Invasiva svampinfektionerKlinisk diagnostik och behandling

Örebro 2 dec 2009

Jan SjölinInfektionskliniken Akademiska sjukhuset, Uppsala

Inflammatoriskt svar mot invasiva svampar

Epitelceller

MakrofagerFagocytos och moderat avdödning

KomplementsystemetPRR

C5a

Proinflammatoriska mediatorerIL-8

Epitelceller

Inflammatoriskt svar mot invasiva svampar

Makrofager

Neutrofila granulocyter

Effektiv fagocytos och avdödning

KomplementsystemetPRR

C5aIL-8

Proinflammatoriska

mediatorer

Inflammatoriskt svar mot invasiva svampar

Makrofager Neutrofiler

KomplementsystemetPRR

Proinflammatoriska cytokiner/mediatorer

T-celler

Th1 cytokiner (TNF, IFN-γ

IL-1, IL-12)Th2 cytokiner (IL-10, IL-4)

Inflammatoriskt svar mot invasiva svampar

CANDIDAINFEKTION

”Endogen" kolonisation! tarm (translokation, perforation), CVK, sår

SEPSIS SVÅR SEPSISSEPTISK CHOCK

Invasiv CANDIDA-infektion hos intesivvårdspatienter eller patienter som

genomgått kirurgi

AKUT DISSEMINERAD CANDIDIASIS (ADC)

DJUP LOKALT INVASIVINFEKTIONperitoneum, pleura, urinvägar,skelett, kärlanastomoser

Wisplinghoff CID 2004

Incidens och totalmortalitet vid Candida infektion

”Attributable mortality” i Candida infektion

Zaoutis CID 2005

Candidemi i Sverige

C. albicans 128 (67%) 143 (65%) 61%

C. dubliniensis - - 4%

C. glabrata 30 (16%) 49 (22%) 20%

C. parapsilosis 14 (7%) 14 (6%) 9%

C. lusitaniae 4 (2%) 4 (2%) 2%

C. tropicalis 4 (2%) 3 (1%) 2%

C. krusei 2 (1%) 3 (1%) 1%

Totalt 191 219 369

Klingspor et al Sand J Inf Dis 2004

1998-99 2003 2005-06

Fernandez et al NSMM 2005

Fernandez et al Läkarst. 2007

Wisplinghoff CID 2004

Mortalitet vid infektion med olika Candida species

Riskfaktorer för invasiv candidainfektion

Kirurgi ssk. abdominellPancreatitAPACHE II/Akut njursviktNeutropeni

CVK/Parenteral nutritionAntibiotika

>1 vecka på IVA/sjukus

Behandlingsalternativ vid invasiv candidainfektion

Amfotericin B-beredningar

Fluconazol

Echinocandiner

β-1,3-glucan

Ergosterol

Phospholipid bilayer of the fungal cell

membranenucleus

Fungal cell wall

β-1,6-glucan

Amfotericin B

Verkningsmekanism

Bindning till ergosterol leder till defekt elektrolyttransport

Spektrum• Candida spp.• Aspergillus spp.• Zygomyces spp.• Fusarium spp.• Cryptococcer• Primärpatogener orsakande

endogena mykoser

Amfotericin B

Fungicideffekt•Cmax/MIC•PAFE

OBS! Dålig effekt mot Scedosporium, flera Fusariumarter men även mot några mindre vanliga Candida och Aspergillusarter!

Biverkningar

Amfotericin B

Njurfunktionsrubbning

Elektrolytrubbning

Hematologiska förändringar

Leverpåverkan

Akut infusionsrelaterade biverkningar

Amphotericin B lipidberedningar

AmBisome Abelcet

Amphocil

β-1,3-glucan

Ergosterol

Phospholipid bilayer of the fungal cell

membranenucleus

Fungal cell wall

β-1,6-glucan

Fluconazol

Verkningsmekanism

Hämmar svampens 14α-lanosteroldemetylassom syntetiserar ergosterol

SpektrumCandida spp.C. alb

C. parapsilosisC. tropicalis

C. glabrata nedsatt känslighetC. krusei resistent

Cryptococcus spp.

