kortikosteroid r ezistansında m oleküler m ekanizmalar , h iston a setilasyon ve deasetilayonu
DESCRIPTION
Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu. Dr . Hasan Bayram Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD E-posta: bayram@ gantep .edu.tr. Toraks 15.Yıllık Kongresi, Antalya 11-15 Nisan 2012. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/1.jpg)
Kortikosteroid Rezistansında Moleküler Mekanizmalar, Histon
Asetilasyon ve Deasetilayonu
Dr. Hasan BayramGaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi
Göğüs Hastalıkları ADE-posta: [email protected]
Toraks 15.Yıllık Kongresi, Antalya 11-15 Nisan 2012
![Page 2: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/2.jpg)
• Sunumumla ilgili olarak beyan edebileceğim bir çıkar çatışması yoktur.
![Page 3: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/3.jpg)
İçerik • Kortikosteroidler nasıl etki eder?• Steroid direnci nasıl oluşur?• Histon asetilasyonu ve deasetilasyonu• HDAC aktivitesini artırmanın tedaviye
katkısı• Özet
![Page 4: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/4.jpg)
Steroidlerin Antiinflamatuar Genleri Aktivasyonu
Barnes PJ, J Steroid Biochem Mol Biol. 2010
![Page 5: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/5.jpg)
Aktive Olmuş İnflamatuar Genleri Supresyon
Barnes PJ, J Steroid Biochem Mol Biol. 2010
![Page 6: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/6.jpg)
Steroid Direncinin Muhtemel Mekanizmaları
Barnes PJ, J Steroid Biochem Mol Biol. 2010
![Page 7: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/7.jpg)
KOAH, Ağır Astım ve Sigara İçilen Astımda Steroid Direncinin Mekanizmaları
Barnes PJ, J Steroid Biochem Mol Biol. 2010
![Page 8: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/8.jpg)
(4m DNA nükleusta paketlenir50,000x kısaltılarak))
![Page 9: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/9.jpg)
Nukleozomal Yapı: DNA Histon Oktamer (sekizgen) Etrafında Paketlenmiştir
Wolffe AP, Haynes J: Nucl Acids Res 1999
DNA
* =Acetylation sites: Lysine residues
H4 H4
H2B
H2A
H3 H3
**
***
* ***
***
*** *
*
*****
*
***** *M
P
M
M
M
M
R R
H2B
H2A P
(I. Adcock’tan)
![Page 10: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/10.jpg)
Histon Asetilasyonu(transkripsiyonel aktivasyon)
Histon Asetiltransferaz
Histon Deasetilasyonu(Geni susturma)
Histon Deasetilazlar
Histon asetilasyon/deasetilasyonu gene ekspresyonunu düzenler
(I. Adcock’dan)
4 grup: HDAC 1 - 11sirtuinler 1-7
P300/CBP, PCAF, TAFs, SRC-1, ACTR, TIP60
![Page 11: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/11.jpg)
Histon deasetilazların (HDAC) sınıflandırılması
![Page 12: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/12.jpg)
HDAC’in Anormal Ekspresyonu ve Sonuçları
![Page 13: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/13.jpg)
HDAC’in Anormal Ekspresyonu ile Giden Hastalıklar
• Astım (sigara içenler)• KOAH• Diğerleri; romatoid artrit, inflamatuar
barsak hastalıkları?• Cushing hastalığı olan adenokarsinomalı
hastalarda düşük1
1Bilodeau S, et al, Genes Dev. 2006; Barnes PJ, Adcock IA, Lancet 2009
![Page 14: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/14.jpg)
HAT activity
0
2500
5000
7500
N As-ICS
**
HAT
activ
ity (d
pm)
HDAC activity
0
50
100
150
HDAC
act
ivity
(d
pm/m
g pro
tein
)
N As-ICS
**
As+ICS
#
As+ICS
#**
Astımlı Biyopsilerde HAT ve HDAC Aktivitesi
r2 = 0.7803p< 0.0001
0 100 200 30050
75
100
125
HDAC activity (dpm)
FEV 1
(I. Adcock’dan)Ito K, et al, AJRCCM. 2002
![Page 15: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/15.jpg)
Normal ve Astımlı Bireylerin PMN Hücrelerinde HDAC ve HAT Ekspresyonu
Hew M, et al., AJRCCM 2006
HATHDAC
![Page 16: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/16.jpg)
Astmatik Çocukların Periferik Kan Mononükleer Hücrelerinde HDAC ve HAT Aktivitesi ve BHR İlişkisi
Su RC, et al,. JACI 2009
![Page 17: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/17.jpg)
KOAH’ta Periferik AC dokusunda HAT ve HDAC Aktivitesi
HAT HDAC
KOAH evreKOAH evre
PN: PnömoniCF: Kistik fibrozis
Ito K, et al, NEJM. 2005
![Page 18: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/18.jpg)
HDAC Aktivitesi ile FEV1/FVC Korelasyonu
Ito K, et al, NEJM. 2005
![Page 19: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/19.jpg)
KOAH’ta Periferik AC dokusunda HistoneDeacetylase (HDAC) Gen Ekspresyonu
HDAC 1-8 gen ekspresyonu, real time PCR (* vs non-smoker ve s0.)
