28] Hertzberg L, Vendramini E, Ganmore I, Cazzaniga G,Schmitz M, Chalker J, et al. Down syndrome acutelymphoblastic leukemia, a highly heterogeneous diseasein which aberrant expression of CRLF2 is associated withmutated JAK2: a report from the International BFM StudyGroup. Blood 2010;115:1006–1017.

p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 6 6 8 – 6 7 8676

[29] Maloney KW, Carroll WL, Carroll AJ, Devidas M, BorowitzMJ, Martin PL, et al. Down syndrome childhood acutelymphoblastic leukemia has a unique spectrum of sentinelcytogenetic lesions that influences treatment outcome:a report from the Children's Oncology Group. Blood2010;116:1045–1050.

[30] Mullighan CG, Collins-Underwood JR, Phillips LA, LoudinMG, Liu W, Zhang J, et al. Rearrangement of CRLF2 inB-progenitor– and Down syndrome–associated acutelymphoblastic leukemia. Nat Genet 2009;41:1243–1246.

[31] Whitlock JA. Down syndrome and acute lymphoblasticleukaemia. Br J Haematol 2006;135:595–602.

[32] Belson M, Kingsley B, Holmes A. Risk factors for acuteleukemia in children: a review. Environ Health Perspect2007;115:138–145.

[33] Papaemmanuil E, Hosking FJ, Vijayakrishnan J, Price A,Olver B, Sheridan E, et al. Loci on 7p12.2, 10q21.2 and14q11.2 are associated with risk of childhood acutelymphoblastic leukemia. Nat Genet 2009;41:1006–1010.

[34] Trevino LR, Yang W, French D, Hunger SP, Carroll WL,Devidas M, et al. Germline genomic variants associatedwith childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet2009;41:1001–1005.

[35] Pui CH, Carroll WL, Meshinchi S, Arceci RJ. Biology, riskstratification, and therapy of pediatric acute leukemias: anupdate. J Clin Oncol 2011;29:551–556.

[36] Harrison CJ. Cytogenetics of paediatric and adolescentacute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol2009;144:147–156.

[37] Harris MB, Shuster JJ, Carroll A, Look AT, Borowitz MJ,Crist WM, et al. Trisomy of leukemic cell chromosomes4 and 10 identifies children with B-progenitor cell acutelymphoblastic leukemia with a very low risk of treatmentfailure: a Pediatric Oncology Group study. Blood1992;79:3316–3324.

[38] Heerema NA, Sather HN, Sensel MG, Zhang T,Hutchinson RJ, Nachman JB, et al. Prognostic impact oftrisomies of chromosomes 10, 17, and 5 amongchildren with acute lymphoblastic leukemia and highhyperdiploidy (>50 chromosomes). J Clin Oncol2000;18:1876–1887.

[39] Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, Shuster JJ, Devidas M,Borowitz MJ, et al. Risk- and response-based classificationof childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia:a combined analysis of prognostic markers from thePediatric Oncology Group (POG) and Children's CancerGroup (CCG). Blood 2007;109:926–935.

[40] Sutcliffe MJ, Shuster JJ, Sather HN, Camitta BM, Pullen J,Schultz KR, et al. High concordance from independentstudies by the Children's Cancer Group (CCG) and PediatricOncology Group (POG) associating favorable prognosiswith combined trisomies 4, 10, and 17 in children with NCIstandard risk B-precursor acute lymphoblastic leukemia:a Children's Oncology Group (COG) initiative. Leukemia2005;19:734–740.

[41] Trueworthy R, Shuster J, Look T, Crist W, Borowitz M,Carroll A, et al. Ploidy of lymphoblasts is the strongestpredictor of treatment outcome in B-progenitor cell acutelymphoblastic leukemia of childhood: a Pediatric OncologyGroup study. J Clin Oncol 1992;10:606–613.

[42] Chessels JM, Swansbury GJ, Reeves B, Bailey CC, RichardsSM. Medical Research Council Working Party in ChildhoodLeukaemia. Cytogenetics and prognosis in childhoodlymphoblastic leukaemia: results of MRC UKALL X. Br JHaematol 1997;99:93–100.

[43] Heerema NA, Nachman JB, Sather HN, Sensel MG, Lee MK,Hutchinson R, et al. Hypodiploidy with less than 45chromosomes confers adverse risk in childhood acute

lymphoblastic leukemia: a report from the Children'sCancer Group. Blood 1999;94:4036–4045.

[44] Nachman JB, Heerema NA, Sather H, Camitta B, Forestier E,Harrison CJ, et al. Outcome of treatment in children withhypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood2007;110:1112–1115.