Fluconazol

Fungstatiskeffekt•AUC/MIC•obetydl. PAFE

Ingen effekt mot Aspergillus spp. eller Zygomyces spp.Effekt mot vissa endogena mykoser

Farmakokinetik

Proteinbindning: »ca 10%

Max koncentration: 30 mg/L

T1/2: 30 tim

Vd: 50 L

Renal elimination

Absorberas fullständigt från mag-tarmkanalen

Fluconazol

Dosering vid invasiv infektion och nedsatt njurfunktion

Reducera dosen i proportion till skattad GFR

Vid CVVH halverad dos

Vid CVVHDdialysatflöde 1L/h normal dosdialysatflöde 2L/h ev dubbel dos

Fluconazol

Biverkningar

Gastrointestinala biv

Allergiska biv

Leverpåverkan

Interaktioner förekommerCave DormicumJustering av ciclosporin- och tacrolimusdosernaExtra kontroll Waran

Relativt få!

Fluconazol

β-1,3-glucan

Ergosterol

Phospholipid bilayer of the fungal cell

membrane nucleus

Fungal cell wall

β-1,6-glucan

β-1,3-glucan synthaseGlucan Synthesis

Inhibitor

Echinocandiner caspofungin(Cancidas®), anidulafungin(Ecalta®)

Hämmar syntesen av 1,3-D-glukan

Verkningsmekanism

SpektrumStort sett samtliga candida Fungicid effektspp. Ingen korsresistens med azoler

Aspergillus spp Fungistatisk effekt

Echinocandiner

Echinocandiner

Absorption mycket låg

Hög proteinbindning »ca 97%Lång halveringstid

Distribution till vävnad - hastighetskontrollerade steget

Elimination Spontan nedbrytningViss levermetabolism (caspofungin)

Farmakokinetik

Icke-linjär farmakokinetik med ökad ackumulering

Caspofungin

Caspofungin kan ges tillsammans med ciklosporin A

Interaktioner

Caspofungin sänker tacrolimuskoncentrationen. Kontroll av konc

Rifampicin, dexametason, fenytoin, karbamazepin, efavirenz, nevirapin m fl transportproteininducerare sänker caspofungin konc. Behåll 70 mg dosen!

Illamående, kräkningar, diarré lågKomplikationer i infusionsven 5-10%Utslag, klåda låg

Förhöjda leverenzymer lågElektrolytrubbning låg

Biverkningar

Echinocandiner

BEHANDLING AV CANDIDEMI HOS ICKE NEUTROPENA PATIENTER

Fluconazol Amfotericin B800 mg x 1 0.7 mg/kg x 1 +

Flu 800 mg x1

Samtliga 60/107 56% 77/112 69%

C. albicans 33/68 49% 45/68 66%

C. non-albicans 27/39 69% 32/44 75%

Rex et al. CID 2003

Kliniskt svar

Effekt av amfotercin B i kombination med fluconazol

A Louie et al AAC 2001

Rex et al. CID 2003

Framgångsrik behandling i relation till APACHE II

Fluconazol + amf B

Fluconazol

Clearance of Candida from Blood Cultures

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

STUDY DAY

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Caspofungin (n=92)Amphotericin B (n=94)

Caspofungin Amphotericin BDay 4 19.6% 19.1%Day 7 12.0% 9.0%Day 9 6.5% 6.4%

PER

CEN

T

Mora-Duarte et al N Eng J Med 2002

Behandlingsresultat vid olika tidpunkter

Reboli et al N Eng J Med 2007

Reboli et al N Eng J Med 2007

Mikrobiologiskt och globalt svar fördelade på species

Clearance of Candida from Blood Cultures

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

STUDY DAY

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Caspofungin (n=92)Amphotericin B (n=94)

Caspofungin Amphotericin BDay 4 19.6% 19.1%Day 7 12.0% 9.0%Day 9 6.5% 6.4%

PER

CEN

T

Flu

AnidulFlu

Anidul

Behandling av candidemi

Initial behandling efter laddningsdosCaspofungin (Cansidas®) 50 mg x 1 (1:a 70 mg x 1)Anidulafungin (Ecalta ®) 100mg x 1 (1:a 200 mg x 1)

Behandling av candidemi

Varför initial behandling med echinocandin–Bredare antifungalt spektrum–Fungicid effekt–Eradikerar ev. bättre på främmande material–Mindre risk för resistensutveckling–Samma eller lägre biverkningsrisk–Mindre interaktioner

Behandling av candidemi

Initial behandling efter laddningsdosCaspofungin (Cansidas®) 50 mg x 1 (1:a 70 mg x 1)Anidulafungin (Ecalta ®) 100mg x 1 (1:a 200 mg x 1)

Vid stabilisering eller fynd av C. parapsilosisFluconazol (Diflucan®) 400 mg x 1 (800 mg x 1)

Behandling av candidemi

Hur behandla Candida glabrata?

