*KULIAH

HEMATOPOISIS & ANEMIA

OLEH :dr. DIAH HERMAYANTI, SpPK

*HEMATOPOISISDEFINISI :Proses yang terlibat di dalam produksi semua jenis sel darah dari hematopoietic stem cell / sel induk Hematopoitik (SIH)

KARAKTERISTIK : Self renewal dari SIH Komitmen SIH untuk berdiferensiasi menjadi tipe sel khusus Proliferasi dari SIH Diferensiasi dari SIH menjadi sel darah dewasa yg khusus

*HEMATOPOISIS

*PERKEMBANGAN HEMATOPOITIKEmbryonic/mesoblastic/yolk sac hematopoiesis* kehamilan 2 minggu, lokasi di yolk sac* eritrosit matang masih berinti & berukuran besar* Hb Gower(G) dan Hb Portland

Fetal hematopoiesis* hati & limpa tempat utama hematopoisis pada kehamilan 6 minggu trimester II* hematopoisis bergeser ke cavum medullary tulang pada kehamilan trimester III* eritrosit sudah tidak berinti tetapi masih makrositik* Hb F* granulosit berinti besar dg kromatin halus

*III PERINATAL / MYELOID HEMATOPOISIS* Cavum medullary : tempat utama* eritrosit normal* Hb A* granulosit & trombosit berukuran normal* kelenjar limfonodi membuat sel limfosit* kelenjar timus terutama membuat limfosit T

*FAKTOR YG BERPERAN DALAMHEMATOPOISISGROWTH FACTORS :Eritropoitin (dibuat o/ ginjal)IL-3GM-CSF, G-CSF, M-CSFIL-2, IL-4

FAKTOR LAIN :Asam aminoVitamin (B12 & Folat)Mineral (zat besi/Fe)Hormon : androgen, tiroid, kortikosteroid : estrogenTransfusi >>> : menekan hematopoisishipoksia jaringan : merangsang pembentukan eritropoitin

*

*ANEMIADEFINISIKondisi klinik karena kadar Hb / jumlah sel eritrosit

BUKAN DIAGNOSA

Anemia merupakan tanda /sign dari penyakit

Anemia ditegakkan dengan pemeriksaan :* Kadar hemoglobin* Hematokrit (Hct /PCV)* Jumlah sel eritrosit

*Anemia sering kali berjalan perlahan dan tak terdeteksi, gejala dan tandanya dapat ringan dan samar. Gejala dan tanda anemia berhubungan dengan anemianya sendiri, atau penyakit yang mendasarinya.gejala yang tidak spesifik seperti : perasaan lemah atau fatigue, kelemahan umum, dan kadang-kadang penurunan konsentrasi.Keluhan yang lain adalah nafas yang pendek, dyspnea saat bekerja. anemia yang berat :cadiac out pu>>palpitasi, angina (bila didahului dengan penyakit jantung), intermiten claudication pada lengan, dan gejala dari gagal jantung.

SIGNS & SYMTOMS

*Pada pemeriksaan, dapat dijumpai tanda-tanda sepert :kepucatan (pale skin, mucosal lining, and nail beds

Tanda-tanda pada anemia dengan penyebab yang spesifik adalah : koilonychia (pada defisiensi besi); jaundis (anemia hemolitik); deformitas tulan (pada thalassemia mayor); atau ulcer pada lengan (pada penyakit sickle cell).Pada anemia yang berat, dapat memberikan gejala sirkulasi hiperdinamik seperti : takikardi, flow mur-mur, dan pembesaran jantun(merupakan gejala dari kegagalan jantung)

*PENGUKURAN ERITROSITKADAR HEMOGLOBIN* metoda cyanmethemoglobin dg tehnik kolorimetri & spektrofotometri* dewasa: pria: 13 18 gr/dl wanita: 12 16 gr/dl

JUMLAH SEL ERITROSIT* hitung manual atau automatik, automatik > teliti* dewasa: pria: 4,4 5,9 juta/cmm wanita: 3,8 5,2 juta/cmm

HEMATOKRIT* proporsi volume sel darah yang mengendap setelah disentrifus dg kecepatan ttn dalam tabung Wintrobe* dewasa: pria / wanita : 40 48% / 37-43%

