klinische toxikologie symptomatik und therapie von ... · klinische toxikologie – symptomatik und...

Klinische Toxikologie – Symptomatik und Therapie

von Intoxikationen

Pharmako- und Toxikogenetik

Dr. Cornelius Heß

Institut für Rechtsmedizin Leitung Funktionsbereich Forensische Toxikologie

I n s t i t u t f ü r R e c h t s m e d i z i n

Institut für Rechtsmedizin

08.06.2016 Seite 2

International Classification

of Disease (ICD 10)

Akute Vergiftung = Vorübergehender Zustand nach Aufnahme von

Substanzen oder Alkohol mit Beeinträchtigung oder Veränderung der

körperlichen und/oder psychischen Verhaltensfunktionen und Reaktionen

Klinische Zeichen:

Störung der Bewusstseinslage (Somnolenz bis Koma)

Störung der Atemfunktion

(Hypo-/Hyperventilation; Atemdepression)

Störung des Elektrolyt- u. Säure-Basen-Haushaltes

Störung der Herz-Kreislauffunktion

(Arrhythmien, Hypo-/Hypertonie, Schock)

Störung vegetativer Funktionen

Klinische Symptomatik abhängig von: Dosis, Einwirkungsdauer,

Einwirkungshäufigkeit, toxikoddynamischen und toxikokinetischen

Eigenschaften

08.06.2016 Seite 3

Definitionen und Begriffe

Genetik: „Vererbungslehre“

Pharmakogenetik: Vererbliche Einflüsse auf Stoffwirkung

Toxikogenetik: Vererbliche Einflüsse auf Giftwirkung

Genetik Pharmakologie

Toxikologie

Toxikogenetik

Pharmakogenetik


08.06.2016 Seite 4

Exkurs: Pharmakogenetik


d

Relevanz der

Pharmakogenetik

» Personalized medicine

Onkologie

Transplantation

Psyciatrie ( Therapeutisches Drug Monitoring)

» Entwicklung neuer Arzneistoffe

» Fallinterpretation in klinischer und forensischer Toxikologie

» Risikoabschätzung Neuer Arzneistoffe/Drogen

08.06.2016 Seite 5

Single Nucleotid Polymorphisms

(SNPs)

08.06.2016 Seite 6

- Mutationen führen zu Varianten der Nucleotidsequenzen in

verschiedenen Individuen

- 1,4 Millionen SNPs beschrieben

- in kodierender Region kann Mutation Proteinsequenz und Funktion

ändern und so zu Änderungen in Pharmakokinetik/-dynamik führen

08.06.2016 Seite 7

Genetische Einflüsse auf

Drogenwirkung


- Genetische Disposition bedingt ca. 15 – 30 % der interindividuellen

Unterschiede bei der Drogenwirkung

- für bestimmte Substanzen bis zu 95%!

- beteiligt sind z.B. Mutationen in Genen für

- Transportproteine (Adsorption, Distribution, Metabolismus)

Pharmakokinetik

- Rezeptoren/Ionenkanäle (Drogenziele) Pharmakodynamik

- Enzyme (Drogenmetabolismus)

Pharmakodynamik/Pharmakokinetik

Einflüsse auf Pharmakokinetik über

Transporter

08.06.2016 Seite 8

Blut-Hirn-Schranke

08.06.2016 Seite 9

- Influx-Transporter z.B. für Aminosäuren

- Transporter in beide Richtungen

- Efflux-Transporter z.B. p-Glykoprotein

08.06.2016 Seite 10

Stoffwechsel von Fremdstoffen


Phase I: oxidative Reaktionen zur Bildung oder

Freilegung funktioneller Gruppen

z.B. CP-450:

Phase II: Konjugierungsreaktionen, die die Metaboliten

i.A. hydrophiler und dadurch leichter ausscheidbar

machen

UDP-Glucoronosyltransferase Sulfotransferase

08.06.2016 Seite 11

Stoffwechsel von Fremdstoffen


Genetische

Variation

08.06.2016 Seite 12

Stoffwechsel von Fremdstoffen Beispiel: Benzo(a)pyren aus Tabakrauch


: Glucoronidierung

08.06.2016 Seite 13

Phase-I-Enzyme: CP-450

Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen; ca. 60 Gene mit

zahlreichen Unterfamilien beim Menschen


Nomenklatur: http://www.cypalleles.ki.se/

CYP1 Familie:

CYP1A1; CYP1A2; CYP1B1

CYP2 Familie:

CYP2A6; CYP2A13; CYP2B6; CYP2C8; CYP2C9; CYP2C19; CYP2D6;

CYP2E1; CYP2F1; CYP2J2; CYP2R1; CYP2S1; CYP2W1

CYP3 Familie:

CYP3A4; CYP3A5; CYP3A7; CYP3A43

CYP4 Familie:

CYP4A11; CYP4A22; CYP4B1; CYP4F2

CYP>4 families:

CYP5A1; CYP8A1; CYP19A1; CYP21A2; CYP26A1

CYP1A2

08.06.2016 Seite 14

Phase-I-Enzyme: CP-450


Reaktionstyp Beispielverbindungen

08.06.2016 Seite 15

Cytochrom P450 Phänotypen

• Ultra-rapid-Metabolizer (UM): mehr als zwei

funktionelle Kopien eines bestimmten Cytochrom

P450-Gens (Duplikation)

