Kresentik Nefrit

Prof Dr Sülen SarıoğluDokuz Eylül ÜniversitesiTıp FakültesiPatoloji AD

İnciraltı/İzmir

• Kresent • Hilal• Ekstrakapiller

proliferasyon• Glomerüldeki

vaskülit tutulumu-vaskülitis

Kresent (Hilal) Nedir?• Kollapsing (çökme) tür fokal

segmental sklerozda izlenenin dışında, ekstrakapiller glomerular hipersellülerite (Jennette C. et al. Heptinstall's Pathology 2007).– Ekstrakapiller alanda

proliferasyon– Erken dönemde

monositlerden daha sonra epitelyal hücrelerden zengin Bowman boşluğunda ortaya çıkan hücresel çoğalma “hücresel kresent”

– Bazal membran rüptürü, fibrinin üriner boşluğa geçmesi

• Kresentin sonucu: – a- fibrozis “fibröz kresent” –

global skleroz– b- apoptozla ortadan kalkma

Nekrotik alanlar

Yarımay oluşumu

Kresentik Glomerülonefrit nedir?

• %20-30• > ya da >%50• %80• Ancak tek bir kresent bile önemli

Kresentik Nefrit- Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit

• 3 ayda glomerüler filtrasyon hızının %50 den fazla azalması

Kresentik Nefritte Böbrek İşlevi

• Kresentik glomerülde işlev bozukluğu, protein kaybı, eritrosit kaybı

• Kresent yüzdesi kan kreatinini arasında pozitif korelasyon

• Kresentik glomerülden üriner alana geçen maddelerden tübüler hasarlanma

• Kreatininde yükselme

Hangi durumlarda ortaya çıkar?

• Kresentler her tür ciddi böbrek hastalığında izlenebilir.

• Ancak sıklıkları farklıdır

Kresentik Glomerülonefrit Sınıflaması

• Tip I: Antiglomerül bazal membran nefriti (anti-GBM)• Tip II: İmmünkompleks nefritleri: postenfeksiyöz,

membranoproliferatif glomerülonefrit, lupus nefriti, IgA nefriti, kriyoglobulinemi, yoğun depozit hastalığı ön planda

• Tip III: pauci-immün: Az (C3 ve IgM) immünkompleks bulunan ya da hiç bulunmayan – Antinötrofil sitoplazmik antikorl (ANCA) pozitif:

• Wegener granulomatozu• Mikroskopik polianjiitis• Churg-Strauss sendromu • İzole böbrek tutulumu

– ANCA negatif: İdiopatik kresentik glomerülonefrit• Tip IV?: ANCA ve anti-GBM pozitif

%10 anti-GBM%40 immünkompleks%50 anti-ANCA+

<%10 biyopsi kresentik

Antiglomerül Bazal Membran Nefriti• Tip IV kollajen zincirinin karboksi ucundaki kollajen olmayan epitopa

(α3 (IV)NC1) karşı otoantikor (anti-GBM) %90+• Alveol, kohlea, kornea BM, koroid pleksuslar ve bazı endokrin

organlarda +• 2 tür:

– Böbreğe sınırlı (anti-GBM glomerülonefrit ) – Pulmoner-renal sendrom (Goodpasture sendromu )

• 20-30 ve 60-70 yaşlarda pik yapar– İlk dönem daha çok erkeklerde ve polmoner-renal sendrom şeklinde– İkinci dönem daha sık kadınlarda ve böbreğe sınırlıdır.

• T hücreleri patogenezde etkili, • HLA DR2, DRB1*1501 ve DQB*0602 ile ilişkili yatkınlık • Özellikle petrol kökenli mineral yağ ile karşılaşma • Glomerüler hasar, kompleman ve nötrofil/makrofaj aracılıklı yangı ile

gerçekleşmektedir. • Ani başlangıçlı oligüri ya da anüri ve akut glomerülonefrit bulguları

izlenir. • Hematüri, dismorfik eritrositler, nefrotik düzeye varabilen proteinüri • Hastaların 1/4 – 1/3’ünde ANCA da pozitiftir.

anti-GBM • Lineer IgG+• Işık mikroskopi:

– endokapiller proliferasyonun belirgin olmaması,

– genellikle fibrin bulunan nekroz ve yaygın ekstrakapiller proliferasyon

İmmünkompleks Nefritleri ve Kresent

Diabetik nefropati-postenfeksiyöz kresentik GN (PAS)

Kresent oluşumu IgA nefriti

“ANCA” Seksenler• Davies DJ, et al. (1982) Segmental necrotising

glomerulonephritis with antineutrophil antibody:possible arbovirus aetiology? Br Med J (Clin Res Ed) 285:606