*INDEKS ERITROSITMEAN CORPUSCULAR VOLUME (MCV)* volume rata-rata eritrosit* MCV = Hct x 10 (fl) Jumlah eritrosit (juta)

* Nilai normal : 80 94 fl

MEAN CORPUSCULAR HEMOGLOBIN (MCH)* kandungan Hb rata-rata eritrosit* MCH = Hb x 10 (pg) Jumlah eritrosit (juta)

* Nilai normal : 26 32 pg* Lebih akurat untuk menilai kadar Hb secara automatik

*MEAN CORPUSCULAR HEMOGLOBIN CONCENTRATION(MCHC)* kandungan hemoglobin rata-rata eritrosit* MCHC = Hb x 100 (gr/l) Hct

* Nilai normal : 30 36 g/l* Lebih akurat untuk menilai Hb pada pemeriksaan manual

RED CELL DISTRIBUTION WIDTH CORFFICIENT VARIATION (RDW-CV)* pengukuran heterogenitas volume eritrosit yg didapat dari histogram secara automatik* RDW-CV >>> : volume eritrosit bervariasi (anisositosis)* Nilai normal : 11,5 14,5 %

*RETICULOCYTE PRODUCTION INDEX (RPI)* indeks produksi retikulosit

* RPI = retikulosit terkoreksi (%) faktor koreksi

Retikulosit terkoreksi (%) = retikulosit (%) x Hct (pasien) 45

* RPI = 2, respons sum-sum tulang normal* RPI < 2, respons sum-sum tulang inadekuat* RPI > 2, respons sum-sum tulang meningkat & sesuai dg derajat anemianya

*KLASIFIKASI (Wintrobe)ANEMIA

MCV (fl) MCV > 100 MCV 80 100 MCV < 80

MAKROSITIK NORMOSITIK MIKROSITIKGb. Langkah awal mengklasifikasikan anemia secara morfologi

*ANEMIA MAKROSITIKANEMIA MEGALOBLASTIK* ukuran sel darah besar* perubahan spesifik pada kromatin inti* Ex : - defisiensi B12 &/ Folat - obat yg menginduksi gangguan sintesa DNA (methothrexate) - keturunan

ANEMIA MAKROSITIK NON-MEGALOBLASTIK* bukan karena hambatan sintesa DNA* Ex : - produksi retikulosit (volume besar), tampak sbg sel polikromatik pada hapusan darah (anemia hemolitik, anemia poshemoragik)

HAMBATANSINTESADNA

*ANEMIA MIKROSITIK Ukuran sel eritrosit kecil (mikrositik) Terdapat defisiensi besi atau gangguan penggunaan besi

KLASIFIKASI PATOGENIK (WINTROBE)Gangguan Metabolisme Besi :Anemia defisiensi besiAnemia penyakit kronik, dll

Gangguan Sintesa Globin :ThallasemiaHemoglobin E trait & disease, dll

Gangguan Sintesa Porfirin & Heme

Sideroblastic Anemia

*ANEMIA NORMOSITIKData riwayat penyakit diperlukan untuk pengklasifikasiannya Menentukan respons eritropoitik apakah sesuai dengan derajat anemia (hitung retikulosit, RPI, sel polikromasi)

KLASIFIKASI (WINTROBE)Anemia dg produksi eritrosit :Anemia poshemoragikAnemia hemolitikAnemia dg gangguan respons sum-sum tulangPenyakit sutul intinsik :Hipolasia/aplasiaLeukemia, Myeloma, MDS, dllPenurunan sekresi eritropoitin :Anemia insufisiensi ginjalAnemia defisiensi endokrin, dllAnemia defisiensi besi awal

*ANEMIA PERNISIOSA

*ANEMIA PERNISIOSADEFINISIAnemia megaloblastik karena defisiensi vit B12, ditandai dgGangguan hematologi & neurologi

Sekresi gastrik (faktor intrinsik) Gastritis atrofik berat

Absorpsi vit.B12

ETIOLOGI * Autoimmune disease * Gastritis sekunder

*MAKROSITIK

*KLINIK* Triad : lemah badan, sore tongue, parestesia* Keluhan gastrointestinal* Berat badan turun* Sulit berjalan (gangguan neuromuskular)