• Extensive Metabolizer (EM): zwei funktionelle Kopien

eines bestimmten Cytochrom P450-Gens

• Intermediate Metabolizer (IM): eine funktionelle Kopie

eines bestimmten Cytochrom P450-Gens (heterozygot)

• Poor Metabolizer (PM): keine funktionelle Kopie

eines bestimmten Cytochrom P450-Gens (Gendeletion)


08.06.2016 Seite 16

Cytochrom P450 Phänotypen


Aktive

Droge

UM

EM

PM

Inaktiver

Prodrug

UM

EM

PM

Effekt

Effekt

Effekt

Metabolit 1

(aktiv)

Metabolit 1

(aktiv)

kein Metabolit 1

CYP450

CYP450

CYP450

Metabolit 1 (inaktiv)


kein Metabolismus

(Überdosis!)

erhöhter Effekt


kein Effekt

CYP450

CYP450

CYP450

08.06.2016 Seite 17

08.06.2016 Seite 18

Cytochrom P450 Polymorphie Beispiele


CP-450 Substrat (Wirkstoffe) Beispiele für Auswirkungen

genetischer Variation

CYP2C9 NSAI, Warfarin, Tolbutamid,

Phenytoin

Erhöhte Antikoagulation von

Warfarin

CYP2C19 Omeprazol, Mephenytoin Peptischer Ulcus nach Omeprazol

CYP2D6 Antidepressiva (z.B.

Notriptylin), Codein, -Blocker

Erhöhte AD-Toxizität, verringerte

Kodein-Analgesie

CYP3A4

/3A5/ 3A7

Cyclosporin, Tacrolimus,

Calciumkanalblocker,

Terfenadin, Etoposid,

Lovastatin, Tamoxifen,

Steroide

Reduzierte Wirsamkeit von

Tacrolimus nach

Organtransplantationen

08.06.2016 Seite 19

Cytochrom P450 Phänotypen Beispiel CYP2D6

Gabe von Notriptylin


PM

IM

EM

UM

UM

mögliche

Toxizität

Stunden

mögliche

therapeutische

Schwelle

08.06.2016 Seite 20

Phase-II-Enzyme

• Glutathion-S-Transferasen (GST)

elektrophile Ausgangsverbind.; Metaboliten mit L-Glutathion

• N-Acetyltransferasen (NAT)

N- und O-Acetylierung von Fremdstoffen; intramolekularer

Transfer von Acteyl-Gruppen

• Sulfotransferasen (SULT)

Konjugation von Verbindungen mit der Sulfo-Gruppe (aus

PAPS) zu Schwefelsäureestern


wichtige Rolle bei

der Detoxifikation !

08.06.2016 Seite 21

Phase-II-Enzyme (Forts.)

• UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT)

Konjugation körpereigener Verbindungen und von

Fremdstoffen mit Glucuronsäure

• Glucose-6-Phosphatdehydrogenase (kein Phase II-Enzym!)

• Schlüsselenzym in Erythrozyten gegen oxidativen Stress

• Bereitstellung reduzierten Glutathions

• bei Versagen (z.B. durch Amino- und Nitroaromaten,

Sulfonamide): Protein- und Zellschäden bis hin zu Hämolyse

• G-6-PDH-Mangel genetisch bedingt; hunderte genetische

Varianten!


08.06.2016 Seite 22

Polymorphe Phase-II-Enzyme Beispiele


Gen Substrate (Beispiel)

08.06.2016 Seite 23

Häufigkeit genetischer Varianten


• Häufigkeiten genetischer Varianten von Phase I und II

Enzymen stark abhängig von Ethnizität

• Europäer:

• inaktive bzw. weniger aktive Phase-I-Phänotypen bei

CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 zwischen 2 und 10

%.

• inaktive bzw. weniger aktive Phase-II-Phänotypen bei GSTM1,

GSTM2 und NAT2 bei ca. 15 – 60%!

Wie kann man pharmakogenetische

Varianzen hervorsehen?

08.06.2016 Seite 24

08.06.2016 Seite 25

Klinische Toxikologie

„Bei jedem atypischen Krankheitsbild zuvor gesunder Personen sollte

differentialdiagnostisch an eine Vergiftung gedacht werden. Das

klinische Bild ist bei vielen Vergiftungen nicht einheitlich, so dass in

der Regel verschiedene Symptome pathophysiologisch

zusammengefasst werden zu Vergiftungssyndromen

(sog. Toxidrome). Die wesentlichen Vergiftungserscheinungen sind

selbst bei schweren Vergiftungserscheinungen nach 2-3

Eliminationshalbwertszeiten abgeklungen.“

08.06.2016 Seite 26

Mögliche Toxidrome

» M-cholinerges Syndrom (muscarinerge Cholinorezeptoren) mit Stuhl- und

Harnabgang, Miosis, Bradykardie, Erbrechen, erhöhtem Tränen- und

Speichelfluss (z.B. Alkylphosphate)

» N-cholinerges Syndrom (nikotinerge Cholinorezeptoren) mit Tachykardie,

Hypertonie, fibrillären Zuckungen, Paralyse, gastrointestinale Krämpfe,

Bronchokonstriktion, Faszikulation und Schwäche, Emesis, Hypotonie (z.B.

