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UE 5 ImmunologiePr Gougerot-PocidaloMardi16/10 à 8h30Ronéotypeur : Karl GoetzeRonéolecteur : Julien Bellier

UE 5 Cours n°2 : INTRODUCTION A L’IMMUNOLOGIE

Ronéo n°4 | UE5.2 : Introduction à l’immunologie

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SommaireI- Généralités..........................................................................................................................................3

1- Généralités sur le système immunitaire....................................................................................................3

2- Contraintes du système immunitaire.........................................................................................................3

3- Conséquences du système immunitaire...................................................................................................4

4- Relations bidirectionnelles Hôte/Agent pathogène..................................................................................4

5- Différents types de réponses immunitaires..............................................................................................4

6- Les cellules et organes du système immunitaire.....................................................................................5

7- Définitions.....................................................................................................................................................6

II- Caractéristiques de l’immunité Innée..............................................................................................7

1- Les cellules de l’immunité innée................................................................................................................7

2- Rôle du complément dans la défense antibactérienne...........................................................................8

3- L’immunité innée est déclenchée rapidement par l’entrée de l’agent pathogène qui émet des signaux de danger...............................................................................................................................................8

4- La cellule dendritique effectue le lien entre immunité innée et adaptative...........................................9

III- Caractéristiques de l’Immunité Adaptative...................................................................................10

1- Cellules de l’immunité Adaptative............................................................................................................10

2- Molécules de reconnaissance spécifiques de l’Antigène.....................................................................10

3- Molécules d’histocompatibilité..................................................................................................................11

4- Signaux de costimulation..........................................................................................................................12

5- Sélection et expansion clonale.................................................................................................................13

6- Illustration de la mémoire immunologique lors d’une vaccination.......................................................14

IV- Localisation des réponses immunitaires.......................................................................................15

Conclusion...............................................................................................................................................15

I- Définitions.........................................................................................................................................16

II- Bases moléculaires de l’immunogénicité......................................................................................16

1- Structures reconnues par le système immunitaire................................................................................16

2- Conditions de l’immunogénicité...............................................................................................................17

III- Réactions croisées...........................................................................................................................18


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Neuf cours auront lieu dans les prochaines semaines, et vont détailler chacun des points présentés dans ce cours introductif.Un livre est particulièrement recommandé pour l’immunologie en L2, et est disponible gratuitement sur internet : www.assim.refer.org

PARTIE I : Introduction à l’immunologie

I- Généralités

1- Généralités sur le système immunitaire Le système immunitaire correspond à l’ensemble des mécanismes assurant le maintien de

l’intégrité biologique d’un individu en éliminant les agents dont la prolifération entraînerait la destruction ou la modification de ses constituants. Nous sommes entourés de bactéries, virus, parasites, que nous inhalons ou ingérons. Le

système immunitaire a pour but de nous en protéger. Des agents vont être reconnus comme étrangers à l’organisme : ce sont les antigènes. Le

système immunitaire a pour fonction de les détruire.

2- Contraintes du système immunitaire. Les contraintes du système immunitaire sont extrêmement fortes. Il doit en effet :

Reconnaître le « soi », c’est-à-dire ses propres constituants normaux, et le respecter Et le distinguer du « non soi » : les agents pathogènes, ou du « soi altéré », par exemple une

tumeur, ou un constituant de l’organisme modifié par un virus.

Cette contrainte fait appel à la tolérance immunitaire, un mécanisme extrêmement subtil et complexe qui permet de distinguer ses propres constituant normaux du non soi et du soi-altéré. (Détaillé dans un prochain cours)

Le but final étant l’élimination de ces antigènes par différents moyens, qui sont les différentes réponses immunitaires développées au cours de l’évolution : Il n’existe pas qu’une seule réponse, mais plusieurs, qui se complètent.

3- Conséquences du système immunitaire Les conséquences du système immunitaire, lorsqu’elles sont appropriées et normalement

régulées, sont bénéfiques : elles ont pour but d’éliminer le pathogène et de protéger l’organisme face aux agressions extérieures. Cette action protectrice est très bien illustrée par les déficits immunitaires : Ils entraînent des

infections graves et/ou répétées, ainsi que des tumeurs malignes dans une proportion supérieure à une population témoin (ce qui montre que le système immunitaire a un rôle dans la lutte contre le développement de tumeurs)

Mais les conséquences d’un système immunitaire dérégulé peuvent être source de pathologies : Hypersensibilités : activité anormale vis-à-vis d’un antigène, comme dans l’allergie Maladies auto-immunes : le système immunitaire produit des effecteurs qui détruisent les

composants du « soi ». Ces maladies sont nombreuses, et peuvent être graves.


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4- Relations bidirectionnelles Hôte/Agent pathogène Au cours de l’évolution des êtres vivants, sont survenues deux types de pression de sélection :

Une pression de sélection des microorganismes sur les mécanismes de défense de l’hôte, aboutissant à une diversification des mécanismes immunitaires, qui agissent en interaction, en coopération, de façon complémentaire.