LABORATORIUM* Darah tepi : Hb 7 8 g/dl, anemia makrositik (MCV>100)anisopoikilositosis, hipersegmentasi netrofildapat terjadi lekopeni & trombositopeni* LDH * vitamin B12 serum * Schilling test (tes absorpsi vit B12) : positif

*ANEMIA DEFISIENSI BESI

*ANEMIA DEFISIENSI BESIKasus banyak 1/3 wanita sehat usia reproduktif (USA) = cadangan besi nihil(10% menderita anemia def. Besi) DERAJAD ANEMIA1. Iron depletion: cadangan besi menurun / nihil2. Iron deficiency: idem, dg serum iron (SI) & saturasi transferin rendahIron deficiency anemia : idem, dg penurunan Hb & Hct

*KLINIKfatigue, palpitasi, tinitus, headache, sore toungue, glossitis, pallor takikardi, bising sistolik jantung

LABORATORIUMEritrosit : hipokrom mikrositik, dg anisopoikilositoisi pencil cell, cigar cell, elliptocytosisIndeks eritrosit : MCV, MCH, MCHC Serum feritin : Namun serum feritin pada kondisi inflamasiSerum iron (SI) : Total iron binding capacity : Hemosiderin (cadangan besi sutul) : / nihil Free erythrocyte protophorphyrin (FEP) :

*HIPOKROM MIKROSITIK

*Kadar Serum Iron (SI) & Total Iron B inding Capacity (TIBC)TIBCSerum IronNormal An. Def. Fe An. Penyakit Kronik

*DIAGNOSA BANDINGAnemia Penyakit kronik : SI & TIBC

Thalassemia : Hb Electrophoresa HbA2 column chromatography

Hemoglobinopathies : Hb Electrophoresa

*ANEMIA PENYAKIT KRONIK

*ANEMIA PENYAKIT KRONIKDEFINISIAnemia yg berhubungan dg infeksi kronik, inflamasi, atau neoplastik 1-2 bulanDerajat anemia sedang Hb 7 11 g/dl

PATOGENESAUsia eritrosit memendekGangguan metabolisme besi :- gangguan pelepasan besi dari makrofag- kompetisi transferin dg laktoferin3. Penurunan produksi eritropoitin (EPO) &prekursor eriotroid kurang merespons EPO

*LABORATORIUMHapusan darah :Awal : anemia normokrom normositikLanjut : anemia hipokrom mikrositik

2. Serum iron (SI) , TIBC & saturasi transferin

Serum feritin (cadangan besi) yg merupakanprotein fase akut

4. Cadangan besi sum-sum tulang

*ANEMIA APLASTIK

*ANEMIA APLASTIKDEFINISIAnemia yg ditandai dg PANSITOPENIA (penurunan ketigaJenis sel darah tepi : lekosit, eritrosit, trombosit)

PATOGENESAsupresi imunologis pada sum-sum tulang toxic injury pada SIH atau sel progenitor defek pada SIH karena keturunan

LABORATORIUMPansitopenia indeks RPI rendah sum-sum tulang sangat hiposeluler

*KLASIFIKASI ANEMIA APLASTIK (WILLIAMS)ACQUIRED (DIDAPAT)* idiopatik (>2/3)* kimiawi (benzene)* obat (kloramfenikol)* virus (Epstein Barr virus)*iatrogenik (radiasi)

KETURUNAN* Fanconi syndrome, dll DIAGNOSA BANDINGPansitopenia dg sutul yg hipoplastik :hypoplatic myelodysplastic syndromeParoxysmal nocturnal hemoglobinuriaHypoplastic antecedent phase of acute lymphocytic leukemia

*ANEMIA HEMOLITIK

*ANEMIA HEMOLITIKDEFINISIAnemia yg disebabkan krn kecepatan destruksi eritrosit Sum-sum tulang gagal merespons anemianya

KLASIFIKASIBanyak cara utk klasifikasi, al :Klinik: AkutLokasi: Intravaskuler Kronik Ekstravaskuler (makrofag)