Organophosphate oder Carbamat-Insektizide, Physostigmin, Nicotin,

Muskelrelaxantien)

» Anticholinerges Syndrom mit trockener Haut, Hyperthermie, Durst,

Schluckbeschwerden, red. Magen-Darm-Motilität und Darmgeräusche, Mydriasis,

Tachykardie, Hypertonie, Arrrythmien, Harnverhaltung, zerebralen

Krampfanfällen, Halluzinationen, Atembeschwerden, Patienten sind oft agitiert

und wach mit murmelnder Sprache, Hyperkinesien v.a. Arme, Beine und

Gesichtsmuskulatur. (z. B. Atropin, Antidepressiva, Neuroleptika,

Antiparkinsonmittel, Antihistaminika)

08.06.2016 Seite 27

Mögliche Toxidrome

» Adrenerges Syndrom mit zentraler Stimulation, Schwitzen, Tremor,

Hyperthermie, Krämpfen, Hypertonie, Tachykardie, Verwirrtheit und

z.T. Paranoia (z.B. Amphetamine / Ecstasy, Badesalzdrogen, Cocain,

Ephedrin, Theophyllin)

» Narkotisches Syndrom mit zentraler Dämpfung, Atemdepression,

Miosis Lungenödem, Bradykardie, Hypotonie, Harnverhaltung,

Hyporeflexie (z. B. Opioide)

» Entzugssyndrom mit Diarrhö, Mydriasis, Gänsehaut, Tachykardie,

Tränenfluss, Gähnen, Krämpfen, Halluzinationen (z. B. Alkohol- oder

Opiatabhängigkeit)

08.06.2016 Seite 28

Diagnose einer Vergiftung

»Diagnostik vor Ort: Körperliche Untersuchung mit

Beachtung typischer Vergiftungssymptome (Atmung,

Blutdruck, Puls, Bewusstseinslage, Schmerzreaktion,

Reflexe, Pupillen, Reaktion auf Ansprechen,

Orientiertheit, Koordination, Haut, Muskulatur,

Körpertemperatur, Mund-Nasen-Rachenraum u. a. )

»Diagnostik in der Klinik (apparativ)

»toxikologische Analyse

08.06.2016 Seite 29

Dialog behandelnder Arzt –

Analytiker/Toxikologe

Das Ergebnis einer klinisch-toxikologischen Analyse muss in einem Dialog

zwischen dem Toxikologen und behandelnden Arzt unter Berücksichtigung

sämtlicher Befunde und der Umstände des Einzelfalles diskutiert und beurteilt

werden, wobei folgende Fragen zu berücksichtigen sind:

» Kommen bei der Symptomatik differentialdiagnostisch Erkrankungen in Betracht?

» Liegt (zusätzlich) eine internistische oder neurologische Erkrankung vor?

» Kann die Toxikokinetik beeinflusst sein (Schock, Leber-/Niereninsuffizienz, Komedikation)?

» Entspricht das klinische Bild dem Wirkprofil der nachgewiesenen Stoffe?

» Existieren Referenzwerte zur Einordnung der Vergiftungsschwere (therapeutische oder toxische Plasmakonzentration)?

» Korreliert der Schweregrad des klinischen Bildes mit der Giftkonzentration (auch in der Phase der Detoxikation)?

» Sind Spätschäden zu befürchten?

» Sind bei Mischintoxikationen mögliche Interaktionen zu berücksichtigen?

08.06.2016 Seite 30

§16e Chemikaliengesetz

- Meldepflicht

(2) „Wer als Arzt zur Behandlung oder zur Beurteilung der Folgen

einer Erkrankung hinzugezogen wird, bei der zumindest der

Verdacht besteht, dass sie auf Einwirkungen gefährlicher Stoffe,

gefährlicher Gemische, von Erzeugnissen, die gefährliche Stoffe

oder Gemische freisetzen oder enthalten, oder von Biozid-

Produkten zurückgeht, hat dem Bundesinstitut für

Risikobewertung den Stoff oder das Gemisch, Alter und

Geschlecht des Patienten, den Expositionsweg, die

aufgenommene Menge und die festgestellten Symptome

mitzuteilen…“

08.06.2016 Seite 31

Ursachenspektrum gem.

Giftinformationszentrale

0 5000 10000

Fälle pro

Jahr

nicht identifiziert

sonstigePflanzen/Pilze

TiereChem. sonstige

DrogenKosmetika

PestizideChem. Haushalt

Chem. gewerblichArzneimittel

08.06.2016 Seite 32

Akute Vergiftungen im Kindesalter

» meist akzidentelle Ingestionen

» zu 4/5 im Alter von ½ - 4 Jahren

» weniger als 1/5 muss behandelt werden

» 34 % betreffen “Publikumsmittel”

» 32 % betr. Medikamenteneinnahme

» 15 % betr. Pflanzen

08.06.2016 Seite 33

Gefährliche „Publikumsmittel“

»2,9 % Geschirrspülmaschinenreiniger

(Laugenverätzung)

»2,6 % Lampenöle, Duftöle (Aspirationspneumonie)

»2,5 % Benzin, Nitroverdünnung, Terpentinersatz

(Aspirationspneumonie)

»1,4 % Nagellackentferner

»0,6 % Knopfzellen

»Einzelfälle: Essigessenz, Kalklöser; Rohrreiniger;

Frostschutzmittel, halogenierte Lösemittel

08.06.2016 Seite 34

Akute Vergiftungen bei Erwachsenen

»54-63 % suizidal, 22-34 % akzidentell, 3 % gewerblich

»90 % der Suizide mit Medikamenten (Benzodiazepine,

Antidepressiva, Sedativa, H1-Histaminantagonisten)

»pro Jahr ca. 200 000 ärztlich behandlungsbedürftige

Vergiftungen; 80 000 mit stationärer Behandlung; ca.