[45] Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies onnormal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst1960;25:85–109.

[46] Mrozek K, Heerema NA, Bloomfield CD. Cytogenetics inacute leukemia. Blood Rev 2004;18:115–136.

[47] Arico M, Valsecchi MG, Camitta B, Schrappe M, Chessells J,Baruchel A, et al. Outcome of treatment in children withPhiladelphia chromosome–positive acute lymphoblasticleukemia. N Engl J Med 2000;342:998–1006.

[48] Pane F, Intrieri M, Quintarelli C, Izzo B, Muccioli GC,Salvatore F. BCR/ABL genes and leukemic phenotype: frommolecular mechanisms to clinical correlations. Oncogene2002;21:8652–8667.

[49] Ren R. Mechanisms of BCR-ABL in the pathogenesis ofchronic myelogenous leukaemia. Nat Rev Cancer2005;5:172–183.

[50] Armstrong SA, Look AT. Molecular genetics of acutelymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2005;23:6306–6315.

[51] Loh ML, Goldwasser MA, Silverman LB, PoonWM, VattikutiS, Cardoso A, et al. Prospective analysis of TEL/AML1-positive patients treated on Dana-Farber Cancer InstituteConsortium Protocol 95-01. Blood 2006;107:4508–4513.

[52] Rubnitz JE, Wichlan D, Devidas M, Shuster J, Linda SB,Kurtzberg J, et al. Prospective analysis of TEL generearrangements in childhood acute lymphoblasticleukemia: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol2008;26:2186–2191.

[53] Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, Hann I, De Rossi G,Felice M, et al. A treatment protocol for infants youngerthan 1 year with acute lymphoblastic leukaemia(Interfant-99): an observational study and a multicentrerandomised trial. Lancet 2007;370:240–250.

[54] Rubnitz JE, Link MP, Shuster JJ, Carroll AJ, Hakami N,Frankel LS, et al. Frequency and prognostic significance ofHRX rearrangements in infant acute lymphoblasticleukemia: a Pediatric Oncology Group study. Blood1994;84:570–573.

[55] Daser A, Rabbitts TH. The versatile mixed lineageleukaemia gene MLL and its many associations inleukaemogenesis. Semin Cancer Biol 2005;15:175–188.

[56] Van Vlierberghe P, Pieters R, Beverloo HB, Meijerink JP.Molecular-genetic insights in paediatric T-cell acutelymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 2008;143:153–168.

[57] Aifantis I, Raetz E, Buonamici S. Molecular pathogenesis ofT-cell leukaemia and lymphoma. Nat Rev Immunol2008;8:380–390.

[58] Weng AP, Ferrando AA, Lee W, Morris JPT, Silverman LB,Sanchez- Irizarry C, et al. Activating mutations of NOTCH1in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science2004;306:269–271.

[59] Wong GT, Manfra D, Poulet FM, Zhang Q, Josien H, Bara T,et al. Chronic treatment with the g-secretase inhibitorLY-411,575 inhibits b-amyloid peptide production andalters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation.J Biol Chem 2004;279:12876–12882.

[60] Real PJ, Ferrando AA. NOTCH inhibition and glucocorticoidtherapy in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia2009;23:1374–1377.

[61] Golub TR, Slonim DK, Tamayo P, Huard C, Gaasenbeek M,Mesirov JP, et al. Molecular classification of cancer: classdiscovery and class prediction by gene expressionmonitoring. Science 1999;286:531–537.

p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 6 6 8 – 6 7 8 677

[62] Harvey RC, Mullighan CG, Wang X, Dobbin KK, DavidsonGS, Bedrick EJ, et al. Identification of novel cluster groupsin pediatric high-risk B-precursor acute lymphoblasticleukemia with gene expression profiling: correlation withgenome-wide DNA copy number alterations, clinicalcharacteristics, and outcome. Blood 2010;116:4874–4884.

[63] Kang H, Chen IM, Wilson CS, Bedrick EJ, Harvey RC, AtlasSR, et al. Gene expression classifiers for relapse-freesurvival and minimal residual disease improve riskclassification and outcome prediction in pediatricB-precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010;115:1394–1405.

[64] Mullighan CG, Zhang J, Harvey RC, Collins-Underwood JR,Schulman BA, Phillips LA, et al. JAK mutations in high-riskchildhood acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl AcadSci USA 2009;106:9414–9418.

[65] Mullighan CG, Goorha S, Radtke I, Miller CB,Coustan-Smith E, Dalton JD, et al. Genome-wide analysisof genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia.Nature 2007;446:758–764.