Asal: Keturunan Didapat

*KLASIFIKASI AN. HEMOLITIK SECARA ETIOLOGI(Wintrobe)INHERITED (KETURUNAN)Defek membran eritrositHereditary spherocytosisdllDefisiensi ensim glikolitikDef. Piruvat kinasedllAbnormalitas metabolisme nukleotid Defisiensi ensim jalur pentose-fosfat & glutationGlucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)Glutamyl-cystein synthetase,dllDefek struktur & sintesa globinThalassemiaSickle cell anemia

*ACQUIRED (DIDAPAT)Immunohemolytic anemiaTransfusion & incompatible bloodHemolytic disease of the new bornAutoimmune hemolytic anemia (AIHA)Anemia hemolitik traumatik & mikroangiografikKatub jantubg prostetikHemolytic-uremic syndromeDisseminated intravascular coagulation (DIC)dllAgen infeksiusProtozoa : malaria, toxoplasmaBakteri : Bartonellosis, clostridial, dllObat-obatan, bahan kimia, venom :Agen fisika : thermal injury

* LABORATORIUM

Penurunan masa hidup eritrositPeningkatan katabolisme heme :* unconjugated/indirect bilirubin : * produksi carbon-monoxide endogen : * kecepatan produksi bilirubin : * kecepatan ekskresi urobilinogen : LDH Haptoglobin serum / nihilTanda-tanda hemolisis intravaskuler :* hemoglobinemia* hemoglobinuria* hemosiderinuria* methemalbuminemia- kadar Hb > 1,0 g/dl / minggu

*Peningkatan eritropoisis :* darah tepi :retikulositosis (polikromatofilia)indeks RPI tinggimakrositosiseritroblastosislekositosis & trombositosis* sum-sum tulang :hiperplasia eritroid

*SKEMA PEMECAHAN ERITROSITEritrositRESBilirubinindirekHatiBilirubindirekUsusFecal stercobilinogenPlasma urobilinogenGinjal Urobilinogenuria Hb-bebasHaptoglobin Met-HbMethemalbumin Ginjal Hb-uriaMetHb-uria Hemosiderinuria EKSTRAVASKULERINTRAVASKULER

*ANEMIA HEMOLITIK AUTOIMUN

*ANEMIA HEMOLITIK AUTOIMUN(AUTOIMMUNE HEMOLYTIC ANEMIA/AIHA)DEFINISIAnemia karena adanya antibodi patologis yg melekat & merusak eritrosit

KARAKTERISTIK ANTIBODI Cold active antibodyWarm active antibodySuhu (0C) 0 37Imunoglobulin M GMemfiksasi (+) (+)/ (-) komplemenLokasi hemolitik immediate ekstravascular intravascular destruction destructionEkskresi hati limpa eritrosit

*KLASIFIKASI IMMUNE HEMOLYTIC ANEMIA (WINTROBE)Cold active antibodies AIHAWarm active antibodies AIHAMixed cold-warm active antibodies AIHAPEMERIKSAAN SEROLOGIDirect Coombs Test* menentukan apakah eritrosit dilapisi o/ imunoglobulin atau komplemen

Indirect Coombs Test* menentukan apakah serum penderita mengandung autoantibodi

*GAMBARAN LABAORATORIUM AIHA

Idem anemia hemolitik secara umumHapusan darah :Rouleaux formation (eritrosit bertumpuk2 sptuang logam)Direct Coombs test : (+)Indirect Coombs test : (+)

*ROULEAUX FORMATION

*HEMOGLOBINOPATI

*HEMOGLOBINOPATIDEFINISIKelainan bawaan karena mutasi gen globin shg terjadi :Perubahan struktur Rantai globin tertentuKecepatan produksi

STRUKTUR HEMOGLOBIN * Normal : HbA (96-98%) , HbA2(2-3,5%) & HbF(

* KLASIFIKASI HEMOGLOBINOPATI

Thalassemia (kelainan pada kecepatan produksi globin)- Thalassemia - Thalassemia - Thalassemia - Hereditary persistence of fetal hemoglobin