3000 Todesfälle

08.06.2016 Seite 35

Erstversorgung: Fünf-Finger-Regel

1. lebensrettende Basismaßnahmen (Sicherung Atem- und

Kreislauffunktion)

2. Giftelimination

3. Antidot-Therapie

4. Asservierung

5. Transport

08.06.2016 Seite 36

Therapie - Elementarhilfe

• primäre Therapie ist symptomatisch

• Sekundäre Therapie ist spezifisch

• ABC Regeln:

Atemwege freimachen

Beatmung (Wiederherstellung der Atmung)

Circulation: Reanimation bei Herzstillstand

• DEF Regeln:

Drugs: Behandlung mit Infusion, Adrenalin, Antidoten

EKG: Asystolie/Herzflimmern

(De)Fibrillation

• Bei Krämpfen Diazepam i. v.

• Wärmeschutz bei Gefahr der Unterkühlung (z. B. Alkohol)

• Kliniktransport nur in stabiler Seitenlage

08.06.2016 Seite 37

Orale Giftaufnahme

• keine Flüssigkeitsaufnahme, wenn Gefahr bestehen könnte (kein Erbrechen

auslösen !)

• Milch und Alkohol beschleunigen die Resorption

• “Einflößen” in Rückenlage führt zu Erbrechen u. Aspiration

• nach Verätzung kann reflektorischer Kehldeckelverschluß beeinträchtigt sein

(Flüssigkeit kann im Oesophagus verharren)

• stabile Seitenlage mit Kopftiefstellung; u.U. Reinigung der Mundhöhle

• Mund-zu-Mund-Beatmung mit Verstand (Selbstvergiftung; Lungenüberblähung)

Obsolet:

• Salzlösung (zum Erbrechen) erzeugt potentiell tödl. Hypernatriämie

• Apomorphin: NW anhaltendes Erbrechen, Atemdepression, RR-Abfall, Schock,

Kreislaufversagen, zentrale Erregung mit Krämpfen und Euphorie

08.06.2016 Seite 38

Gift-Inhalation / Verätzungen

• Patient an frische Luft bringen; Kleider öffnen; Lagern;

evtl. Beatmen (cave: Selbstvergiftung)

• zur Prophylaxe eines Lungenödems absolute Ruhe im

Liegen und keine Flüssigkeitszufuhr

• Augen (und Kopfhaar) mit fließendem Wasser 10 min

spülen; keine Neutralisation!

• Kleider entfernen, aber Resorptionsfläche nicht

vergrößern; Waschen mit Wasser, nicht bürsten

08.06.2016 Seite 39

Minderung der Giftresorption • evtl. Sirup Ipecacuanha zum induzierten Erbrechen

- Reflex-Emetikum durch Irritation der Magenschleimhaut

- Nebenwirkungen: anhaltendes Erbrechen, Diarrhoe, bei Resorption

kardiovaskuläre Nebenwirkungen bis Schock

• Aktivkohle als Mittel der Wahl

- Adsorptionsfläche von 1000-2000 m2 pro Gramm

- Bindet große Zahl von Giftstoffen: unwirksam bei Ethanol/Methanol/Ethylenglykol,

Schwermetallen, org. Lösungsmitteln, starken Säuren/Laugen

- Initial 1-2 g/kg KG

- Laxantien dazu: 20-30 g = 2 Esslöffel Glaubersalz = Natriumsulfat

- Vorteile: ohne spez. Infrastruktur einsetzbar, gute Wirksamkeit, risikoarm, repetitiv

auch zur sek. Giftelimination

- Ebenso wirksam wie Magenspülung oder induziertes Erbrechen

08.06.2016 Seite 40

Beschleunigung der

Giftelimination

• Giftelimination aus dem Gewebe schwer erfassbar, daher Messung im

Blut; cave: Nachströmen aus dem Gewebe, daher Elimination schlecht

bei Substanzen, die sich im Gewebe anreichern

• Steigerung der Elimination über den Darm (Unterbrechung des

enterohepatischen Kreislaufes)

z.B. tricyclische Antidepressiva o. Digitoxin: werden über Galle

ausgeschieden und im Darm rückresorbiert

Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes durch Gabe von

Aktivkohle, Colestyramin

08.06.2016 Seite 41

Beschleunigung der

Giftelimination

• Steigerung der Elimination über die Niere (forcierte Diurese)

- Vermehrte Harnproduktion: Ziel sind 8-12 L/Tag durch Infusion entsprechender Mengen an Elektrolytlösung,

Flüssigkeit und Schleifendiuretika (Furosemid)

- Normalerweise 180 L Primärharn/Tag, mehr als 99 % werden rückresorbiert

- Anwendung bei Substanzen, die primär renal eliminiert werden (Salicylsäure, Ethylenglykol, Methanol)

- Zusätzliche Alkalisierung bei sauren Giftstoffen (Salicylate, Phenobarbital) durch Natriumbicarbonat

- Ansäuern bei basischen Giftstoffen (Opioide, Amphetamine) durch Gabe von NH4Cl, Arg-HCl, Lys-HCl

• Steigerung der Elimination über die Lunge

- Bei leicht flüchtigen Verbindungen (CO, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan)