[66] Den Boer ML, van Slegtenhorst M, De Menezes RX, CheokMH, Buijs-Gladdines JG, Peters ST, et al. A subtype ofchildhood acute lymphoblastic leukaemia with poortreatment outcome: a genome-wide classification study.Lancet Oncol 2009;10:125–134.

[67] Mullighan CG, Su X, Zhang J, Radtke I, Phillips LA,Miller CB, et al. Deletion of IKZF1 and prognosis inacute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2009;360:470–480.

[68] Harvey RC, Mullighan CG, Chen IM, Wharton W,Mikhail FM, Carroll AJ, et al. Rearrangement of CRLF2 isassociated with mutation of JAK kinases, alteration ofIKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome inpediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia.Blood 2010;115:5312–5321.

[69] Zhang J, Mullighan CG, Harvey R, Buetow KE, Carroll WL,Chen IM, et al. mutations in the RAS signaling, B-celldevelopment, TP53/RB1, and JAK signaling pathways arecommon in high-risk B-precursor childhood acutelymphoblastic leukemia (ALL): a report from the Children'sOncology Group (COG) high-risk (HR) ALL TARGET project.Blood 2009;114:85.

[70] Fruhwald MC, Witt O. The epigenetics of cancer inchildren. Klin Padiatr 2008;220:333–341.

[71] Taby R, Issa JP. Cancer epigenetics. CA Cancer J Clin2010;60:376–392.

[72] Maloney KW, McGavran L, Odom LF, Hunger SP.Acquisition of p16(INK4A) and p15(INK4B) geneabnormalities between initial diagnosis and relapse inchildren with acute lymphoblastic leukemia. Blood1999;93:2380–2385.

[73] Schafer E, Irizarry R, Negi S, McIntyre E, Small D, FigueroaME, et al. Promoter hypermethylation in MLL-r infantacute lymphoblastic leukemia: biology and therapeutictargeting. Blood 2010;115:4798–4809.

[74] Fouladi M, Park JR, Stewart CF, Gilbertson RJ,Schaiquevich P, Sun J, et al. Pediatric phase I trial andpharmacokinetic study of vorinostat: a Children'sOncology Group phase I consortium report. J Clin Oncol2010;28:3623–3629.

[75] Calin GA, Croce CM. MicroRNA signatures in humancancers. Nat Rev Cancer 2006;6:857–866.

[76] Bartel DP. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism,and function. Cell 2004;116:281–297.

[77] Jordan CT, Guzman ML, Noble M. Cancer stem cells. N EnglJ Med 2006;355:1253–1261.

[78] Chiu PP, Jiang H, Dick JE. Leukemia-initiating cells inhuman T-lymphoblastic leukemia exhibit glucocorticoidresistance. Blood 2010;116:5268–5279.

[79] Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, Bowman WP, CarrollAJ, Carroll WL, et al. Clinical significance of minimalresidual disease in childhood acute lymphoblasticleukemia and its relationship to other prognostic factors:a Children's Oncology Group study. Blood 2008;111:5477–5485.

[80] Nachman JB, Sather HN, Sensel MG, Trigg ME, Cherlow JM,Lukens JN, et al. Augmented post-induction therapy forchildren with high-risk acute lymphoblastic leukemia anda slow response to initial therapy. N Engl J Med1998;338:1663–1671.

[81] Salzer WL, Devidas M, Carroll WL, Winick N, Pullen J,Hunger SP, et al. Long-term results of the PediatricOncology Group studies for childhood acute lymphoblasticleukemia 1984-2001: a report from the Children's OncologyGroup. Leukemia 2010;24:355–370.

[82] Conter V, Valsecchi MG, Silvestri D, Campbell M, Dibar E,Magyarosy E, et al. Pulses of vincristine anddexamethasone in addition to intensive chemotherapy forchildren with intermediate-risk acute lymphoblasticleukaemia: a multicentre randomised trial. Lancet2007;369:123–131.

[83] Goldberg JM, Silverman LB, Levy DE, Dalton VK, Gelber RD,Lehmann L, et al. Childhood T-cell acute lymphoblasticleukemia: the Dana-Farber Cancer Institute acutelymphoblastic leukemia consortium experience. J ClinOncol 2003;21:3616–3622.

[84] Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, Barr R, Clavell L, HurwitzC, et al. Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALLConsortium Protocol 95-01 for children with acutelymphoblastic leukemia. Blood 2007;109:896–904.

[85] Willemse MJ, Seriu T, Hettinger K, d'Aniello E, Hop WC,Panzer-Grumayer ER, et al. Detection of minimal residualdisease identifies differences in treatment responsebetween T-ALL and precursor B-ALL. Blood 2002;99:4386–4393.

