koah’da teofilin !
DESCRIPTION
KOAH’da Teofilin !. Doç. Dr. Mehmet Polatlı Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD AYDIN. Ludwig Karl Martin Leonhard Albrecht Kossel 1853-1927. Teofilin ve Kortikosteroidlerin kullanım oranları. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
KOAH’da Teofilin !Doç. Dr. Mehmet Polatlı
Adnan Menderes ÜniversitesiTıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları
ADAYDIN
Ludwig Karl Martin Leonhard Albrecht Kossel1853-1927
Teofilin ve Kortikosteroidlerin kullanım oranları
Andel A.E et al. Analysis of Inhaled Corticosteroid and Oral theophylline Use Among Patients With Stable COPD from 1987 to 1995. CHEST 1999; 115:703–707
Teofilin etki mekanizmaları
Fosfodiesteraz inhibisyonu Adenozin reseptör antagonizması IL-10 salınımını arttırması Katekolamin salınımının stimülasyonu Mediatör inhibisyonu (prostaglandin, TNF-
) Nukleer faktör-B inhibisyonu Apopitozisin arttırılması Histondeasetilaz aktivitesinde artma
Barnes PJ. AJRCCM 2003;813-818.
Teofilin’in bronkodilatatör etkinliği var mı?Dispneyi azaltıyor mu?
KOAH’da teofilinin klinik etkisinin değerlendirildiği bir review.
15 çalışma teofilinin bronkodilatatör etkinliği ile ilgili.
Genel olarak FEV1’de % 10-21 artış bildirilmiş.
Fragoso V and Miller MA. ARRD 1993
Evet... Teofilin bronkodilatatör etkinliği olan bir ilaç.
15 çalışma 12 bronkodilatatör etkisi (+)
3 çalışma istatistiksel olarak anlamlı değil
ancak bunlarda dispne skorlarında azalma
bildirilmiştir.
Fragoso V and Miller MA. ARRD 1993
Dispne ile ilgili değerlendirme
10 plasebo kontrollü çalışma
6 çalışma dispne 1 çalışma kombine tedavi ile dispne 1 çalışma düzelme istatistiksel olarak anlamlı değil
2 çalışma dispne’de değişiklik yok. Kantitatif dispne değerlendirmesi standart değil
Spirometrik ölçütlerde anlamlı
Fragoso V and Miller MA. ARRD 1993
Dispne’de azalma spirometrik değişiklik olmadan mümkün mü?
Solunum kas performasında artma
Dispne algılamasındaki değişiklik
Trayner EM, Celli BR. Strategies in the treatment of
dyspnoea: disease specific. In: Mahler DA, ed. Dyspnoea.
Marcel Dekker, 1998; 261±285.
Teofilin diafragmanın kasılma gücünü arttırır
Ağır KOAH’lı olgularda sık görülen kas yorgunluğunda daha belirgin
Murciano D et al. N Eng J Med 1984
MIP ve MEP düzeylerinde
Umut S et al. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1992
Teofilinin bronkodilatatör etkinliğine paralel nefes darlığı da azalmaktadır
FEV1’de
Doza bağlı egzersiz toleransında düzelme (6MWD)
Hava hapsinde azalma
VAS ile dispne düzeyinde Hava hapsi spirometrik değerlerden daha duyarlı
Chrystyn H et al. 1988
2 ay oral teofilin ile
FEV1’de % 13
PaO2’de % 9
PaCO2’de % 9
Dakika ventilasyonu (VE)
Ppl/Pplmax oranında % 29 (inspirasyon
çabasında azalma) VAS ile dispnede
Murciano et al. N Eng J Med 1989
Teofilin ile yüksek dozlarda daha da belirginleşen anlamlı
etki McKay SE et al. Thorax 1993
Dispne skorları
Egzersiz toleransı
Hava hapsi
Teofilinin FVC üzerine etkisi 11 çalışmanın metaanalizi
Ram FSF et al. Resp Med 2005
Teofilinin FEV1 üzerine etkisi 13 çalışmanın metaanalizi
Ram FSF et al. Resp Med 2005
Teofilinin PaO2 üzerine etkisi 6 çalışmanın metaanalizi
Ram FSF et al. Resp Med 2005
Teofilinin PaCO2 üzerine etkisi 6 çalışmanın metaanalizi
Ram FSF et al. Resp Med 2005
SONUÇ Minimum 7 gün süreyle verilen teofilin tedavisi orta-ağır stabil KOAH’lı hastalarda solunum fonksiyonları ve arter kan gazlarında anlamlı
düzelme sağlamaktadır. Yan etki riski teofilin ile artıyor görünse de, teofilin plaseboya tercih edilmiştir.