Une pression de sélection de l’hôte sur les microorganismes qui ont développé des mécanismes de résistance vis-à-vis des systèmes de défense :

production par les virus ou bactéries d’inhibiteurs du système immunitaire. développement par certains parasites d’un mimétisme moléculaire de nos constituants :

les parasites s’entourent de molécules ressemblantes à nos constituants, et ne seront par conséquent pas reconnus par le système immunitaire.

Il existe un équilibre entre infection et immunité : de manière grossière, une maladie survient quand la charge infectieuse associée à la virulence du pathogène devient supérieure à la capacité protectrice du système immunitaire de l’individu.

5- Différents types de réponses immunitairesPour plus de clarté, un tableau s’impose..

Immunité Innée ou naturelle Immunité adaptativeSpécificité Non spécifique (pas tout à fait vrai, cette

immunité possède une certaine spécificité) : peut reconnaître plusieurs antigènes

Spécifique : les lymphocytes reconnaissent un épitope, ou déterminant antigénique : chacun a sa spécificité (le lymphocyte 1 reconnait l’épitope 1)

Caractéristiques Immédiate, sans mémoire immunologique (elles ne reconnaissent pas un agent pathogène déjà apparu auparavant)

Prend quelques jours à se développer.Plus efficace lors des contacts répétés, du fait de la mémoire immunologique (base de la vaccination)

Exemples Barrières cutanéo-muqueuses : rôle de protection de la barrière cutanée : les grands brûlés sont sujets à de graves infections

Cils de cellules muqueuses : empêchent l’adhésion des bactéries aux muqueuses bronchiques

pH : au niveau gastrique, le pH acide permet d’éviter la prolifération de bactéries

Flore intestinale : l’équilibre entre les bactéries de la flore intestinale permet d’éviter à l’une d’elles d’émerger et de devenir pathogène

Substances microbicides : produites par presque toutes les cellules de l’organisme : cellules de l’immunité, épithéliales..

Système du complément, phagocytes, cellules Natural Killer (veille anti tumorale), cellules dendritiques (lien immunité innée et adaptative) : objet des prochains cours

Lymphocytes T Lymphocytes B (se transforment

en plasmocytes et produisent des anticorps)


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6- Les cellules et organes du système immunitaire Toutes les cellules hématopoïétiques dérivent de la CSH, pluripotentielle (selon la prof). Elle

donne naissance à deux précurseurs : Le précurseur myéloïde, qui donne

naissance aux lignées myéloïdes : Globules rouges, plaquettes :

passent dans le sang Polynucléaires, et monocytes, (ces

derniers dérivent d’un précurseur intermédiaire) : passent dans le sang avant d’atteindre les tissus

Cellules dendritiques : sang, tissus puis rejoignent les organes lymphoïdes périphériques

Le précurseur lymphoïde, dans la moelle osseuse, donne naissance : Aux lymphocytes T qui se différencient dans le thymus et sont stockés dans les organes

lymphoïdes périphériques Aux lymphocytes B, et aux cellules NK, qui maturent dans la moelle et rejoignent les organes

lymphoïdes périphériques une fois leur maturation achevée.

Organes du système immunitaire Les organes lymphoïdes centraux sont la moelle osseuse et thymus. La moelle osseuse donne

naissance aux précurseurs lymphoïdes et myéloïdes. Le thymus va permettre la différenciation des lymphocytes T. Dans ces organes centraux ont lieu la différenciation et maturation des lymphocytes,

l’acquisition de la diversité de reconnaissance de l’antigène et l’acquisition de la tolérance du soi : il faut éliminer les lymphocytes qui seraient dirigés contre le soi.

Les organes lymphoïdes périphériques : Une fois leur maturation achevée, les cellules sont stockées dans les ganglions lymphatiques périphériques, la rate, l’amygdale, les plaques de peyers de l’intestin, et au niveau des muqueuses. Ce sont des organes de stockage, ou les cellules entrent et contact avec l’Ag et déclenchent

des réponses immunitaires adaptatives.

7- Définitions Classes de différenciation : C’est l’ensemble des anticorps monoclonaux qui reconnaissent la

même molécule. Par extension, la molécule en question est donc désignée du CD suivie d’un numéroExemple : On prend une molécule humaine qu’on injecte à une souris. La souris étant génétiquement différente de l’homme, elle va fabriquer des anticorps contre la molécule humaine.Par différents artefacts de laboratoire, on arrive à synthétiser des anticorps monoclonaux contre cette molécule, c’est-à-dire ne reconnaissant que cette molécule : la molécule sera nommée CDx : reconnue par un anticorps monoclonal x.

