LA CHIMICA IN MEDICINA NUCLEARE

Dr. Asti MattiaServizio di Medicina NucleareArcispedale Santa Maria Nuova RE

Parma 22 Maggio 2003

• CHE COS’E’: branca specialistica che si avvale dell’uso di radionuclidi artificiali in forma non sigillata a scopo diagnostico, terapeutico e di ricerca biomedica.

• Da soli o legati a molecole vettrici i radionuclidi vengono introdotti nell’organismo sotto forma di soluzioni, sospensioni, aerosol; si comportano come traccianti funzionali (permettendo studi diagnostici in “vivo”) oppure si concentrano in tessuti patologici permettendone il riconoscimento.

• Le immagini medico-nucleari vengono ottenute tramite la rilevazione di fotoni emessi dai radiofarmaci metabolizzati dall’organismo e accumulati nei punti di interesse.

• E’ quindi il paziente che emette raggi gamma: tale emissione viene registrata da apposite apparecchiature i tomografi SPECT e PET in grado poi di ricostruire la corrispondente immagine.

LA MEDICINA NUCLEARE

I TOMOGRAFI

TOMOGRAFO PET

Un tomografo ad emissione di positroni si basa sulla rivelazione in coincidenza dei due fotoni generati dall’ annichilazione tra il positrone emesso da un nucleo radioattivo ed un elettrone della materia circostante. Il radionuclide più utilizzato è il F18.

TOMOGRAFO SPECT

Un tomografo a fotone singolo si basa sulla rivelazione di un singolo fotone emesso da un nucleo radioattivo. Il radionuclide piùutilizzato è il Tc99m complessato da vari leganti in modo da ottenere un radiofarmacospecifico per le varie applicazioni.

IL POSITRONE

Il positrone è una particella che ha stessa massa e spin dell’elettrone ma carica opposta: viene emesso dal nucleo con energie variabili da zero fino all’energia massima (Emax) caratteristica di ciascun nucleo. Il positrone è destinato a subire un processo di annichilimento incontrando un elettrone della materia.

L’emissione di positroni è una forma di radioattività, in cui un protone all’interno di un nucleo atomico è trasformato in un neutrone.

RADIONUCLIDE EMITTENTE: Il Tc99m

Il Tc99m è un radionuclide ottenuto a sua volta dal decadimento del Mo99. Grazie al tempo di emivita relativamente lungo del nucleo genitore (67 ore) il generatore di Tc99m può essere acquistato una volta alla settimana da speciali ditte produttrici di Mo99 attraverso la fissione nucleare.

9942Mo 67 ore

β- 1235 Kev

99m43Tc 6 ore

γ1 2 Kev

γ2 140 Kev

γ3 142 Kev

9943Tc 2,1 105 anni

β- 292 Kev

9944Ru

Dal generatore il radionuclide esce sotto forma di Pertecnectato di Sodio ( NaTcO4) in soluzione salina.

I RADIOFARMACI MARCATI Tc99m

Chimicamente il Tc è un metallo di transizione analogo al Mn e al Re i suoi stati diossidazione conosciuti vanno dal –1 al +7. E’ ottenuto direttamente dal generatore sotto forma di TcO4

- (VII) secondo la reazione nucleare.

9942 MoO4

2- 99m43TcO4

- + -

I Radiofarmaci si ottengono dopo la riduzione e complessazione in un solo semplice passaggio ( chimica “Shake and Bake” ) dove la soluzione di pertecnectato viene aggiunta a kit già pronti contenenti il riducente e il legante.

1) Riduzione 2 TcO4- + 3 Sn2+ 2 TcO2+ (IV) + 3 SnO2

2) Complessazione

Molecole leganti Scintigrafia

MDP OsseaDTPA RenaleMIBI Miocardica

Colloidi Albuminici Linfonodi, FegatoBicisato CerebraleAltri…. ……

I RADIONUCLIDI + EMITTENTI

Nuclide Tempo di emivita Emissione + (%) Energia + Max (MeV)

18F 109.8 m 96.9 0.635

11C 20.38 m 99.8 0.96

13N 9.96 m 100 1.19

15O 2.03 m 99.9 1.72

124I 4.5 g 21.6 2.13

60Cu 23.4 m 93 3.92

61Cu 3.4 h 61 1.2

64Cu 12.7 h 18 0.66

Il radionuclide più utilizzato attualmente in Medicina Nucleare è il 18F, la sua produzione richiede l’utilizzo di un acceleratore circolare di particelle: il Ciclotrone .