Z=2.71, p=0.007
Ram FSF et al. Respir Med.2005
Teofilin ve Salmeterol
Salmeterol (50 ve 100 g) ile
FEV1 artışı (p<0.01)
Teofilin ile FEV1 artışı (p<0.05)
FEV1 ve FVC artışı yönünden
salmeterol ve teofilin grupları
arasında anlamlı fark
saptanmamıştır
Cristina Broseghinia et al. Pulmonary Pharmacology andTherapeutics 2005
2 hafta sonunda
Rossi et al. Chest 2002; 121:1058–1069)
854 hasta
FORMOTEROL VE PLASEBO İLE KARŞILAŞTIRMA
Sampablo I et al. Curr Therap Res 2002
Teofilin ve IB
teofilin
Dispne skoru
İlk atak gelişme süresi
Atak sıklığı teofilin grubunda % 37.1 IB grubunda % 46.9
İki grup arasında SFT ve Dispne skalası farklı değil
teofilin
Tek doz teofilinin uyku kalitesi ve gece solunum fonksiyonlarına etkisi
Semptomlarda değişim
Akşam doz öncesi
Sabah kalkınca
Polisomnografi Gece hipopne ve apne sayısı,Apne/hipopne İndeksi teofilin grubunda daha az
Teofilin kombine kullanımda ek yarar sağlıyor mu?
KOAH’lı bir çok hasta kombine ilaç
tedavisi kullanmaktadır
Temel bronkodilatatör ilaçlar ß2-
agonistler, antikolinerjikler, teofilin ve
bu ilaçların kombinasyonudur (GOLD
2004)
Salbutamol ile Teofilin additif etkiye sahip
Plasebo kontrollü, CO çalışma
FEV1=% 39
Oral teofilin ve/veya salbutamol (3 hf) Teofilin ile FEV1’de (Salbutamol ile NS)
Kombine kullanım ile FEV1 , FVC daha fazla
Tedavi etkinliği:
Kombine tedavi> teofilin > salbutamol >plasebo Teofilin düzeyi ortalama 13.1 g/ml
Taylor DR, et al. ARRD 1985
Terbutalin ile Teofilin additif etkiye sahip
PC, DB, CO çalışma
FEV1 1.2 litre
Oral teofilin ve/veya inhaler terbutalin (6 hf) FEV1 ve günlük PEF düzeyleri
değerlendirildiğinde...
Terb+Teo > Terb > Teo > plaseboTandon MK, Kailis SG. Thorax 1991
Salmeterol ile kombine kullanım ek bronkodilatatör etkinlik sağlıyor mu?
ZuWallack et al. Chest 2001
943 hasta
Subjektif ölçütlerde düzelme anlamlı dispne”BDI/TDI” HRQOL hasta tatmini
Yan etki GIS ile ilişkili
yakınmalar teofilin grubunda daha yüksek
KVS etkilenme gruplar arasında farksız.
Salmeterol + Teofilin
BDI/TDI skorlarında (TDI’da ortalama 1.9 puan)
düzelme
HRQOL, CRDQ skorlarında kombine kullanım
ile % 52 oranında (10 puan) düzelme,
tek başına salmeterol veya IB’den (% 39) fazla
ZuWallack et al.Chest 2001
Salmeterol ile kombine kullanım yaşam kalitesi ve dispne skorlarında düzelme
sağlıyor
İnhaler antikolinerjikler + teofilin
ek yarar sağlıyor mu?
Randomize, DB, CO çalışma 21 KOAH’lı hasta, ort. FEV1 1 L (% 40) IB ve Teofilin
FEV1
maksimum oksijen tüketimi maksimum dakika ventilasyonu dispne skorlarında plaseboya kıyasla düzelme
Tsukino M et al. Thorax 1998
Tsukino M et al. Thorax 1998
MaksimumMaksimum oksijen tüketimi
Solunum işi
karbondioksit üretimi Maksimum dakika ventilas
Maksimum kalphızı
Tsukino M et al. Thorax 1998
Teofilin ile IBdispne skorlarında anlamlı düzelme
Oksitropium ve Teofilin PEFR değişikliği
Bellia V et al. Respir Med 2002
Sabah tedavi öncesi Sabah tedavi sonrası
Akşam tedavi öncesiAkşam tedavi sonrası
Oksitropium ve Teofilin SGRQ
Bellia V et al. Respir Med 2002
Oksitropium + teofilin yan etki artıyor mu?