Ovanstående riktlinjer vs IDSAs

Behandlingstidens längd

14 dagar efter första negativa odling

Chorioretinit (ADC)

Behandlingstidens längd

14 dagar efter första negativa odling

Vid konstaterad chorioretinit/endophtalmit tills ögonförändringarna stabiliserats eller försvunnit (6-12v )

Terapisvikt vid behandling av invasiv candidainfektion

CVKendokarditseptisk trombosabscessneutropeni

Caspofungin (Cansidas®) 50 - 150 mg x 1Andiulafungin (Ecalta ®) 100 mg x 1AmBisome 3-5 mg/kg x 15-flucytosin (Ancotil ®) 50 mg/kg x 4Voriconazol (Vfend ®) 3-4 mg/kg x 2

Förutom vid candidemi skall invasiv candidainfektion behandlas vid:

• växt av jästsvamp i normalt steril vätska, t ex likvor, led- eller pleuravätska

• växt av jästsvamp i prov taget under sterila förhållanden från en icke dränerad abscess

• växt av jästsvamp i peritonealdialysvätska vid peritonit• påvisande av jästsvamp i vävnadsbiopsi från steril

lokal

Info LV 2005

Dessutom bör behandling övervägas vid:

• växt av jästsvamp på CVK-spets• växt av jästsvamp i peritonealvätska från en patient

med peritonit. • växt av jästsvamp från icke steril lokal, t ex bukabscess

med kvarliggande dränage

Info LV 2005

Kandidater för empirisk svampbehandling på IVA?

som är koloniserade med Candida på minst två lokaler

Patienter som ej svarar på antibakteriell behandling eller som utvecklar ökande inflammation under pågående behandling

som har flera riskfaktorer+

+

Empirisk behandling till cirkulatoriskt påverkad patient eller patient koloniserad med Candidaarter med nedsatt känslighet för fluconazol

Empirisk behandling till övriga patienter (=det stora flertalet) samt vid djup infektion med fluconazol-känsliga Candidaarter

Caspofungin eller anidulafungin

Fluconazol

Hur gör man med odlingar, som visar växt av Candida från icke-

steril lokaler?

•BAL•urin•munhåla/svalg•faeces

Endokardit orsakad av CandidaInte sällan friska klaffar (40%)Stora vegetationerEmbolisering

BEHANDLING: KIRURGI i kombination medAmBisome 3 mg/kg x 1

i 6-8 veckor+ ev Ancotil 50 mg/kg x 4 (OBS koncbest!)

Följt av fluconazol (Diflucan) 400 mg x 1, halvering efter 1 årTOTAL BEHANDLINGSTID: 1-4 år / livslång

Amfotericin B i hög dosering + 5FC 25-50 mg/kg x 4

BEHANDLINGSTID: Fortsatt behandling i 4 v efter det att samtliga tecken på meningit försvunnit

Meningit orsakad av Candida

Candiduri

Fluconazol 200-400 mg x 15-flucytocin 25 mg/kg x 4

Caspofungin??Fungizone 0,3-0,6 mg/kg x 1Instillation i blåsan en möjlighet

Kateter bort annars ingen idé!

INVASIV SVAMPINFEKTION HOS PATIENTER MED PÅTAGLIGT NEDSATT INFEKTIONSFÖRSVAR

Patienter med blodmaligniteter eller med immunosuppressiv behandling efter transplantation

CANDIDAINFEKTIONASPERGILLUSINFEKTION + andra mögelinfektioner

"endogen" kolonisation exogen kolonisation

SEPSIS SVÅR SEPSISSEPTISK CHOCK

INVASIV INFEKTION ILUFTVÄGARNAPneumoni, Sinuit

AKUT DISSEMINERADCANDIDIASIS (ADC)

KRONISK DISSEMINERADCANDIDIASIS (CDC)

till CNS och andraorgan

Pnemocystisjiroveci (carinii)Cryptokocker

Hepatosplenal candiasis (CDC)

Hepatosplenal candidiasis CDC

AmBisome 3-5 mg/kg x 1

Följt av fluconazol (Diflucan) 400 mg x 1Obs möjligheten av fluconazolresistenta svampar (t ex C glabrata, Aspergillus Fusarium)

TOTAL BEHANDLINGSTID: tills förändringarna försvunnit eller förkalkats

Lungrtgfynd vid invasiv lungaspergillos

eller helt normal lungbild…..!