Cytokines : Les cytokines sont des polypeptides synthétisés par une cellule, et régulant le comportement cellulaire (activation, prolifération, différenciation) en se liant sur des récepteurs spécifiques.


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Elles se situent au sein d’un réseau complexe d’interactions positives et négatives, qui jouent un rôle majeur dans l’homéostasie de l’organisme et en particulier dans toutes les réponses immunitaires.

Leur action n’est PAS limitée au système immunitaire. Ce réseau peut fonctionner :

en cascade de cellules produisant des cytokines, activant d’autres cellules qui synthétiseront des cytokines,

en amplification : A synthétise une cytokine, qui active B. B synthétise une cytokine qui active A.

En synergie, en inhibition (rétrocontrôle)

A la différence d’une hormone, qui peut être stéroïde, une cytokine ne peut être que polypeptidique

Le terme chimiokine désigne les cytokines à activité chimioattractante : elles attirent vers elles les cellules pour lesquelles elles ont un récepteur spécifique, dans un gradient de substances chimioattractantes.

II- Caractéristiques de l’immunité Innée L’immunité innée est immédiate, rapide, sans mémoire immunologique. Elle permet une première

reconnaissance du soi et du non soi, coopère avec l’immunité adaptative et la régule.

Une des caractéristiques de l’immunité innée est la présence, sur une même cellule, de plusieurs récepteurs ayant une certaine sélectivité, sans pour autant être complètement spécifiques. Ces récepteurs sont les PRR, (patern

recognition receptor) et reconnaissent des motifs des agents pathogènes conservés au cours de l’évolution.

Ils ont été découverts en premier chez la drosophile, et ont été appellés « Toll » Il existe des récepteur Toll à la

surface des cellules, qui reconnaîtront par exemple les lipopolysaccharides de certaines bactéries gram négatives.

D’autres reconnaîtront les Gram positives Certains autres récepteurs Toll sont situés à l’intérieur de la cellule, dans les endosomes, et

reconnaissent les ADN viraux ou bactériens, tandis que d’autres seront dans le cytosol. Cette reconnaissance des différents agents pathogènes induit plusieurs voies de

signalisation qui vont permettre de déclencher des réponses immunitaires adaptatives ou innées.

Cela explique que les cellules de l’immunité innée aient une certaine sélectivité, et puissent reconnaître le soi du non soi, sans pour autant être spécifiques d’un antigène donné.


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1- Les cellules de l’immunité innée Les polynucléaires neutrophiles :

Ce sont des cellules myéloïdes à granulation d’aspect « neutre » à la coloration au MGG. Leur noyau est polylobé. Ce sont les premières cellules à migrer vers un foyer inflammatoire : elles ont une action

rapide, phagocytaire et tueuse contre les bactéries à multiplication extracellulaire et les champignons.

Ils produisent aussi les médiateurs de l’inflammation.

Les Polynucléaires éosinophiles : Ils ont des granulations orange au MGG et ont un rôle dans la défense anti-parasitaire

Les Polynucléaires basophiles : Ils ont des granulations violet foncé au MGG, et ont un rôle dans les processus de l’allergie

Les Monocytes : Les monocytes sont des cellules phagocytaires. Leur noyau est unique, volumineux, à peine encoché (réniforme). Ils constituent la seconde ligne de défense contre l’inflammation, et arrivent donc après les

PN neutrophiles. Ils tuent les bactéries à multiplication intracellulaire (par exemple le bacille de la tuberculose),

et produisent de nombreuses cytokines et médiateurs de l’inflammation. Ce sont des cellules présentatrices d’antigènes se transformant en macrophages dans les

tissus.

Les cellules Natural Killer Ce sont des cellules non phagocytaires, capables de reconnaître et de tuer des cellules

infectées et malignes (le « soi altéré ») : ce sont des cellules de veille anti-tumorale. Elles sécrètent des cytokines telles que IFN gamma et le TNF-α (noms pas à retenir)

2- Rôle du complément dans la défense antibactérienne. Le complément est un autre moyen de défense de l’immunité innée. C’est un système constitué d’une trentaine de protéines

présentes dans le plasma et les liquides extracellulaires, dont l’activation se fait en cascade (un peu comme la coagulation) et est déclenché par l’agent pathogène lui-même ou par un complexe antigène-anticorps.

Ce système peut entraîner une lyse bactérienne directe, produire des médiateurs de l’inflammation qui attirent les phagocytes et entre autres les polynucléaires neutrophiles. Il permet la production de dérivés se fixant à la surface des bactéries et facilitant leur phagocytose : c’est l’opsonisation.

3- L’immunité innée est déclenchée rapidement par l’entrée de l’agent pathogène qui émet des signaux de danger

L’agent pathogène déclenche un certain nombre de réponses immunitaire innées, car il émet un certain nombre de signaux de danger lorsqu’il est introduit dans un tissu.


