la coopération cellulaire pharma ii professeur monique capron novembre 2008
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La coopération cellulaire
Pharma IIProfesseur Monique Capron
Novembre 2008
Les différents objectifs de la coopération cellulaire
Permettre le développement d’une réponse immunitaire adaptative
Rendre efficace la réponse immunitaire
Assurer le contrôle de la réponse immunitaire
Cosignaux membranaires =molécules de co-stimulation
Cosignaux solubles =cytokines, chimiokines (migration cellulaire)
CD8CD4
Antigèneintact
CMH classe I
Cellule présentatrice d’antigène
CMH classe II
Lymphocyte TCD 8
Lymphocyte TCD 4
TCR
Lymphocyte B
BCR
Y Y
Y
Y
TCR
2èmesignal
I. Rôle du contact cellulaire
Molécules d’adhérence
- SuperFamille des Ig ICAM = CD54
- Famille des intégrines LFA = CD11a
- Famille des sélectines(Ligands = sucres)
L-sel CD62L=
Molécules de co-stimulation
B7-1 = CD80
B7-2 = CD86
- Famille B7 - Ligands B7
- CD40 - CD40 ligandCD40L = CD154
Cellules présentatrices d’antigènes Lymphocyte T
CD28 (activation)
CTLA-4 (inhibition)
B7
Formation de la "synapse" immunologique
- réception de signaux et transduction intracellulaire
- mobilisation des récepteurs de surface dans la zone de contact
Changements morphologiques des LcT
Zone de contact entre Lc T et CPAg :
"synapse immunologique" stable
CD 4
LFA - 3
ICAM - 1
CD 40
B7 (CD80 et CD86)
LFA - 1
CD 2
CD 40 L-
S –
S -
CD 28
- S
– S
-
TCR - CD 3
LcT CD4
Cellule présentatrice d’antigène
Antigène
Molécule de classe II du CMH
Peptide
II. Rôle des cytokines
- Coopération CPAg Lc T
IL-1, IL-6, TNF-, IL-12, IFN-
- Coopération Lc T Lc BCD4
IL-4, IL-6 AC
voie Th2: IL-4, IL-5 : IgG IL-5,TGF-: IgA IL-4, IL-13: IgEVoie Th1: IFN (Ig G2a souris)
- Coopération Lc T CD4 LcT CD8
IFNIL-2
Coopération cellulaire Réponse immunitaire «adaptative»
1- Phase d’induction
2- Phase d’activation ou tolérance (anergie)
3- Phase effectrice
Dynamique de la réponse immunitaire
Migration et maturation des cellules dendritiques(Rôle CCR7 et ICAM-1)
Zone T
Ganglions lymphatiques
Molécule CMH II
Molécule CMH I
B7Capture de l’Ag et endocytose
peau
Immature
Cellule dendritique interdigitée
1-phase d’induction
Coopération cellulaire: voies Th1 et Th2
Réponse associée à l’allergie et à la protection contre infections par helminthes
Réponse associée à la 'protection'contre pathogènes intracellulaires
Th0
Voie Th2
Allergènes Parasites(extracellulaires)
TNFIFN
Voie Th1
Motifs microbiens et viraux (intracellulaires)
IFN IL - 2
IFN macrophage
Th1
CTL
IL-12
IFN
B cell
Th2
Eosino
Mastcell
IgE
IL-4
IL-5
IL- 4 IL- 6IL-13
IL-9
ADCC
IgG2a
Caractéristiques fonctionnelles des sous-populations de Lc T
Th1 Th2
IFN
IL - 4
TGF
++++
+/-
++
+-
-
T.Reg et Tr1
IL - 10
-
+
++++
+ ++
++++
NKT
++
++
+
-
T effecteurs Trégulatrices
Nouvelle population de cellules T effectrices : Th 17
- Différentes de Th1, Th2 et Treg
- Sécrétent IL 17, IL-21, IL- 22
IL-6, TNF
-Stabilisées par cellules dendritiques produisant IL-23 (chaine p40 commune entre IL-12 et IL-23)
-Fonctions: activation neutrophiles et macrophages
proinflammatoires
APC=
Les Lc T CD4 auxiliaires vont assister les Lc B pour la production d’anticorps(réponse humorale Thymo-dépendante)
Lc B
cytokines
2. endocytose+
Signal 1
CD40
CD40L 3. Signal 2
zone paracorticale des ganglions
Capture de l’antigène
Lc T CD4
CD4
TCR
CMH classe II
Cellules dendritiques interdigitées
x
1. Activation + prolifération
2-phase d’activation
Coopération cellulaire T-B : production AC
• exception: Ag thymo-indépendants: Lipopolysaccharides (LPS /lipoprotéines): activateurs polyclonaux des Lc B; réponse IgM
• Ag thymo- dépendants : AG protéiques- capture AG par récepteur Ig des LcB- présentation via CMH II (rôle des motifs ITAM des
chaînes Ig et Igβ associées au BCR)- ligation CD40 (LcB) et CD40 ligand (LcT)- rôle des cytokines:
Ag parasitaires ou allergènes: IL-4;IL-5Ag bactériens ou viraux : IFN-;IL-2
CMH classe IICD4
TCR
Lc T CD4APC
cytokines
CMH classe I
cytokinesCD8
Lc T CD8 cytotoxique
Th
Tc
Coopération entre Lc T CD4 auxiliaires et les Lc T CD8: Réponse cytotoxique
signal 1 +
signal2
IL-2, IFN-
LFA - 3
ICAM - 1LFA - 1
CD 2
- S
– S
-
TCR - CD 3
LcT CD8
Cellule cible
Antigène
CD 8
Molécule de classe I du CMH
Peptide
Formation de la "synapse" immunologique "effectrice" ou "sécrétoire"
Apoptose de la cellule - cible
Rôle des granules contenant des facteurs lytiques (granzymes, perforines) et polarisation de la tubuline à la zone de contact
Contact entre les Lc T cytotoxiques (ou les cellules NK) et leurs cibles
Reconnaissance de l ’Ag Activation Expansion clonale Différenciation Fonctions effectrices
Activation des macrophages, cellules B ..
Activité cytotoxiquesur les cellules cibles
Organes lymphoïdes secondaires Tissus périphériques
(BARAS, LICHTMAN, Cellular and Molecular Immunology,Saunders ed., 5e ed., 2003)
3-phase effectrice
Th1 Th2 Th17
TGF- Contact (CTLA-4)IL-10
LT CD4+ naïf
LT CD4+précurseur thymique
Lymphocytes T effecteurs Lymphocytes T régulateurs
IFN- IL4IL-5
IL-17IL-6
T reg i Tr1 Treg naturelles
inductibles
Les Lc T support d’une information
Lymphocytes T régulateurs:Diminution des mécanismes effecteurs
- favorise persistance - protection/ pathologie
Autoimmunité Allogreffe Allergie
Contrôle/amélioration de la pathologieInfections
Rôle des cellules régulatrices= contrôler la réponse immunitaire