- Beatmung mit 5-8 % CO2, durch Ansäuerung (resp. Azidose) Steigerung

des Atemminutenvolumens von 6-8 L auf 25 L/min

08.06.2016 Seite 42

Beschleunigung der Giftelimination

Steigerung der Elimination über extrakorporalen Kreislauf

Hämodialyse

• Mittels Dialysator: Blut wird durch feines System aus Kunsstoffkapillaren geleitet, die von

Dialysierflüssigkeit umspült wird

• Beim Transport durch Kapillaren gibt Blut über semipermeable Membran Wasser und

niedermolekulare Substanzen ab

• Diese Bestandteile treten in Spülflüssigkeit über und werden aus Blut entfernt

• Besser, je kleiner das Molekulargewicht, geringer die Eiweissbindung, geringer das

Verteilungsvolumen: z.B. Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, Isopropanol, Salicylaten, Lithium

Hämoperfusion

• Prinzip Adsorption: Blut durchströmt Kapsel mit beschichteter Aktivkohle oder Austauscherharz

• geeignet auch für lipophile, nicht dialysable Gifte mit hoher Eiweissbindung

• Um eine mögliche Hypoglykämie zu vermeiden, sollte vor der Hämoperfusion eine Vorspülung

der Kartusche mit 5 %iger Glucoselösung erfolgen.

Plasmapherese

• Blutentnahme, Entfernung der Plasmaproteine, Retransfusion der Zellen

• bei sehr großer Plasmaeiweissbindung > 90 %

08.06.2016 Seite 43

Antidottherapie

• Dekorporierungsantidote

- Gehen mit Giftstoff oder Metaboliten eine chem. Bindung ein

- Entstehung eine Komplexes mit stark verminderter Toxizität

- Chelatbildner, MetHb-Bildner (4-Dimethylaminophenol)

• Funktionelle Antidote

- Substanzen, die die Wirkung des Giftstoffes hemmen, z.B. durch

Rezeptorblockade oder Verhinderung der Bioaktivierung

- z.B. Vit. K, Ethanol bei Methanolvergiftung, Naloxon bei Opiaten, Atropin

bei Organophosphaten

08.06.2016 Seite 44

Antidota Antidot Gift

Atropin Alkylphosphate

Toxogonin Alkylphosphate

DMAP Cyanide

Na-Sulfat Cyanide

Diazepam Chloroquin

Ethanol Methanol

Haloperidol Cocain, Amphetamine

Silibinin Amanitin

Obidoxim Parathion etc.

Digitalisantitoxin Digitalis

Toluidinblau MetHb-Bildner

Auxiloson Reizstoffe

Kohle Metalle

N-Acetylcystein Paracetamol, Acrylnitril

Naloxon Opiate

08.06.2016 Seite 45

Pflanzliche Gifte

Welche Pflanze ist giftig?

08.06.2016 Seite 46

Pflanzliche Gifte

Welche Pflanze ist giftig?

Kidney Bohnen (Phaseolus vulgaris)

Können tödlich sein (Phytohämaglutinin)

Minimum: 10 min bei 100°C

Langsames Kochen kann Toxizität erhöhen

08.06.2016 Seite 47

Tomate – Tomatin

Schützt vor Kartoffelkäferlarven

Kartoffel – Solanin

Geringe Konzentration in

modernen Zuchtgemüsen

Zersetzung roter Blutkörperchen

Hemmung Cholinesterase

Rhabarber und Muscheln

Oxalate

Vor allem in reifem Rhabarber

Calcium-Oxalatablagerung in Nieren

Lakritz – Glyzyrrhetinsäure

Beeinträchtigung des

Cortisol-Stoffwechsels

Rote Beete - Saponine

Kann zur Zersetzung von

roten Blutkörperchen

führen

08.06.2016 Seite 48

Für Kinder gefährliche Pflanzen

Atropa Belladonna

Tollkirsche

Atropin/Scopolamin:

M-cholino-

Rezeptorantagonist

08.06.2016 Seite 49

Laburnum anagyroides

Goldregen

• Alle Pflanzenteile, besonders Samen

Enthalten Cytisin

• Kreuztoleranz zum Nikotin:

Samen früher zur Raucherentwöhnung

• Agonist an nicotinergen Rezeptoren

• wie Nicotin-Überdosis

• kein spezifisches Antidot

Für Kinder gefährliche

Pflanzen

08.06.2016 Seite 50

Taxus baccata

Europäische Eibe

• älteste Pflanze in Europa

• Samen und restliche Bestandteile sehr giftig

• Samenhülle nicht giftig

• Taxane: Zytostatika

Für Kinder gefährliche

Pflanzen

Wirkung: zuerst zentral erregende, später aber zentral lähmende Wirkung

(Atmung)

Herz: initiale Beschleunigung des Pulses, dann extreme Bradykardie

1 - 2 Stunden nach der Einnahme Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und

Leibschmerzen, Krämpfe, Absinken der Körpertemperatur und eine rote

Färbung der Lippen, erweiterte Pupillen, Bewusstseinsstörungen bis zur

Bewusstlosigkeit, oberflächliche Atemzüge, Tod innerhalb 1,5 und 24 Stunden

auf.