Hemoglobinopati stuktural (kelainan pada struktur globin)- Sickle cell anemia (mutasi pada asam amino nomor 6 rantai -globulin, dimana asam glutamat diganti valin)- Hb E disease (mutasi pada asam amino nomor 6 rantai -globulin, dimana asam glutamat diganti lisin)

*PEMERIKSAAN LABORATORIUMOsmotic Fragility Test (OFT) : menurun

Hb A2- Column Chromatography

Elektroforesa hemoglobin

100 80

60

40

200 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 (%) NaClNormalThalassemiaSferositosisFRAGILITAS FRAGILITAS (%) Lisis

*THALASSEMIA

*THALASSEMIADEFINISIHemoglobinopati dimana letak kelainan pada kecepatan produksirantai globin

THALASSEMIA

Thalassemia yg disebabkan krn :

* hilangnya satu/dua/tiga/empat loki gen -globin dari 2 kopi kromosom no.16 (terbanyak)

* mutasi yg menyebabkan gangguan fungsi satu atau lebih pasang gen.

*GENETIK & PATOFISIOLOGITHALASSEMIA TIPE-1* Hilangnya 2 kopi gen -globin dari kromosom yg sama* eritrosit : hipokrom-mikrositik ringan* anemia ringan

THALASSEMIA TIPE-2* Status silent carrier* hilangnya satu alele -globin * asimptomatik

3. Hb H DISEASE

*Hb H DISEASE

*Hb H DISEASEDiturunkan dari ortu dg Thal- tipe-1 dan Thal- tipe-2, shgAda 3 alele -globin yg hilang.

MANIFESTASI :Hanya terbentuk Hb A sedikitHb H (4) DISEASE* Kadar Hb H tinggi* Anemia hemolitik sedang s/d sedang berat* Rantai bebas lebih soluble dpd rantai bebas (thal- ) Normoblas > tahan hidupHYDROPS FETALIS dg Hb BARTS (4)* diturunkan dari kedua ortu dg thal- * gen globin tidak terbentuk total* terbentuk Hb Barts (4) yg tidak larut dan afinitas tinggi thd O2 Keracunan karbon-monoksida

Congestive heart failure pada infan (mati dlm kandungan)

*GAMBARAN LABORATORIUMHYDROPS FETALIS* Hapusan darah : hipokrom mikrositik berat, normoblas (+)* dominan Hb Barts, Hb Portland (10-20%)

HEMOGLOBIN H DISEASE* Hapusan darah : hipokrom mikrositik, sel polikromatik * retikulositosis ringan (15%)* Hb H inclusion bodies pada sel eritrosit (seperti bola golf) pada pemeriksaan inkubasi brilliant cresyl blue

-THALASSEMIA TRAIT ( /-- atau -/-)* 5 15 % Hb Barts saat lahir, menghilang saat mature* Hb H inclusion bodies lebih jarang dpd no.1

*THALASSSEMIA BETA /DEFINISIThalassemia yg disbbk karena penurunan produksi rantai globinSehingga eritrosit menjadi hipokrom mikrositik

Rantai globin- yg bebas mengendap pada eritrosit muda (normoblas) dan sangat toksik

Destruksi eritrosit intramedulari (ineffective erythropoiesis)

*THALASSSEMIA - MAYORGambaran Laboratorium :- anemia berat Hb 2,5 6,5 g/dl, MCV 4%, Hb F meningkat 10-90%

Gambaran Klinik :- anemia berat & splenomegali- perubahan tulang(wajah & kepala) : hair on end appearance- growth retardation- perkembangan seksual terhambat

*

*THALASSSEMIA - INTERMEDIAGambaran Laboratorium :- anemia sedang Hb 6 9 g/dl- hapusan darah : anisopoikilositosis hipokrom mikrositiksel target (+), basophilic stippling, sel polikromasi- lain-lain : idem Thalassemia mayor- elektroforesa Hb : bervariasi tergantung heeterogenitas dari genotipnyaHb A2 > 4%, Hb F meningkat

Gambaran Klinik :- hampir sama dengan Thalassemia mayor, tetapi derajadnya lebih ringan

*THALASSSEMIA - MINORGambaran Laboratorium :- anemia ringan atau bahkan normal Hb 12 g/dl- hapusan darah : Thalassemia intermedia- elektroforesa Hb :dominan Hb A 90 %Hb A2 meningkat 3,5 8,5%Hb F normal / meningkat ringan