Bellia V et al. Respir Med 2002
Oksitropium+Teofilin (n=75) Teofilin (n=81)
Oxitropium b. (n=80)
İlaç rx 7 (9.3%) 16 (20.3%) 5 (6.3%)
GIS 10 22 3
Sinir sistemi 4 9 3
KVS,Aritmi - 3 1
Toplam 15 39 7
Nishimura K et al. Chest 1995
Yüksek doz kombine IB+Salbutamol teofilin SFT’de ek
artış sağlıyor
Salmeterol+Teofilin Salmeterol+Flutikazon
Cazzalo M et al. Chest 2000
Teofilin, taşiflaksiyi önlemektedir
Cazzalo M et al. Chest 2000
Salmeterol+Teofilin Salmeterol+Flutikazon
Cazzola M. et al. Pulm. Pharmacology & Therapeutics 2004
Her iki grupta FEV1 artışı
VAS ile nefes darlığında azalma
anlamlı
SLM+FP ve SLM+THEO
Egzersiz kapasitesini arttırmada, kombine tedavi monoterapiye göre daha
etkili
Liesker JJW et al. Chest 2002;121:597-608
Teofilin mukus klirensini arttırır
Mukosiliyer klirens KOAH’da azalır. In-vitro çalışmalarda, teofilinin siliyer
hareketleri arttırdığına ilişkin bulgular vardır Iravani J and Melville GN. Chest 1987 Welsh MJ et al. J Appl Physiol 1989
KOAH’lı ve astımlı hastalarda radyoaerosol teknikle yapılan çalışmalar teofilinin mukosiliyer klirensi arttığını göstermektedir
Matthys H et al. Br J Clin Pract 1983 Sutton PP et al. Chest 1981
Teofilin almakta olan
hastalarda
teofilinin tedaviden
çıkarılması, tedavi
başarısızlığını arttırmaktadır
Ağır KOAH’lılarda (FEV1<%60) teofilinin
tedaviden kesilmesi ile solunum
fonksiyonlarında, egzersiz
performasında, dispne skorlarında
anlamlı bozulma
Teofilin kesilen hastaların % 72’sinde, teofilin almakta olan hastaların % 15’inde klinik bozulma görülmüştür
Kirsten DK et al. Chest 1993
Çalışmanın amaçları: KOAH atağı ile gelen hastalarda FEV1
ölçümünün klinik gidişte değeri var mı?
Hastaların temel özellikleri ve almakta oldukları tedavileri hastalığın seyrini etkiliyor mu?
Dennis EN et al. AJRCCM 2000
Hastaların % 34’ü teofilin kullanmaktayken,
çalışma protokolü için ilaçları
kesilmiş
Sonuç:
Birinci ayda tedavi yetersizliği anlamlı
İkinci günde FEV1 artışı daha az
Teofilinin tedaviden kesilmesinin hastalık seyri
üzerine doğrudan etkisinin olduğu gözlenmiş
Dennis EN et al. AJRCCM 2000
30. Günde tedavi başarısızlığı görülen hastalarda risk oranları
Dennis EN et al. AJRCCM 2000
Çalışmanın 2. gününde FEV1 değişimine etkili olan
faktörler
Dennis EN et al. AJRCCM 2000
Çalışmanın 30. gününde tedavi başarısızlığına etkili olan
faktörler
Dennis EN et al. AJRCCM 2000
KOAH’da akciğer fonksiyonlarında azalma ve balgamda nötrofil düzeyleri
Stanescu D et al Thorax 1996
KOAH’da havayolu
inflamasyonu kontrolü
nasıl sağlanabilir?
KOAH’lılarda İKOAH’lılarda İnhalenhale BUD sonrası indükte BUD sonrası indükte balgambalgam
(1600 µg/(1600 µg/gün gün 1515güngün))
Keatings V. AJRCCM 1997
Bazal Plasebo BUD p
Total hücre sayısı
6.3 5.7 4.8 NS
Makrofajlar % 28 27 27 NS
Nötrofiller (%) 68 70 70 NS
Eozinofiller (%) 2.7 2 1 NS
Lenfositler (%) 0.9 1.4 1.6 NS
TNF(ng/ml) 763 463 715 NS
IL-8(nM) 3.3 3.5 2.1 NS
HLN (mg/ml) 10 9 8 NS
MPO (mg/ml) 8 4 3 NS
ECP (mcg/ml) 835 730 910 NS
Keatings V et al AJRCCM 1997
TNF (pg/ml) 550 496 624 NS
HNL (mg/l) 18 12 11 NS
MPO (mg/l) 10 9 5 NS
ECP (µg/l) 575 677 989 NS
KOAH’da inflamasyon göstergeleri üzerine
oral prednizolon (30 mg/gün 15 gün) etkisi
Baseline Placebo Prednisolone P
Single blind sequential crossover design
KOAH’daki inflamatuar proçes,
KS’lerin antiinflamatuar etkisine dirençlidir
KOAH’da proteazlar üzerine (500 µg/g 4 hafta) flutikazon etkisi
Culpitt S et al AJRCCM 1999
Teofilin (9-11 µg/ml) IL-8 düzeyini ve balgam nötrofilik kemotaktik aktivitesini
inhibe ederTeofilin ile tedavi sonrası
Nötrofil kemotaksisi
Culpitt S et al AJRCCM 2002
Oral teofilinin 4 hafta sonunda (9-11 µg/l) KOAH’lı hastalarda balgam nötrofilisi
düzeyine etkisi
Culpitt S et al AJRCCM 2002
Oral teofilinin 4 hafta sonunda (9-11 µg/l) KOAH’lı hastalarda balgam MPO düzeyine
etkisi
Culpitt S et al AJRCCM 2002
Teofilin KOAH’da KS duyarlılığını arttırır
Kortikosteroidlere direnç sigara dumanının histon deasetilaz üzerine olan inhibitör etkisinden kaynaklanır
Ito K, et al. FASEB J 2001, 15:1110-1112. Barnes PJ, et al. Lancet 2004, 363:731-733.