08.06.2016 Seite 51

Verwechslungen

Colchicum autumnale

Herbstzeitlose

• Colchicin

• Mitose-Hemmstoff

• Einsatz bei akutem Gichtanfall

• Nephrotoxizität,Durchfall

Convallaria majalis

Maiglöckchen

Convallatoxin

herzwirksames Glykosid

Übelkeit, Durchfall, Herzrhythmusstörungen,

Schwindel und Brustbeklemmung

Allium ursinum

Bärlauch

08.06.2016 Seite 52

Verwechslungen

alpha-Amanitin

• hemmt Transkription (mRNA-Synthese) durch

Hemmung der RNA-Polymerase II

• Verlust von Enzymen, Strukturproteinen zur

Lipoproteinsynthese

• nicht leberspezifisch, aber gerade dort dramatisch,

da bedeutende Proteinsynthese und Penetration in

Hepatocyten

• Durchfall, Leberversagen

• 30 g Pilz können tödlich sein

• Letalität bei 20 %, Latenz: 6-48 h

• Antidot: Silibilin aus Mariendistel

• Zellmembran-stabilisierenden Eigenschaften:

Aufnahme der Amatoxine in die Leberzellen

wird erschwert und ihr enterohepatischer

Kreislauf unterbunden

Amanita phalloides

Grüner Knollenblätterpilz

08.06.2016 Seite 53

Falsche Präparation von

pflanzlicher Medizin

Aconitum napellus

Blauer Eisenhut

• verbreitet in TCM

• muss heftig gekocht werden, um

Toxin zu zerstören

• Aconitin in allen Pflanzenteilen

• Taubheit der Körperstellen, die mit der Pflanze in

Berührung gekommen sind,

• Kälteempfindlichkeit, Übelkeit, nervöse Erregung,

Herzrhythmusstörungen und Krämpfe sowie

• in schweren Fällen Lähmungen und Kreislauflähmung

bis hin zum Tod.

Vitamin D

Cholcecalciferol

(Calciol, Vit. D3)

phys. vorkommend

aus Cholesterol in Haut

gebildet

Regulierung des

Ca-Spiegels

Mangel führt zu

Rachitis (mangelnde

Mineralisation der

Knochen) bzw.

Osteomalzie

08.06.2016 Seite 55

Hypervitaminosen - Vit. D

• fördert Ca-Resorption (Erhöhung) --> Kalkeinlagerung in Nieren,

Herzklappen, Lungen, Nebenschilddrüsen, Lymphknoten u. Arterien;

Störung der Blutbildung im Knochenmark; geistige Behinderung, da

vorzeitige Verknöcherung des Schädels u. Wachstumsbegrenzung des

Gehirns

• leichte Vergiftungserscheinungen: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung,

Gewichtsabnahme, Durst

• 1991 tödl. Vergiftungen in den USA durch mit Vit. D angereicherte Milch

Vitamin A1

für Differenzierung und Erneuerung von Epithelzellen,

Wachstum u. Reproduktion

Retinol (R=CH2OH)

u. Retinsäure (R=COOH)

08.06.2016 Seite 57

Vitamin A

• Lebertran !!!!

• Wichtig für Wachstum u. Aufbau von Haut u. Schleimhäuten, Blutkörperchen, Stoffwechsel und Sehvorgang (Mangel führt zur Nachtblindheit u. zur Verhornung der Sehzellen)

• Hypervitaminosen A:

- akute Vergiftung: nach 24 h Kopfschmerzen, Schwindel, Reizbarkeit,

Erbrechen, Schleimhautblutung, Müdigkeit, Hautablösung (Mundwinkel)

- chronisch: Schwellung des Unterhautgewebes, Knochen- u.

Gelenksschmerzen, Appetitlosigkeit, Juckreiz, schuppige Haut, dünnes

Haar

- Quelle ist insbesondere Leber von einigen Fischarten (Heilbutt, Hai)

08.06.2016 Seite 58

Indirekte Schädigung

durch Vit. C

• Skorbut bei Säuglingen, deren Mutter in Schwangerschaft große Mengen

an Vit. C aufgenommen haben

• Fetus passt sich an beschleunigte Abbaurate an, was dann zu

Mangelerscheinungen bei “normaler” Zufuhr führte

08.06.2016 Seite 59

Atemgifte - CO

• farb- und geruchlos

• entsteht bei unvollständiger Verbrennung organischer Materialien, ist in

Autoabgasen enthalten und kann auch bei unvollständiger Verbrennung von

Erdgas oder Propangas entstehen,

• kann bei vergleichsweise geringen Raumluftkonzentrationen (um 0,1 %) vor

allem bei älteren oder herzkranken Personen zu letalen Intoxikationen

kommen, wobei Raumluftkonzentration und Sauerstoffverbrauch (Schlaf oder

Arbeit) die Dauer bis zum Eintreten bestimmen (Minuten- bis Stundenbereich).

• Brandleichen: erhöhte COHb-Konzentration neben Rußeinatmungen

wichtigstes Vitalzeichen. Fehlen einer Gaseinatmung spricht für ein Ableben

vor der Brandentstehung Leichenbeseitigung

Atemgifte - CO

300fach höhere Affinität zum Hb als Sauerstoff

08.06.2016 Seite 61

Atemgifte - CO

COHb Wirkungsbild

10-20 % leichter Kopfschmerz, Mattigkeit,

Unwohlsein, Herzklopfen

20-30 % Schwindel, Bewusstseinseintrübung

30-40 % Bewusstseinschwund, Atemver-

flachung, Kreislaufkollaps

40-60 % tiefe Bewusstlosigkeit, Lähmung

60-70 % Tod

08.06.2016 Seite 62

Cyanide - Quellen von

Blausäure

• Tabakrauch: erhöhte Cyanidkonzentrationen im Blut des Rauchers (durchschn. 0,04 mg/l i Vgl. zu 0,015 mg/l bei Nichtrauchern)

• cyanogene Glykoside oder Nitrile in Bittermandeln

- Amygdalin mit 0,05-0,1 % an gebundenen HCN-Anteilen

- Auch in geringeren Konzentrationen in Aprikosen-, Pfirsich-, Pflaumen- Kirsch-, Apfel- und Birnenkernen.