[86] Coustan-Smith E, Mullighan CG, Onciu M, Behm FG,Raimondi SC, Pei D, et al. Early T-cell precursor leukaemia:a subtype of very highrisk acute lymphoblastic leukaemia.Lancet Oncol 2009;10:147–156.

[87] Carroll WL, Pieters R. The emerging era of targeted therapyin childhood acute lymphoblastic leukemia. W: HoughtonPJ, Arceci RJ, reds. Molecularly Targeted Therapy forChildhood Cancer. New York: Springer; 2010.

[88] Brown P, Hunger SP, Smith FO, Carroll WL, Reaman GH.Novel targeted drug therapies for the treatment ofchildhood acute leukemia. Expert Rev Hematol 2009;2:145.

[89] Druker BJ. Imatinib as a paradigm of targeted therapies.Adv Cancer Res 2004;91:1–30.

[90] Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, Slayton WB, Sather H,Devidas M, et al. Improved early event-free survival withimatinib in Philadelphia chromosome–positive acutelymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Groupstudy. J Clin Oncol 2009;27:5175–5181.

[91] Armstrong SA, Staunton JE, Silverman LB, Pieters R,den Boer ML, Minden MD, et al. MLL translocations specifya distinct gene expression profile that distinguishes aunique leukemia. Nat Genet 2002;30:41–47.

[92] Brown P, Levis M, McIntyre E, Griesemer M, Small D.Combinations of the FLT3 inhibitor CEP-701 andchemotherapy synergistically kill infant and childhoodMLL-rearranged ALL cells in a sequencedependentmanner. Leukemia 2006;20:1368–1376.

[93] Dreyer ZE, Dinndorf PA, Camitta B, Sather H, La MK,Devidas M, et al. Analysis of the role of hematopoieticstem-cell transplantation in infants with acutelymphoblastic leukemia in first remission and MLL generearrangements: a report from the Children's OncologyGroup. J Clin Oncol 2010;29:214–222.

p e d i a t r i a p o l s k a 8 7 ( 2 0 1 2 ) 6 6 8 – 6 7 8678

[94] Mann G, Attarbaschi A, Schrappe M, De Lorenzo P,Peters C, Hann I, et al. Improved outcome withhematopoietic stem cell transplantation in a poorprognostic subgroup of infants with mixed-lineageleukemia (MLL)-rearranged acute lymphoblastic leukemia:results from the Interfant-99 Study. Blood 2010;116:2644–2650.

[95] Chessells JM, Veys P, Kempski H, Henley P, Leiper A,Webb D, et al. Long-term follow-up of relapsed childhoodacute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol2003;123:396–405.

[96] Einsiedel HG, von Stackelberg A, Hartmann R, Fengler R,Schrappe M, Janka-Schaub G, et al. Long-term outcome inchildren with relapsed ALL by risk-stratified salvagetherapy: results of Trial Acute LymphoblasticLeukemia-Relapse Study of the Berlin-Frankfurt-MunsterGroup 87. J Clin Oncol 2005;23:7942–7950.

[97] Gaynon PS, Qu RP, Chappell RJ, Willoughby ML,Tubergen DG, Steinherz PG, et al. Survival after relapse inchildhood acute lymphoblastic leukemia: impact of siteand time to first relapse. The Children's Cancer Groupexperience. Cancer 1998;82:1387–1395.

[98] Nguyen K, Devidas M, Cheng SC, La M, Raetz EA,Carroll WL, et al. Factors influencing survival after relapsefrom acute lymphoblastic leukemia: a Children's OncologyGroup study. Leukemia 2008;22:2142–2150.

[99] Rivera GK, Zhou Y, Hancock ML, Gajjar A, Rubnitz J,Ribeiro RC, et al. Bone marrow recurrence after initialintensive treatment for childhood acute lymphoblasticleukemia. Cancer 2005;103:368–376.

[100] Saarinen-Pihkala UM, Heilmann C, Winiarski J,Glomstein A, Abrahamsson J, Arvidson J, et al. Pathwaysthrough relapses and deaths of children with acutelymphoblastic leukemia: role of allogeneic stemcelltransplantation in Nordic data. J Clin Oncol 2006;24:5750–5762.

[101] Malempati S, Gaynon PS, Sather H, La MK, Stork LC.Outcome after relapse among children with standard-riskacute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology GroupStudy CCG-1952. J Clin Oncol 2007;25:5800–5807.

[102] Raetz EA, Borowitz MJ, Devidas M, Linda SB, Hunger SP,Winick NJ, et al. Reinduction platform for children withfirst marrow relapse of acute lymphoblastic leukemia:a Children's Oncology Group Study. J Clin Oncol2008;26:3971–3978.