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Parmi ces signaux de danger : L’activation du complément :

Des fragments perméabilisent la membrane capillaire et facilitent le passage des éléments plasmatiques sur le lieu de l’infection.

La molécule C5a est très chimioattractante pour le polynucléaire neutrophile, et l’attire à proximité de l’agent pathogène.

Emission par le pathogène de N-formyl-peptides : Ce sont des peptides signaux des

protéines bactériennes. Les bactéries se multiplient, et produisent donc des protéines. Cette production induit le relargage des N-formyl-peptides, qui sont de puissants facteurs chimio attractants des polynucléaires neutrophiles.

Les motifs conservés à la surface des agents pathogènes sont reconnus par les TLR. Ces endotoxines, et autres agonistes des TLR activent les macrophages résidents (les

macrophages résidents sont présents dans tous les tissus, et portent des noms différents dans chacun : cellules de Kupfer, cellules microgliales, ostéoclastes..)

Les signaux de danger induisent des réactions en chaîne : L’activation des macrophages résidents permet la production d’un grand nombre de médiateurs

de l’inflammation : Des chimioattractants lipidiques tels que le LTB4 (leucotriène B4), PAF (plaquette activating

factor) qui attirent les polynucléaires et les monocytes. Des chimiokines, dont l’Interleukine 8 (IL8) est attractante pour les neutrophiles, et le

monocyte chemoattractant protein 1(MCP1) pour les… monocytes. Plein de cytokines, qui vont réguler l’activation de ces cellules au niveau du foyer

inflammatoire : activer les Cellules NK, qui produisent l’interféron gamma qui active en retour le macrophage résident.

Les macrophages vont ensuite détruire les débris cellulaires issus de la lutte des cellules de l’immunité innée contre les agents pathogènes.

Quand le pathogène n’a pas pu être entièrement détruit, ses restes vont être pris en charge par les cellules dendritiques immatures.

4- La cellule dendritique effectue le lien entre immunité innée et adaptative Les résidus d’agents pathogènes non entièrement détruits sont donc pris en charge par les

cellules dendritiques immatures : La cellule dendritique immature phagocyte les résidus d’agents pathogènes. Sous l’influence des cytokines produites lors de la première phase de l’immunité innée, les

cellules dendritiques vont maturer.


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Les cellules dendritiques matures ne sont plus phagocytaires, mais deviennent des cellules présentatrices de l’antigène.

Elles présentent l’antigène aux lymphocytes T, induisent leur différenciation et les réponses immunitaires adaptatives.

Les réponses immunitaires innées ont donc lieu dans les tissus. Par l’intermédiaire de la cellule dendritique, qui passe des tissus dans les vaisseaux lymphatiques pour rejoindre les ganglions, un lien est possible entre l’immunité innée et l’immunité adaptative, qui a lieu dans les organes lymphoïdes périphériques.

Un petit tableau-bilan de cette partie sur l’immunité innée :

III- Caractéristiques de l’Immunité Adaptative

L’immunité adaptative dépend des lymphocytes T et B.

Contrairement à l’immunité innée, il n’y a qu’un seul récepteur de reconnaissance par lymphocyte, et il est spécifique de l’antigène.

La réponse immunitaire adaptative nécessite une sélection et une expansion clonale, et possède une mémoire immunologique.

1- Cellules de l’immunité Adaptative Lymphocytes B : Ils se transforment en plasmocytes, qui sécrètent de grandes quantités

d’immunoglobulines, des glycoprotéines ayant une fonction d’anticorps, et ayant pour fonction l’élimination de microorganismes à multiplication extracellulaire.

Lymphocytes T : Lymphocytes T « helper » ou auxiliaires : Ils portent le marqueur CD4 et aident à la maturation

et à la prolifération d’autres cellules. Aide à la prolifération des lymphocytes B Aide à la prolifération et maturation des Lymphocytes T cytotoxiques.

Lymphocytes T cytotoxiques : ils possèdent un marqueur CD8 et permettent la destruction d’agents pathogènes à multiplication intracellulaire comme les virus, en tuant les cellules qu’ils ont infectés.

Lymphocytes T régulateurs : Capables de réguler les interactions entre toutes ces cellules, et de moduler le système, pour qu’il ne s’amplifie pas de façon exagérée. Ils évitent les réactions auto-immunes.


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2- Molécules de reconnaissance spécifiques de l’Antigène

Il y a un type de récepteur par lymphocyte : l’immunité adaptative est spécifique, du fait qu’une cellule reconnaît un seul épitope. La spécificité désigne l’affinité du récepteur pour l’épitope : le récepteur le plus spécifique de

l’antigène sera celui qui a la plus grande affinité pour l’épitope.