- Freisetzung erfolgt durch Bakterien im Magen-Darm-Trakt oder durch Enzyme, die von den entsprechenden Pflanzen selbst gebildet werden. Da diese Enzyme nur extrazellulär vorkommen, werden sie durch mechanische oder chemische Zerstörung der Zellwände freigesetzt.

- tödliche Dosis bei Kindern 5-10 Mandeln, bei Erwachsenen 60 Mandeln

• synthetisches Amygdalin ("Laetril") wird im Internet zur Krebsbehandlung empfohlen

• Peroral aus ihren Salzen KCN (Zyankali), Ca(CN)2 und NaCN

- im Magen durch Einwirkung von Salzsäure freigesetzt.

- in grossen Mengen in der metallverarbeitenden Industrie, chemischen Laboratorien und als Schädlingsbekämpfungsmittel verfügbar

• Acetonitril: Freisetzung des Cyanid-Ions nach Inhalation oder perkutaner Aufnahme

• Natriumnitroprussid: das Antihypertonikum enthält pro Molekül fünf Cyanid-Ionen, von denen im Körper vier frei werden. Toxische Cyanidspiegel können nach Überdosierung erreicht werden.

Blausäure und Cyanide -

Wirkmechanismus

• Angriff auf die Atmungskette: Blockade der Cytochromoxidase

durch Bindung an dreiwertiges Eisen

• Utilisation des Sauerstoffs aus Hämoglobin wird gehemmt

• Weiterhin: Hemmung von Enzymen mit Metallionen

08.06.2016 Seite 64

Blausäure und Cyanide

Wirkung:

• bei inhalativer Aufnahme innerhalb weniger Sekunden,

• bei niedrigerer Dosierung (grundsätzlich auch nach peroraler Aufnahme) Atemnot, Schwindel, Erbrechen,

Tachykardie, Krämpfen und ggf. Atemstillstand und Tod nach 15-60 min

• Bei genügend hoher Dosis (1-2 mg/kg Körpergewicht) nach Inhalation: Krämpfe, Atemstillstand nach Sekunden

• Laktatazidose

• Intrazellulärer Sauerstoffmangel und Erstickung auf zellulärer Ebene

• Entgiftung:

• intrazellulär zu 80 % durch Kopplung an Schwefel (langsam und begrenzt !) über das Enzym Rhodanase zum

ungiftigen Thiocynanat renale Ausscheidung

• Grund für das Ausbleiben einer chronischen Vergiftung bei langfristiger Aufnahme geringer Dosen

Therapie:

• Schwefelsubstitution (Na2S2O3)

• MetHb-Bildung, z.B. durch 4-Dimethylaminophenol (4-DMAP)

08.06.2016 Seite 65

Insektizide

Beispiele:

• Organophosphate;

• Carbamate,

• Chlorierte cyclische Kohlenwasserstoffe, Pyrethroide

• z.T. mit Anreicherung in der Nahrungskette

• Resorption aus Magen-Darm-Trakt und über Lunge

• Verteilung und Anreicherung wegen Lipophilie stark, Elimination langsam (Oxidation in Leber)

08.06.2016 Seite 66

Organochlorverbindungen

• Dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT)

• Akute Neurotoxizität:

Unruhe, Reizbarkeit, Appetitlosigkeit, Mydriasis,

Parästhesien; Schwindel, Benommenheit; Kopfschmerz;

Agitiertheit, zerebrale Krämpfe; Erbrechen;

Bewusstlosigkeit

• Therapie:

Magenspülung; Na-Sulfat; bei Krämpfen Diazepam; bei

Bradykardie Atropin

DDT verhindert das Schließen von Na-Kanälen, so dass Na-

Einstrom anhält und Aufbau des Ruhepotentials beeinträchtigt

wird; daraus resultiert eine Übererregbarkeit der Zelle

08.06.2016 Seite 68

Pyrethroide

• ursprünglich Ester der Chrysanthemsäure

• heute photostabile synthetische Produkte z. B. Pyrethrum, Permethrin

• Wirkung vgl. Organochlorverbindungen

• akute Lähmung bei Insekten, geringe Toxizität bei Säugern; starke

Übererregung des NS; Verzögerung beim Schließen von Na-Kanälen

• Symptome beim Menschen: Brennen, Juckreiz, Spannungs- u.