Invasiv lungaspergillos hos en neutropen leukemi patient

Halo-fenomen

Invasiv lungaspergillos hos en neutropen leukemi patient

”Crescentsign”

Invasiv lungaspergillos

INVASIV SVAMPINFEKTION HOS PATIENTER MED NEDSATT INFEKTIONSFÖRSVAR

Neutrofila granulocyter T-cellsfunktion

Candida (invasiv)

Aspergillus (invasiv)

Pneumocystis

Aspergillus (invasiv)

Cryptokocker

Candida (hud/slemhinneinf)

Candidamucosit

”Aspergillusinfektioner” i lungan vid varierande infektionsförsvar

Snabbt invasiv infektion hos patient med neutropeni

Mer långsamt progredierande infektion hos patienter med nedsatt T-cellsfunktion

Aspergillom i preformerade kaviteter

Allergisk aspergillos

Aspergillom

”Aspergillusinfektioner” i lungan vid varierande infektionsförsvar

Snabbt invasiv infektion hos patient med neutropeni

Mer långsamt progredierande infektion hos patienter med nedsatt T-cellsfunktion

Aspergillom i preformerade kaviteter

Allergisk aspergillos

Mindre vanliga svampinfektioner i Sverige

Zygomycetes spp.

Fusarium spp.

Coccidioidmykos

Histoplasmos

Cryptococcus spp.

Scedosporium spp.

Värdfaktorer Neutropeni >10 dagarAllogen SCT el SOTT-cellsfunktionsnedsättande behandling fg 90dSteroider >3v fg 60d

Mikrobiol. faktorer Positiv odling/direktmikroskopi för mögel från steril lokal, sinusasp., sputum el. BALPositiv aspergillusantigen i BAL x 1 el. i blod x 2

Klin. faktorerLunga major CT välavgränsad +/- halo, crescent sign,

kavitet

Sinonasal major radiologiska evidens för skelett erosion,sår med svart nekros

CNS major cerebrit el. cerebral/epidural abscess, meningeal uppladdning på CT eller MR

Diagnostik av invasiv (mögel-)svampsjukdom

dePaw CID 2008

Verifierad inf. Pos odling, histopatologi eller cytologi från steril lokal

Sannolik mögelinf. 1 värdfaktor + 1 mikrobiologisk faktor + 1 klinsk faktor

Möjlig mögelinf. 1 värdfaktor + 1 klinsk faktor

dePaw CID 2008

Diagnostik av invasiv (mögel-)svampsjukdom

Diagnostik av aspergillusinfektion

•Odling/mikroskopi från sterila organ

AntigentestGlucantestPCR?

•Odling /mikroskopi från icke sterila lokaler

Behandling av invasiv aspergillos

DoseringVoriconazol 4 mg/kg x 2 (1:a 6 mg/kg x 2)

Caspofungin 50 mg x 1 (1:a 70 mg)AmBisome >5 mg/kg x 1

Posaconazol (Noxafil®) 400 mg x 2Itraconazol (Sporanox®) 200 mg x 2

Abelcet 5 mg/kg x 1Amfotericin B 1-1,5 mg/kg x 1

Voriconazol (Vfend®)

Candida spp. möjligen även C. kruseioch C. glabrata (fungistatisk effekt)

Flertalet Aspergillus spp. (fungicid effekt)

Fusarium spp. (fungicid effekt)Scedosporium (fungicid effekt)Cryptokocker

Obetydlig effekt på Zygomyces spp.