Gambaran Klinik :- asimptomatik

*HAIR ON END

*Prominent malar eminences

-depression of the noseenlargement of the maxilla-protusion of lip-exposing the upper teeth

*GLUCOSA-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE DEFICIENCY(G-6-PD DEFICIENCY)

*GLUCOSA-6-PHOSPHATE DEHYDROGENASE DEFICIENCY(G-6-PD DEFICIENCY)

DEFINISIAnemia hemolitik karena kelainan atau defisiensi ensim eritrosit Glucosa-6-phosphate dehydrogenase

PATOFISIOLOGIsex-linked disorders pada kromosom X, sehingga penderitanya kebanyakan laki-lakiKarena kekurangan ensim ini maka eritrosit rentan terhadap reaksi oksidasiprotein-sulfhidril yg teroksidasi jembatan sulfhemoglobin (Heinz bodies) pada eritrosit dihancurkan limpa

*G6PDOXIDANTS

*GAMBARAN KLINIK & HEMATOLOGIANEMIA HEMOLITIK AKUT* Episode hemolitik hebat setelah paparan agen ttn (primaquin)* self limited* Klinis : ikterik, pucat, urin gelap, abdominal & back pain* Lab : Hb 3 4 G/DLHapusan darah : fragmented cell, bite cell, polikromasiRetikulositosisBilirubin & LDH Haptoglobin

CONGENITAL NONSPHEROCYTIC HEMOLYTIC ANEMIA* Anemia & ikterik mulai newborn, faktor pencetus (-)* Hemolitik kronik, namun derajad anemia terkompensasi* Lab :Hb 8 10 g/dlretikulositosis

*NEONATAL HYPERBILIRUBINEMIA* Episode hemolitik akut pada neonatus tanpa fx.pencetus

FAVISM* Episode hemolitik akut setelah makan fava bean (5-24 jam)* Klinik : headache, nausea, back pain, chills, fever, anemia, ikterik* Lab :seperti anemia intravaskuler berat

DIAGNOSA

Heinz bodies : supravital brilliant cresyl bluePengukuran kadar ensim G6PD : setelah masa hemolitikselesai 2 3 bulan

*PAROXYSMAL NOCTURNALHEMOGLOBINURIA (PNH)

*PAROXYSMAL NOCTURNALHEMOGLOBINURIA (PNH)DEFINISIAnemia hemolitik yg ditandai dg serangan hemolitik intravaskuler & hemoglobinuria yg terjadi malam hari

PATOFISIOLOGIKetidaknormalan sensitivitas eritrosit terhadap lisis yg diperantarai oleh komplemen pada kondisi asamPenyebab : Defisiensi protein membran eritrosit :- Leukocyte alkaline phosphatase- Acethylcholin esterase- Decay accelerating factor (DAF0- Membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL), dll

*KLINIK :- Urin pagi gelap (hemoglobinuria)- nyeri : substernal, lumbal, abdominal- thrombosis vena- insufisiensi ginjal akut & kronik- pucat & ikterik- infeksi karena lekopeni & terapi kortikosteroid

LABORATORIUM :DARAH :Anemis Hb

*SFEROSITOSIS HEREDITER

*SFEROSITOSIS HEREDITERDEFINISIAnemia karena kelainan membran eritrosit familial. Ditandai dg :Anemia, ikterik intermiten, splenomegali, dan berespons baik dgSplenektomi

PATOGENESAEritrosit yg mengalami kelainan membran- spektrin- ankirin- protein band no.3MembranTidak stabil& kehilanganLipid membranTerperangkapLIMPA

*KLINIK :* bervariasi , tu : anemia, ikterik, splenomegali* neonatal : keadaan yg berat perlu exchange transfusion

LABORATORIUM :* bervariasi : anemia berat / ringan / tidak anemia* retikulositosis* MCV , tetapi MCH/MCHC * hapusan darah : sferositosis, mikrositik, sel tercat kuatcentral pallor menghilang* hiperbilirubinemia* OFT :

*

*Kembalilah..... ke kampung halaman

*************************************************************************