Taubheitsgefühl, Missempfindungen im Gesicht, bei orlaer Aufnahme

Schmerzen im Magen-Darm-Trakt, Erbrechen, u.U. Zuckungen und

Krämpfe

08.06.2016 Seite 69

Organophosphate

• Z.B. Parathion (= E605), Malathion, Dimethoat,

Bromophos, Mevinphos (Blaufärbung)

• Inhibition der Acetylcholinesterase (t1/2 = Tage): Akkomodationsstörungen, Miosis,

Sehstörungen, Tränen- u. Speichelfluss, Kolliken, Durchfall, Erbrechen,

Engstellung der Bronchien mit erhöhter Bronchialschleimproduktion, Muskelsteife,

Herzfrequenz- u. Blutdrucksenkung, Tremor, Muskelsteife, Sprachstörungen bis

hin zu Bewußtlosigkeit, Lungenödem und tödl. Atem-/Herzstillstand

• Therapie: Erhaltung der Atmung, Verhinderung der Resorption (Magenspülung,

Kohle); Blockade der Muscarinrezeptoren mit Atropin; Reaktivierung der Esterase

durch Oximgabe

Inhibition der Acetylcholin-Esterase

08.06.2016 Seite 71

Carbamate

• Z.B. Propoxur Aldicarb

• Inhibition der Acetylcholinesterase (t1/2 = Minuten):

Vgl. Organophosphate mit schnellem Abklingen und in der Regel

ohne schwerwiegende Störungen des ZNS und nicht letal

• Therapie: Erhaltung der Atmung, Verhinderung der Resorption

(Magenspülung, Kohle); Blockade der Muscarinrezeptoren mit

Atropin; Reaktivierung der Esterase durch Oximgabe

Reversible Hemmung der Cholinesterase

durch Carbamate

08.06.2016 Seite 73

Organische Lösungsmittel –

Aliphatische Kohlenwasserstoffe

• Alkane = kurzkettige Benzine oder langkettige Paraffine

• Gewinnung in Erdöldestillerien

• Inhalation: Hohe Lipophilie Überwindung der Blut-Hirn-Schranke Pränarkose nach Schnüffeln, bei Bewusstseinstrübung wird Umwelt verändert wahrgenommen Träume und Phantasien

• Bei Transport von Benzintröpfchen in die Bronchien kann als schwere Spätkomplikation eine Benzinpneumonie auftreten (Ursache ist wahrscheinlich Gefäßschädigung auch bei Einatmung hoher Dampfkonzentrationen mit Auftreten von Lungenödem

• Bei Überschreiten des Rauschstadiums: Exzitationserscheinungen, tonisch-klonische Krämpfe

• orale Aufnahme: Reizung der Magenschleimhaut Erbrechen, Glomerulopathie

• n-Hexan:

- neurotoxische Wirkung

- Metabolit 2,5-Hexandion bildet mit Aminogruppen von Proteinen in Neurofilamenten Addukte und führt so zu Degeneration von peripheren Nerven

08.06.2016 Seite 74


Aromatische Kohlenwasserstoffe

• Benzol

- früher als Löse- und Reinigungsmittel weit verbreitet

- heute als Antiklopfmittel in Superkraftstoff

- Ausgangsstoff bei vielen Synthesen.

- Ingestion von mehr als 0,5 ml/kg oder Inhalation von mehr als 1000 ml/m3 über länger als ½ Stunde: Rauscherscheinungen mit euphorischer Komponente, Kopfschmerzen, Schwindel und später Übelkeit und Erbrechen.

- Höhere Dosen: Krämpfe, Bewusstlosigkeit, Herzrythmusstörungen und Tod durch zentrale Atemlähmung oder Kreislaufversagen.

- rasche Erholung von Intoxikation

- wiederholte, langandauernde oder gar einmalige, eher massive Einwirkung: Hemmung der Erythropoese, Leukopoese und Thrombopoese kommen irreversible Chromosomenaberrationen

• Toluol

- wird anders metabolisiert und ist frei von blutschädigender Wirkung und auch nicht kanzerogen

- Narkotisierung mit möglicherweise geringgradig nephrotoxischen Eigenschaften.

08.06.2016 Seite 75


Chlorierte Kohlenwasserstoffe

• Tetrachlorkohlenstoff (CCl4)

- Modellsubstanz für Hepatotoxizität.

- Umsatz über Cytochrom-P450-Reduktase zum CCl3-Radikal

- Bildung des Peroxidradikals durch O2-Anlagerung

- H-Abstraktion aus ungesättigten Fettsäuren Umlagerung des Radikals zum Dien Radikalkettenreaktion

- Lipid-/Membranschädigungen mit irreversiblen Folgen, Zellnekrosen

- Verschlucken: eintägige Latenz Leberdystrophie und Nierenschädigung, Leberzirrhosen

• Chloroform (CHCl3)

- früher Narkosemittel

- Radikalbildungen werden ebenfalls als hauptsächlich toxischer Anstoß für Leberschädigungen angesehen

• Dichlormethan (CH2Cl2)

- Leberschäden

- Verstoffwechselung zu Phosgen wie auch zu CO ist möglich, wobei eine entsprechende CO-Symptomatik bei resultierenden CO-Hb-Konzentrationen < 15 % in der Regel unbedeutend ist.

» Trichlorethylen (C2HCl3)

- chemischen Reinigungen oder in der Metallentfettung,

- gelegentlich zu Rauschzwecken psychische Abhängigkeit („Tri-Sucht“).

- Stoffwechselprodukt Trichlorethanol wirkt hypnotisch

- Intermediat Trichloracetaldehyd und das primär gebildete Epoxid haben möglicherweise kanzerogene Eigenschaften.

08.06.2016 Seite 76

Vielen Dank für die

Aufmerksamkeit!

klinische toxikologie symptomatik und therapie von ... · klinische toxikologie – symptomatik und...

Documents