KOAH evre
Ito K, et al, NEJM. 2005
![Page 20: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/20.jpg)
6 weeksTSAKontrol
![Page 21: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/21.jpg)
HDAC Aktivitesini Artırmanın Tedaviye Katkısı Var mı?
![Page 22: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/22.jpg)
Cosio BG, et al, Am J Respir Crit Care 2004
Prednizolonun Periferik Kan Mononükleer Hücrelerinde HDAC Aktivitesi ve Ekspresyonuna Etkisi
(30 mg/gün 3 haftalık tedavi)
![Page 23: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/23.jpg)
BAL Makrofajlarında HDAC ve HAT Aktivitesi ve Steroidin Etkisi
Cosio BG, et al, Am J Respir Crit Care 2004
HDAC HAT
![Page 24: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/24.jpg)
Dekzametazonun KOAH’lı Bronş Epitel Hücrelerinde Sitokin Salınımına Etkisi
![Page 25: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/25.jpg)
To Y, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010
Sigara Fare Modelinde Steroid Duyarsızlığının Akciğer Dokusunda Teofilin Tarafından Giderilmesi
![Page 26: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/26.jpg)
Teofilinin Alvolar Makrofajlarda HDAC Aktivitesi ve Dekzametazon Sensitivitesine Etkisi
(U937Hücreleri) Cosio BG, et al
J Exp Med. 2004
![Page 27: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/27.jpg)
28 Günlük Tedavi ile Sigara İçen Astımlılarda PEF Değişimi
Spears M, et al. Eur Respir J. 2009
NS
![Page 28: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/28.jpg)
FP+Düşük Doz Teofilinin KOAH’lıların Periferik Kan Mononükleer Hücrelerinde HDAC Aktivitesine Etkisi
post FP post FP & T0
250
500
750
1000
p < 0.01To
tal H
DA
C a
ctiv
ity [r
elat
ive
light
uni
ts]
Ford PA, et al. Chest 2010(I Adcock’dan)
![Page 29: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/29.jpg)
FP/Teofilin Balgan Nötrofil Düzeyini Azaltırken Akciğer Fonksiyonunda Düzelme Yapıyor
p=0.035
Pre Post0
25
50
75
100
Fluticasone & Theophylline
% N
eutr
ophi
ls
p=0.0239 (paired T-test)
Pre Post0
102030405060708090
Fluticasone & Theophylline
FEV1
%
Ford PA, et al. Chest 2010(I Adcock’dan)
![Page 30: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/30.jpg)
Özet • Steroid direnci önemli sorun• Histon asetilasyonu ve deasetilasyonu bu
süreçte önemli rol oynuyor• HDAC aktivitesini artıran girişimler (Teofilin
eklenmesi) tedaviye katkı sunabilir
![Page 31: Kortikosteroid R ezistansında M oleküler M ekanizmalar , H iston A setilasyon ve Deasetilayonu](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062316/56815d72550346895dcb7ca0/html5/thumbnails/31.jpg)
Sabrınız İçin Teşekkür Ederim