Le répertoire immunologique désigne l’ensemble des spécificités de reconnaissance pour faire face au grand nombre d’antigènes dans la nature. Il existe environ 108 antigènes différents dans la nature : ce qui implique qu’il faut 108 récepteurs

différents pour avoir une spécificité de chaque récepteur pour un antigène. 108 spécificités de LB 2.107 spécificités différentes de LT

Cette diversité de reconnaissance va être acquise lors de la maturation des cellules immunitaires dans les organes primaires de l’immunité (moelle osseuse et thymus), par des recombinaisons des gènes qui codent pour les parties variables des récepteurs. Chaque partie variable d’un récepteur est différente de celle d’un autre récepteur.

Les récepteurs présents à la surface des lymphocytes B s’appellent les B cell Receptor. Ils sont formés d’une immunoglobuline membranaire, comprenant deux chaines lourdes et

deux chaines légères. Ils sont ancrés dans la membrane du lymphocyte B Du côté N-terminal, on trouve les domaines variables : l’enchaînement des acides aminés y

sera différent d’une Ig à l’autre, et par conséquent, ils reconnaîtront des épitopes différents. Une fois l’épitope fixé, la cellule doit réagir. Cette

signalisation se fait par l’intermédiaire de molécules Igα et Igβ, qui vont entrainer des cascades de signalisation qui vont entraîner la prolifération et la différenciation du LB.

Les récepteurs présents à la surface des lymphocytes T sont constitués de deux chaines α et β maintenues par des ponts disulfures. On trouve deux domaines N-terminaux, qui sont différents

d’un récepteur T à l’autre, afin de reconnaître les différents épitopes présentés au récepteur T

Le récepteur T est associé à différentes molécules, dont CD3 (marqueur spécifique des LT), une molécule capable d’instruire la cellule que le récepteur a reconnu un antigène de façon spécifique. Cela entraîne des cascades de signalisation qui provoquent l’activation, la prolifération et la différenciation du LT.

Il existe plusieurs différences entre les récepteurs des lymphocytes B et T

Les LB possèdent une immunoglobuline ancrée dans la membrane, qui peut reconnaître un antigène natif, entier, et soluble dans le milieu extracellulaire.

Les LT possèdent un récepteur T. Celui-ci peut reconnaître un peptide dérivé de l’antigène, transformé par une cellule présentatrice de l’Ag (principalement la cellule dendritique).


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Cette cellule phagocyte l’antigène, et externalise un peptide dérivé de cet antigène sur les molécules d’histocompatibilité. Le récepteur T reconnaît le peptide EN ASSOCIATION avec la molécule d’histocompatibilité

3- Molécules d’histocompatibilité Les molécules d’histocompatibilité signent l’identité biologique d’un individu : chaque individu

à des molécules d’histocompatibilité différentes de celles d’un autre individu. Elles ont également un rôle majeur dans la réponse immunitaire, car elles permettent la

présentation de l’antigène aux lymphocytes T.

Il existe deux classes de CMH : les classes I et les classes II. A leur surface, on trouve un sillon ou le peptide associé à la cellule présentatrice de l’antigène est lié.

Les molécules d’histocompatibilité de classe I sont présentes à la surface de toutes les cellules de l’organisme, sauf les globules rouges. (ce qui implique que l’importe quelle cellule peut exprimer des peptides viraux à sa surface)

Les molécules d’histocompatibilité de classe II sont présentes à la surface de certaines cellules immunitaires : cellules dendritiques présentatrices d’antigènes, monocytes/macrophages, lymphocytes.

Schémas du transport intracellulaire des molécules CMH de classe I et II CMH I : Une cellule est infectée par un virus. Cette cellule va produire des protéines virales, qui

seront coupées en morceau par le protéasome. Ces peptides vont se loger dans le sillon de la molécule de CMH de classe I, au moment où celui-ci se trouve dans le RE. Le CMH I associé au peptide est ensuite exprimé à la surface de la cellule, ou il est reconnu par les lymphocytes T cytotoxiques (CD8).

CMH I CD8

CMH II : Un antigène à multiplication extracellulaire est endocyté, phagocyté par la cellule dendritique. Dans l’endosome, il « rencontre » la molécule de CMH II. La molécule qui recouvre le CMH II dans l’endosome est alors clivée, pour permettre à la molécule de fixer le peptide dérivé de l’antigène exogène. Ensuite, le peptide associé au CMH II se présente à la surface de la cellule, et est reconnu par des lymphocytes T auxillaires de type CD4.

CMH II CD4


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Les lymphocytes CD8 reconnaissent les peptides associés aux molécules CMHI : en effet, la molécule CD8 aide à la stabilisation de la molécule de CMHI

Les lymphocytes CD4 reconnaissent les peptides associés aux molécules CMHII : en effet, la molécule CD4 aide à la stabilisation de la molécule de CMHII

4- Signaux de costimulation En plus de la reconnaissance

spécifique de l’antigène associé aux molécules du CMH par le récepteur, il faut plusieurs signaux pour déclencher la réponse immunitaire.