Proteinbindning »ca 58%

Distribution 4.6L/kg

T1/2 b: 6 timElimination Via levern leverns P450-isoenzymer

Långsamma metaboliserare 3-5% (AUC- 4ggr)Icke-aktiva metaboliter utsöndras via urinen

Voriconazol

Absorption snabb och i princip fullständig (96%) minskar vid föda med högt fettinnehåll AUC (25%)Påverkas inte av magsäckens pH

Farmakokinetik

Icke-linjär farmakokinetik med ökad ackumulering

Biverkningar

Voriconazol

Överg. synförändringar 30%Feber 20%Illamående, kräkn, diarré 20%Huvudvärk 10%

Hudreaktioner 15% Leverpåverkan 15%Perifera ödem 10%

Elektrolytpåverkan 1-5%Hypoglykemi 1-5%Konfusion/psykiska symtom 1-5%

Variabilitet i voriconazol koncentrationer i relation till doseringen

Pasual et al. CID 2008

Respons och toxicitet i relation tillvoriconazol koncentration

Pasual et al. CID 2008

Behandling av invasiv aspergillos

DoseringVoriconazol 4 mg/kg x 2 (1:a 6 mg/kg x 2)

Caspofungin 50 mg x 1 (1:a 70 mg)AmBisome >5 mg/kg x 1

Posaconazol (Noxafil®) 400 mg x 2Itraconazol (Sporanox®) 200 mg x 2

Abelcet 5 mg/kg x 1Amfotericin B 1-1,5 mg/kg x 1

Posaconazol (Noxafil®)

Flertalet Aspergillus spp. (fungicid effekt?)Flertalet Zygomycetes spp.

Vissa arter av Fusarium

Candida spp. möjligen även C. kruseioch C. glabrata (fungistatisk effekt)

Proteinbindning hög 98%T1/2 35 timElimination oförändrat i faeces ca 80%

metaboliter i urinen 15%

Posaconazol

Absorption långsam och beroende på födointag, som för-bättrar upptaget

Farmakokinetik

Doseras oftast 400 mg x 2Oförändrad dos vid nedsatt njurfunktion

Viss interaktion

Posaconazol

Allergi korsallergi med andra azoler kan föreligga

Biverkningar

Leverpåverkan

GI-symtom, huvudvärk, ryggvärk

Mindre än för voriconazol (?) Se FASS!

Interaktioner

Behandlingstidens längd

Beroende på lokalisation, kliniskt svar och infektionsförsvar

I den största kliniska prövningen behandlade man i 12 veckor

Sekundärprofylax vid förnyad immunsuppression

Kombination av antimykotika?

• Öka antifungal aktivitet• Minskad risk för uppkomst

av resistenta mutanter

• Risk för antagonistisk effekt

• Ökad risk för biverkningar och interaktioner

• Högre kostnad

Pro Con

Små öppna studier med oftast kort uppföljningstid

Prospektiva RCT oerhört dyra, kommer att utföras men blir få

Troligen en vinst i de svåraste fallen

J Edwards, Turin 2007

Kombination av antimykotika?

In the absence of a well-controlled, prospective clinical trial, routine administration of combination therapy for primary therapy is not routinely recommended (B-II). The committee recognizes, however, that in the context of salvage therapy, an additional antifungal agent might be added to current therapy, or combination antifungal drugs from different classes other than those in the initial regimen may be used (B-II).

IDSA Guidelines for Aspergillosis CID 2008

Kombination av antimykotika

Tänkbara kombinationer

Yeasts• AmBisome + flucytosine Molds• echinocandin + AmBisome• echinocandin + azol

• AmBisome + azol ???

Kombination av antimykotika

Kan vi göra något mer?

Minska immunsuppressionen!

Öka antalet neutrofiler?

Behandling av invasiv zygomykos

DoseringAmBisome 5-10 mg/kg x 1ev i kombiantion med caspofungin

Posaconazol 400 mg x 2 (200mg x 4)

Förslag på empirisk behandling vid antibiotikarefrakrär neutropen feber

Caspofungin 50 mg x 1

Om misstanke på aspergillusVoriconazol 4 mg/kg x 2

Om misstanke på zygomykosAmBisome 5 mg/kg x 1

Vad påverkar tidpunkten för insättning av empirisk svampbehandling?

•Allmäntillstånd•Grad av neutropeni/immunsuppression•Fynd på lungrtg/CT•Odlingsfynd•Andra övervakningsparametrar som t exantigentest, arabinitol eller PCR

•Azolprofylax

I de flesta studier efter 4 dagar

Kan utsträckas till en vecka eller mer beroende på:

Invasiva svampinfektioner

Jan SjölinInfektionskliniken Akademiska sjukhuset, Uppsala