[103] Bhojwani D, Kang H, Moskowitz NP, Min DJ, Lee H,Potter JW, et al. Biologic pathways associated with relapsein childhood acute lymphoblastic leukemia: a Children'sOncology Group Study. Blood 2006;108:711–717.

[104] Yang JJ, Bhojwani D, Yang W, Cai X, Stocco G, Crews K,et al. Genomewide copy number profiling revealsmolecular evolution from diagnosis to relapse inchildhood acute lymphoblastic leukemia. Blood2008;112:4178–4183.

[105] Mullighan CG, Phillips LA, Su X, Ma J, Miller CB,Shurtleff SA, et al. Genomic analysis of the clonal originsof relapsed acute lymphoblastic leukemia. Science2008;322:1377–1380.

[106] Mody R, Li S, Dover DC, Sallan S, Leisenring W, OeffingerKC, et al. Twenty-five-year follow-up among survivors ofchildhood acute lymphoblastic leukemia: a report from

the Childhood Cancer Survivor Study. Blood2008;111:5515–5523.

[107] Neglia JP, O'Leary M, Bhatia S. Late sequelae in childrenwith acute lymphoblastic leukemia: impact on long-termsurvival and quality of life. W: Reaman G, Smith FO, reds.Childhood Leukemia: A Practical Handbook. New York:Springer; 2011.

[108] Buizer AI, de Sonneville LM, Veerman AJ. Effects ofchemotherapy on neurocognitive function in childrenwith acute lymphoblastic leukemia: a critical review of theliterature. Pediatr Blood Cancer 2009;52:447–454.

[109] Goldsby RE, Liu Q, Nathan PC, Bowers DC, Yeaton-MasseyA, Raber SH, et al. Late-occurring neurologic sequelae inadult survivors of childhood acute lymphoblasticleukemia: a report from the Childhood Cancer SurvivorStudy. J Clin Oncol 2010;28:324–331.

[110] Copeland DR, Moore III BD, Francis DJ, Jaffe N, Culbert SJ.Neuropsychologic effects of chemotherapy on childrenwith cancer: a longitudinal study. J Clin Oncol1996;14:2826–2835.

[111] Ochs J, Mulhern R, Fairclough D, Parvey L, Whitaker J,Ch'ien L, et al. Comparison of neuropsychologicfunctioning and clinical indicators of neurotoxicity inlong-term survivors of childhood leukemia given cranialradiation or parenteral methotrexate: a prospective study.J Clin Oncol 1991;9:145–151.

[112] Mattano Jr LA, Sather HN, Trigg ME, Nachman JB.Osteonecrosis as a complication of treating acutelymphoblastic leukemia in children: a report fromthe Children's Cancer Group. J Clin Oncol 2000;18:3262–3272.

[113] Patel B, Richards SM, Rowe JM, Goldstone AH, Fielding AK.High incidence of avascular necrosis in adolescents withacute lymphoblastic leukaemia: a UKALL XII analysis.Leukemia 2008;22:308–312.

[114] Kawedia JD, Kaste SC, Pei D, Panetta JC, Cai X, Cheng C,et al. Pharmacokinetic, pharmacodynamic andpharmacogenetic determinants of osteonecrosis inchildren with acute lymphoblastic leukemia. Blood2010;116:2340–2347.

[115] Pui CH, Cheng C, Leung W, Rai SN, Rivera GK, Sandlund JT,et al. Extended follow-up of long-term survivors ofchildhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med2003;349:640–649.

[116] Bhatia S, Sather HN, Pabustan OB, Trigg ME, Gaynon PS,Robison LL. Low incidence of second neoplasms amongchildren diagnosed with acute lymphoblastic leukemiaafter 1983. Blood 2002;99:4257–4264.

[117] Mulrooney DA, Ness KK, Neglia JP, Whitton JA, Green DM,Zeltzer LK, et al. Fatigue and sleep disturbance in adultsurvivors of childhood cancer: a report from the ChildhoodCancer Survivor Study (CCSS). Sleep 2008;31:271–281.

[118] Wu E, Robison LL, Jenney ME, Rockwood TH, Feusner J,Friedman D, et al. Assessment of health-related qualityof life of adolescent cancer patients using theMinneapolis-Manchester Quality of Life AdolescentQuestionnaire. Pediatr Blood Cancer 2007;48:678–686.

[119] Zeltzer LK, Recklitis C, Buchbinder D, Zebrack B, Casillas J,Tsao JC, et al. Psychological status in childhood cancersurvivors: a report from the Childhood Cancer SurvivorStudy. J Clin Oncol 2009;27:2396–2404.