• van der Woude FJ, et al (1985) Autoantibodiesagainst neutrophils and monocytes: tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener’s granulomatosis. Lancet I:425–529

• Falk RJ, Jennette JC (1988) Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity for myeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis. N Engl J Med 318(25):1651–1657

ANCA + • Klinik ve histolojik olarak küçük damar

vaskülitlerine benzeyen ancak damar duvarlarında immünkompleks birikiminin çok az olması veya olmaması ile ayrılan nekrotizan vaskülitler

• Erişkinlerde hızlı ilerleyici glomerülonefritin (HİGN ) en sık nedenidir.

• Bu hastalıklarda değişen sıklıklarda deri, akciğer, üst solunum yolu, kas iskelet sistemi, nörolojik ve gastrointestinal sistem tutulumları da bulunur.

ANCA+ • Wegener granulamatozu

– Sıklıkla solunum yollarını etkileyen nekrotizan granulomatoz yangı ile birliktedir.

– Böbrek tutulumu %90 hastada bulunur.

• Churg-Strauss sendromu– Astım, eozinofili ve nekrotizan yangı ile kendini gösterir. – Böbrek tutulumu %45 hastada bulunur

• Mikroskopik polianjiitis– Wegener granulomatozu ve Churg-Strauss sendromu bulgularının

olmadığı sistemik, immünite bakımından sınırlı vaskülit. – Böbrek tutulumu %80 hastada bulunur

• Böbreğe sınırlı vaskülit:– ANCA pozitif glomerülonefrit+ sistemik vaskülit-

ANCA nın Mekanizması• Genetik HLA, PTPN22, CTLA4• Çevresel

– Propiltiyourasil– Silika– Enfeksiyonlar; S. Aureus toksini bir bölgesi PR3 benzerliği ile anti-PR3

oluşumu. ANCA+ hastalarda, epigenetik değişiklikler PR3 ve MPO’nun üretiminin baskılanmasını bozar ve uygunsuz ekspresyonlerı otoimmüniteye yol açar

• Kompleman: C5 ve knockout deney hayvanlarında vaskülit oluşmuyor ve C5a knockout’larda glomerülonefrit oluşmuyor: gerçekten pösi-immün olmayabilir…

• Nötrofiller: ANCA antijenler MPO, PR3 ve LAMP-2 nötrofillerdedir. MPO ve PR3 azurofilik granüllerde bulunur ama nötrofil uyarılınca yüzeyde eksprese olurlar

• Monosit, T ve B lenfositler Rituksimab B lenfositler üzerinden etkili ve başarılı

• Endotelyal hücreler: Aktivasyon, adezyon molekül ekspresyon artışı ve protrombositik özellikler ortaya çıkar

Sitoplazmik ve Perinükleer ANCA paternleri

• PR3 (c-ANCA) : – %80-90% Wegener granülomtozu– %20-40% MPA– %20-40 primer pösiimmün nekrotizan kresentik kresentik GN – %35 Churg-Strauss sendromu.

• MPO (p-ANCA) – % 50 MPA – %50 primer pösiimmün nekrotizan kresentik GN – %35 Churg-Strauss sendromu

Sitokinler ve diğer uyarıcılar nötrofillerde ANCA ag ekspresyonunu uyarır

ANCA bağlanır

Bu nötrofilleri hem Fc reseptörü hem de Fab 2 bağlanması ile aktive eder

ANCA ile aktive nötrofiller endotel hücreleri ve adezyon molekülleri ile ilişkiye geçer ve bu hücrelerde apoptoz ve nekroza yol açar.

Jenette C et al. Pathogenesis of Vascular Inflammation by Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies JASN 17: 1235-42, 2006

Morfoloji• Glomerüllerde fibrin içeren nekroz • Nötrofil, mononükleer yangısal hücreler • Genellikle glomerüllerde bazal membran kalınlaşması,

endokapiller hücre çoğalması olmadan nekroz izlenir. • Glomerüllerde tutulum odaksaldır ve farklı aşamalarda

lezyonlar saptanır. • Bazal membran rüptürü ile Bowman boşluğu içinde

kresent oluşumu başlar. • Şiddetli yangı ve kresent, Bowman kapsülünü rüptüre

edip glomerül dışına da taşabilir. • Tüm glomerüler alanı kapsayan granülomatöz yangı

oluşabilir. • Periglomerüler, interstisyel alanda da ödem, yangı

belirgindir ve granülomlar izlenir.