Teofilin düşük dozlarda HDAC aktivitesini ve kortikosteroidlere yanıtı arttırmaktadır. KS etkisini 100-1000 kat arttırdığı gösterilmiştir.
Ito K, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2002 Barnes PJ. Am J Respir Crit Care Med 2003
Oksidatif stres nedeniyle HDAC2 aktivitesi azalmaktadır
Teofilinin antiinflamatuar etkisi
Barnes PJ. Am J Respir Crit Care Med 2003
Teofilin düşük konsantrasyonlarda PDE4 inhibisyonu sağlamıyorsa da, HDAC aktivitesini uyarır ve böylece steroid etkisini güçlendirir
Teofilinin bu etkisi oksidatif stres durumunda daha da artmaktadır
Teofilinin antiinflamatuar etkisi
Caramori G, Adcock I. Pulm. Pharmacology & Therapeutics 2003;16: 247–277
Teofiline bağlı yan etkilertedavi vermeye engel mi?
Teofilin her ilaç gibi potansiyel bazı yan etkilere
sahip
Yaşlılarda yan etki riskinin daha fazla olduğu
bildirilmiştir
Massachusetts Zehirlenme Kontrol Merkezinde
30 ay prospektif bir çalışma ciddi serum teofilin toksisitesi görülen hastaların
2/3’inde hastalar ilaç dozlarını kendileri artırmışlarRamsdell J. Chest 1995
Teofiline bağlı yan etkiler tedavi vermeye engel mi?
3798 hasta (65-95 yaşları arasında) Teofilin dozu (mg) 100-900 mg (ort. 340 mg) 2720 olguda eşlik eden hastalık mevcut Bildirilen yan etki oranı % 4.71 En sık GIS ile ilişkili % 2.9; bunların % 1.05
bulantı Çarpıntı % 0.39 Tedavi gerektirecek boyutta yan etki 6 hastada
gözlenmiş Tedavi ile düzelmişler
Ohta K et al. Respir Med 2005
Eşlik eden durumlara göre yan etki risk oranları
Ohta K et al. Respir Med 2005
Yan etki açısından sonuç
Teofilin KOAH ve astımlı 65 yaş
üstündeki yaş grubunun çoğunda
monitorize edilerek güvenle kullanılabilir
Karaciğer hastalığı ve aritmisi olan
hastalarda yan etki açısından yakın
takip gereklidirOhta K et al. Respir Med 2005
Toksisitede genetik yatkınlık
Farmakogenetik bir çalışmada CYP 1A2 geninde –2964 (G/A) bölümünde A allel olan bireylerde dikkatli kullanılması bildirilmiş
Obase Y, Shimoda T, Kawano T, et al. Polymorphisms in the CYP1A2 gene and theophylline metabolism in patients with asthma. Clin Pharmacol Ther 2000; 73:468–474
Eur Respir J 2004; 23: 932–946Grade A: Randomize klinik çalışmalar, yeterli veri varGrade B: Randomize klinik çalışma, kısıtlı veri.Grade C: Randomize olmayan, gözlem çalışmaları. Grade D: Panel, uzlaşı raporları.
KOAH’da yaşam kalitesi: Hangi ilaçlar etkili?
Chavannes NH and Schayck P. Biodrugs 2000
SONUÇSolunum fizyolojisi üzerine etkili
Spirometri ve dispne skorlarında düzelme Yaşam kalitesinde artma Mukosiliyer klirenste artma () Solunum stimülasyonu Diafragmatik kas gücünde artma ve
yorgunlukta azalma Kombine kullanımda additif etkili
Teofilin antiinflamatuar etkilidir
Düşük dozlarda sağlanan antiinflamatuar etki, yan etki riskini arttırmadan, uygun kombinasyonlarda kullanım kolaylığı getirmektedir.
Teofilin KOAH’da antiinflamatuar etkinliğin ortaya konduğu tek ilaçtır.
Düşük doz teofilinin kortikosteroidler ile kombine kullanımı KS direnci problemini çözebilir. Bu da hastalığın progresyonunu önlemede önemlidir.
Teşekkür ederim.