Souvent, la présence d’un seul signal d’activation aboutit à une inactivation, une anergie lymphocytaire. Il faut au moins deux signaux à la surface du lymphocyte pour aboutir à son activation.

5- Sélection et expansion clonaleL’immunité adaptative nécessite une sélection et une expansion clonale. En effet, il existe potentiellement 108 antigènes, donc 108 récepteurs.A la naissance, il existe donc 108 petits groupes de lymphocytes capables de reconnaître les antigènes en question, mais ils sont en petit nombre. Hors, une réponse immunitaire efficace nécessite un grand nombre de lymphocytes..

L’immunité adaptative produit donc dès la naissance un certain nombre de petits groupes de clones lymphocytaires de même spécificité. Ces quelques cellules de même spécificité doivent être amplifiées pour aboutir à une réponse immunitaire efficace : c’est l’expansion du clone initial.

La reconnaissance spécifique de l’antigène entraîne une activation, une prolifération, une maturation du clone initial, ce qui conduit à un plus grand nombre de cellules qu’à l’origine.

Parmi ces cellules, il y aura les cellules effectrices, qui vont défendre l’organisme et les cellules mémoire, qui vont persister dans l’organisme.

Expansion d’un clone lymphocytaire B Le récepteur BcR reconnaît l’antigène 2. Cela provoque l’activation, prolifération et maturation

du lymphocyte B 2. Celui-ci mature d’une part en plasmocyte, qui synthétise d’énormes quantités

d’immunoglobulines anti-2 solubles. D’autre part, des lymphocytes mémoires de même spécificité, mais de meilleure affinité que le

clone initial sont produits. Lors d’un deuxième contact avec l’antigène 2, les lymphocytes


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mémoires sont stimulés et produisent des lymphocytes mémoires et des lymphocytes effecteurs : La réponse est plus rapide, plus intense.

Dans la moelle, les lymphocytes B maturent, et acquièrent la diversité de reconnaissance de l’antigène, sans contact avec ce dernier

Dans les organes lymphoïdes secondaires, le lymphocyte reconnaît un antigène, ce qui permet l’activation et prolifération du clone de LB, l’expansion clonale.

Expansion clonale des lymphocytes T

L’expansion clonale des lymphocytes T suit le même principe que celle des lymphocytes B.

Les lymphocytes T CD4+ vont donner : Des cellules effectrices : les lymphocytes auxiliaires qui ont la propriété de pouvoir produire des

cytokines. On distingue les lymphocytes T auxiliaires TH1 et TH2 selon leur production de cytokines

Des cellules mémoire, ayant la même spécificité que le clone initial. Les lymphocytes T CD8+ vont donner :

Des cellules effectrices cytotoxiques Des cellules mémoires ayant la même spécificité que le clone initial

6- Illustration de la mémoire immunologique lors d’une vaccination Dans l’hypothèse d’une vaccination contre le tétanos, la première injection correspond à l’injection

de l’anatoxine tétanique, n’ayant aucune action délétère sur l’organisme mais entraînant une réponse immunitaire contre la toxine du tétanos sauvage. En premier lieu, des IgM sont synthétisée,

suivies par les IgG. Cette réponse est dite primaire, car très transitoire.

Par contre, en cas de réinjection du même antigène, il y aura une réponse secondaire, qui sera plus rapide, plus intense, et de meilleure affinité.

En cas d’exposition à l’antigène sauvage, au lieu de répondre à 10 à 15 jours, et de développer la maladie faute d’avoir pu engendrer les cellules de l’immunité adaptative, l’organisme répondra en 4 jours et éliminera l’antigène très rapidement.


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Schéma Bilan : L’immunité adaptative (Le schéma bilan parle de lui-même, les explications à côté ne font que le décrire) Les restes de l’antigène non détruits par les

cellules de l’immunité innée sont pris en charge par la cellule dendritique.

Elle présente l’antigène au lymphocyte T4, grâce à ses molécules d’histocompatibilité de classe II.

Cette reconnaissance entraîne une activation et une expansion clonale des lymphocytes T CD4 (l’interleukine 2 joue un rôle dans cette expansion clonale)

Cette expansion donne naissance à des cellules mémoire, et à des cellules effectrices auxilliaires productrices de cytokines Les lymphocytes Th2 produisent certaines cytokines qui vont aider les lymphocytes B. En

effet, le lymphocyte B reconnaît l’antigène natif grâce à ses immunoglobulines membranaires, l’internalise et présente l’antigène à la surface de ses molécules l’histocompatibilité de classe II. Cet antigène est reconnu par le lymphocyte Th2, qui sécrète alors des cytokines permettant au lymphocyte B de proliférer et de donner les lymphocytes B mémoire et des plasmocytes producteurs d’immunoglobulines.