• ANCA ilişkili küçük damar vaskülitleri olguların % 40’ında yineleyebilir.

• Böbrek nakli sonrasında da yaklaşık % 20 sıklıkla tekrar ortaya çıkabilirler.

Kresentik nefritlerde ayırıcı tanıda neler düşünülmelidir?

• Lezyon bir kresent midir?– Tübülarizasyon: Proksimal tübül hücrelerinin Bowman

boşluğuna ilerlemesi- döşemesi– Presklerotik-periglomerüler fibrozis olan glomerüller: Bu

alanlar fibröz kresentlerle karışabilir. Bu glomerüllerde kalın ve kıvrıntılı, iskemik patern olan bazal membranın gözlenmesi ve kresent kuşkulu alanın asellüler olması ayrımda yararlı olabilir

– Fokal segmental skleroz ve podosit proliferasyonu: • Segmental skleroz alanları PAS ve PAMS ile koyu izlenir. • Nekroz ve kresent alanları ise soluktur, çünkü bazal membran bu

alanlarda yıkıma uğramıştır ya da yoktur. • Podosit proliferasyonu bazen hücresel kresente çok benzeyebilir.

Bu alanlarda monoton hücre çoğalması podosit proliferasyonu lehinedir. Kresentlerde hücreler mikst özellik gösterir yani farklı türde hücreler vardır. Podosit proliferasyonunun, segmental skleroz alanları komuşuluğunda ve özellikle kollapsing varyant segmental skleroz olan glomerüllerde sık izlendiği akılda tutulmalıdır.

İskemik-Hipertansif-Fibröz kresent

Kollapsing FSGS-sellüler kresent

Prognostik Histopatolojik Faktörler

Kötü• Tübüler atrofi• İnterstiyel fibrozis• Kresent yüzdesi• Sklerotik glomerül

yüzdesi• Damar vasküliti• Kresentlerin fibröz olması• İleri yaş, yüksek kreatinin

değerleri

İyi• Normal glomerül oranı• Kresentlerin sellüler

olması

Kresentik Glomerülonefritlerde Prognostik Sınıflamalar var mıdır?

• Tip III için: • - Fokal: normal glomerül oranı %50’den fazla• - Kresentik: sellüler kresent oranı %50’den

fazla • - Mikst: normal glomerül sayısı, kresentik

glomerül sayısı ve global sklerotik glomerül sayısı %50’in altında olanlar

• - Sklerotik: global sklerotik glomerül oranı %50’nin üstünde olanlar

• Berden et al. Histopathologic Classification of ANCA-Associated Glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2010. 21;1628-36

Hilal-Dolunay

• Çepeçevre olmayan-olan proliferasyonlar

• PDF Nefropatoloji Çalışma Grubu• 9 Merkez 15 araştırmacı

EKPI……….EKPII…….EKPIII

Bowman kapsülü

Glomerül<%50 Bowman kapsülü alanı

>%50 Bowman Kapsülü alanı

%100 bowman kapsülü alanı

Glomerüler hasar

EKP

Dolunay (Full Moon)

• Dolunay lezyonlar: Kresentlerin Bowman boşluğunu %100 doldurması

• Dolunay olgular: Kresent olan glomerüllerin %50’den fazlasında kresentin Bowman boşluğunu %100 doldurması

• Dolunay lezyonu olması hastaların diyalize girme riski açısından bağımsız belirleyici

• Riski 2,6 kat arttırıyorUnlu M et al Pathol Res Practice baskıda

Survival Functions

SÜRBS

50004000

30002000

10000

-1000

Cum

Sur

viva

l

1,1

1,0

,9

,8

,7

,6

FULELLIÜ

1,00

1,00-censored

,00

,00-censored

Bu araştırmadan öğrendiklerimiz

– Kresent yapısı için gözlemciler arası uyum (14 gözlemci)

14 kişi: kresent

• 13 kişi: var• 1 kişi : yok• Hastanın iskemik ve

hipertansif nefropatisi var

• 6 kişi kresent var• 8 kişi yok

• 8 global skleroz• 5 kresent• 1 kresent ya da global

skleroz yok

• 9 kişi kresent yok• 5 kişi kresent var

• 12 global skleroz• 2 kresent

• 8 global skleroz• 3 kresentik • 1 kresent yok

• iskemik ve hipertansif nefropatisi olan hasta

• 11 kresent yok• 3 kresent var

Tanıda Yardımcı Bulgular

• Klinik

Yardımcı Bulgular

Vaskülit

H&E Masson’s trikrom

Granülom Görünümü

• Her biyopside…• Her glomerülde…• Kresent var mı?