La Creazione di nuclei radioattivi:IL CICLOTRONE

Il ciclotrone è un acceleratore circolare di particelle che utilizza la presenza di due entità:

Campo elettrico: Fornisce le spinte per l’accellerazione

Campo Magnetico: Fornisce la direzione alle particelle

Sebbene con i ciclotroni medicali si possano ottenere vari radioisotopi utili nella medicina nucleare, il 90 % della produzione è di F18.

IL CAMPO MAGNETICO B:

Una carica in movimento posta in un campo magnetico uniforme B èsottoposta alla forza di Lorentz:

FL = qV x B

Questa forza si contrappone alla forza centrifuga:

FC = mV2/r

Perciò si ha equilibrio quando:

mV2/r = qVB mV/r = qB = qB/m

Un campo elettrico trasversale con frequenza multipla della frequenza di rotazione aumenta la velocità e quindi il raggio della traiettoria spiraliforme (fino a un raggio di 28 cm circa).

IL CAMPO ELETTRICO:

Queste accelerazioni aumentano la energia della particella fino a circa 9,3 MeV

Le particelle vengono in seguito estratte dalla camera di accelerazione e indirizzate su un target

DUE PROBLEMI:1) Effetti Relativistici:

La velocità alla fine della traiettoria è di circa 100 milioni di km/h (solo 10 volte meno della velocità della luce).

In accordo con la teoria della relatività di Einstein, la massa aumenta.

Se aumenta m, diminuisce e si ha perdita di fase con il campo elettrico

Per compensare a questo effetto si pone un gradiente radiale positivo del campo magnetico

2) Defocalizzazione del fascio:

Non tutte le particelle possiedono la stessa energia perciò durante le accelerazioni si avrebbe una progressiva dispersione del fascio

Soluzione:- campo magnetico “mediamente” crescente con il raggio- Polo non più piatto, ma sagomato con zone a campo forte

(hill) e zone a campo debole (valley)

GENERAZIONE DEL RADIOISOTOPO(Dalla A… al 18F )

Generatore di idrogeno

Sorgente di ioni

Camera di accelerazione

Estrazione Bersaglio

I RADIOFARMACI MARCATI 18FDopo aver prodotto il radionuclide esso deve essere legato ad una opportuna molecola che agisca da trasportatore e si vada ad accumulare nei punti di interesse. Il radiofarmaco principe della Medicina Nucleare è il 18F-FDG (Fluoro desossiglucosio)

OCH2OH

OH

F

OHHO

FDG: Fluoro-Desossi-Glucosio

L’ FDG segue il metabolismo degli zuccheri, inizia la glicolisi ma non è riconosciuto dal secondo enzima del ciclo e rimane bloccato nelle cellule. In particolare le cellule neoplastiche hanno una intensa attività glicolitica e quindi accumulano maggiori quantità di farmaco.

La relativa velocità del metabolismo degli zuccheri permette al radiofarmaco di distribuirsi nel corpo del paziente prima che il radioisotopo decada completamente, con una tempistica perfetta per effettuare l’esame PET

Glucosio FDG

FDG-6PGlu-6P

Esochinasi

XXMembranaCellulare

Isomerasi

Fru-6P

XContinuail ciclo

Rimane nellaCellula

GLUCOSIO E FDG: Metabolismo a confronto

LE REAZIONI PER OTTENERE 18F-FDG

OCH2OAc

OAcOTfOAcAcO

TAMTf

O CCH3

O

OAc =

OO S CF3

O

OTf =

18F- 80°C

CH3CN / H20

OCH2OAc

OAcOAcAcO

F

18F-TAG

NaOH OCH2OH

OH

F

OHHO

18F-FDG

Le due reazioni principali insieme a una serie di ulteriori passaggi utili al recupero dell’acqua arricchita e ad assicurare la purezza del farmaco vengono effettuati da un modulo di sintesi automatico

IL NOSTRO FUTURO

ALTRI RADIOFARMACI MARCATI 18F

N

N

NO2

F18

OH

18F-MISO

N

NOCH2OH

F18

O

O CH3

H

18F-FLT

OH

OHCH3 F18

18F-ES

I SISTEMI CT/PETCT PET CT/PET

CT immagine morfologica

PET immagine funzionale

CT / PETImmagine Morfologica e funzionale

IL MIO FUTURO…

…spero imminente !