Les lymphocytes Th1 produisent des cytokines (de nature différente) qui aident à l’activation et prolifération du lymphocyte T CD8 immature. En effet, le clone de lymphocyte T CD8 est séléctionné par reconnaissance d’une cellule infectée dans l’organisme (la cellule dendritique, ou une autre). Une fois le clone sélectionné, les cytokines du Lymphocyte Th1 permettent la prolifération et activation du T8 immature en lymphocyte T CD8 cytotoxiques et en lymphocytes T CD8 mémoire.

Enfin, le lymphocyte T CD8 cytotoxique reconnaît l’antigène porté par les molécules du CMH I à la surface de la cellule infectée, ce qui permet la libération de substances entrainant une lyse cellulaire

Des lymphocytes T régulateurs régulent la réponse immunitaire et empêche une réaction immunitaire autoimmune ou exagérée.

IV- Localisation des réponses immunitaires Les réponses immunitaires innées sont tissulaires, et les réponses immunitaires adaptatives ont

lieu dans les organes lymphoïdes disséminés. Les organes centraux de l’immunité sont la moelle osseuse, et le thymus, situé dans le médiastin

antérieur. Les tissus sont draînés par des vaisseaux lymphatiques. Ces vaisseaux lymphatiques sont

connectés à des ganglions lymphatiques, qui ont une circulation afférente et efférente. Ils se jettent dans un canal commun, le canal thoracique, qui se jette dans la veine subclavière

gauche : cela permet aux lymphocytes drainés des tissus de rejoindre le système artério-veineux général.

La réaction immunitaire, suite à la présentation d’un antigène s’effectue dans le ganglion lymphatique. Des cellules mémoires T ou B sortent du ganglion, et rejoignent la circulation artério-veineuse, et se distribuent dans tout l’organisme.


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ConclusionLa prof a sauté 2 diapos, concernaient des rappels sur les organes lymphoïdes centraux et périphérique, et conclue sur l’immunité anti-infectieuse : no panic si ça vous paraît abstrait, tous les concepts développés dans ce qui va suivre seront revus dans les prochains cours.

Les bactéries à multiplication extracellulaire, les parasites et champignons vont être éliminés : Par des anticorps (lymphocytes B, et CD4+), qui vont neutraliser les toxines bactériennes,

inhiber l’adhérence aux épithéliums et permettre l’opsonisation. Par le système du complément, qui agit en conjonction avec les anticorps Par les polynucléaires neutrophiles.

Les bactéries à multiplication intracellulaire, les virus vont être pris en charge par : Les Lymphocytes T CD8 cytotoxiques qui détruisent la cellule infectée, aidés par les CD4 qui

les ont activés Les macrophages qui détruisent le pathogène Les cellules Natural Killer qui vont détruire des cellules cancéreuses ou modifiées.

PARTIE II : Les Antigènes

I- Définitions Un Antigène (Ag) est défini comme toute substance naturelle ou synthétique reconnue de

manière spécifique par une molécule de reconnaissance du système immunitaire (anticorps ou récepteur cellulaire).

Le terme d’Immunogénicité concerne la capacité de déclencher une réaction Immunitaire. Un antigène est immunogène lorsqu’injecté seul à un animal, il entraîne une réponse

immunitaire, comme par exemple la formation d’un anticorps spécifiquement dirigé contre lui. Cette notion est opposée à celle d’haptène.

Haptène : antigène (de très faible poids moléculaire, petite molécule) qui réagit avec une molécule de reconnaissance du système immunitaire (Ac par ex)mais ne peut déclencher lui-même la synthèse de cet Anticorps En injectant l’haptène à la souris, aucune production d’anticorps contre l’haptène. Pour

observer une production d’anticorps contre l’haptène, il faut coupler l’haptène à une grosse molécule, le porteur, comme une sérum-albumine bovine.

II- Bases moléculaires de l’immunogénicité

1- Structures reconnues par le système immunitaire Antigènes par exemple :

L’injection d’une protéine humaine à une souris déclenche la production de beaucoup d’anticorps contre les différentes structures de la protéine.

Le sang coagulé de la souris donnera l’antisérum, qui comprendra tous les anticorps dirigés contre les différentes structures de la protéine.


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Notion d’épitope ou déterminant antigénique Un épitope est la plus petite structure chimique qui entre en contact avec le paratope de la

molécule de reconnaissance du système immunitaire. Le paratope est le sillon formé par la réunion des domaines variables des chaines lourdes et

légères de l’anticorps, et qui est complémentaire d’un épitope donné.

Importance de la configuration spatiale du nuage électronique de l’épitope dans la reconnaissance de l’anticorps

On injecte à la souris un aminobenzène sulfonate substitué en Méta, et lié à une protéine porteuse. La souris va synthétiser des anticorps dirigés contre l’haptène substitué en méta, de forte affinité. L’affinité de l’anticorps anti-haptène sera moindre avec les aminobenzènes sulfonates

substitués en ortho ou para.

Importance de la configuration spatiale de la molécule portant l’épitope Exemple de la lysozyme : La lysozyme est une molécule portant une boucle maintenue par un pont

disulfure. Si on l’injecte à une souris, on obtiendra des anticorps de grande affinité contre la boucle. Si on isole la boucle, l’affinité est moins forte, et si on réduit le pont disulfure, elle devient nulle. L’anticorps reconnait un épitope conformationnel, c’est-à-dire formé d’acides aminés éloignés

dans la structure primaire, mais proches dans la structure tertiaire. Par opposition, les épitopes séquentiels sont linéaires, continus, et liés à la structure

primaire.

Localisation des épitopes au sein de la molécule La localisation des épitopes dans la molécule

influence leur capacité à être reconnus. Les anticorps reconnaissent des épitopes le

plus souvent situés à la surface de la molécule d’antigène

Les récepteurs T reconnaissent des peptides dérivés de l’antigène transformé.

Taille des épitopes L’anticorps reconnaît 10 à 20 acides aminés d’une protéine, 5-6 sucres d’un polysaccharide Le récepteur T reconnaît un peptide dépendant de la

présentation par les molécules d’histocompatibilité de classe I ou II.

2- Conditions de l’immunogénicité

Reconnu comme différent de soi

Origine de l’antigène par rapport au receveur Un immunogène peut être synthétique ou naturel Parmi les antigènes naturels provenant d’organismes vivants on distingue selon les différences

génétiques entre l’antigène et le receveur :


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Xénoantigène : Ag déclenchant une réaction immunitaire chez un individu d’espèce différente de celle dont il est issu.

Alloantigène : Ag déclenchant une réponse immunitaire chez un individu de même espèce mais génétiquement différent.

Autoantigène : Ag du Soi déclenchant une réponse Immunitaire contre lui-même (rupture de tolérance)

La nature de l’antigène influe sur son immunogénicité

En effet, la protéine est plus immunogène que les polysaccharides, qui sont plus immunogènes que les acides nucléiques.

Taille et complexité de la molécule Pour être immunogène, une molécule doit posséder au moins deux déterminants antigéniques

différents. L’haptène, lui, correspond à une molécule, a un seul déterminant antigénique. Plus la molécule est complexe, plus elle est immunogène. Un bon immunogène est donc multivalent, et de poids moléculaire supérieur à 1000 Da, et avec

une certaine diversité de structure.

Métabolisme Pourquoi toute substance introduite dans l’organisme n’est pas immunogène ? Cela dépend du

métabolisme. Si la molécule est dégradée par le métabolisme, elle n’entrainera pas de réactions immunitaires.

A l’inverse, un haptène, tel qu’un médicament peut se fixer sur un porteur et devenir immunogène (possible avec certains médicaments)

Voie d’introduction Orale différent de parentérale. La concentration, l’injection simultanée d’autres substances telles que les adjuvants, et la nature

génétique du receveur et notamment de ses molécules d’histocompatibilité sont d’autres paramètres importants.

III- Réactions croisées Si deux antigènes A et B ont un épitope en commun, par exemple 1, l’antisérum obtenu réagira

contre les molécules A et B car il contient l’anticorps anti-1 en commun. Des épitopes voisins sur le plan de la structure reconnaissent le même anticorps mais avec une

affinité différente.


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Dédicaces : A ma mère, qui m’a soutenu sur tous les plans pendant la P1

Au groupe de l’amphi 6 : Mellie (C’est pour toi : (^=.=^), Gwen (et ses fantasmes de string éléphant), Kiki (et son ballon de rugby), Julien (qui a réussi à taper le cours immonde sur le cholestérol), Valentin, Claire (ne PAS lui laisser une tasse de café à proximité de vos affaires perso), Yoann (RIP chaise de jardin), Manon (qui va éclater tous les P1 au concours), Hugo (incarnation même de la zenitude)

A mes meilleurs amis : Emilie, mon amie depuis maintenant plus de 10 ans, à David D. et son caractère de cochon.

Au tuto : Sander (un extraterrestre je vous dis), Cyrielle (pour sa gentillesse inconditionnelle), Marine C(Team UE1 !), Luc (présidennnnt), Clémentine, parce que je crois que j’ai jamais autant ris que depuis que je te connais, Maxime, Sam.

Aux nouvelles belles rencontres de cette année : Anaïs, Nina (fuck youuuuu), Stan, Violette, Mon parrain Vincent, Adrien, Elise

Aux autres : Vincent Greux (ils rigoleront moins quand ils auront aussi une calvitie, tu verras ^^), Fatou, Marine F, Quentin, Andréane..

A la prof, qui nous a distribué les diapos en amphi (oui, je sais, j’y croyais pas, mais ça existe) Aux D4 que je connais, qui vont tout déchirer aux ECN. A tous ceux que j’ai oubliés, auxquels je pense, mais bon, on oublie forcément des gens…


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