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La Farmacovigilanza nella Sperimentazione Clinica

Marco Ercolani, MD

Trieste, 21 maggio 2008

FARMACOVIGILANZAFARMACOVIGILANZA

una disciplina che studia le reazioni avverse a farmaci sia durante la Sperimentazione Clinica

che per tutta la vita del prodotto dopo la commercializzazione

FARMACOVIGILANZA

“FARMACO SALVA-VITA”

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La responsabilità del rapporto medico/farmaco/paziente è sempre del medico

fare BENE farmacovigilanza = SALVAGUARDARE I PAZIENTI

conoscere e applicare la farmacovigilanza è una RESPONSABILITÀ ETICA e PROFESSIONALE

Direttiva 2005/28/CE della Commissione Direttiva 2005/28/CE della Commissione Europea dellEuropea dell’’8 Aprile 20058 Aprile 2005

“ Protezione dei soggetti della sperimentazione e affinché non vengano realizzate sperimentazioni cliniche inutili,...”

“Nella realizzazione delle sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano si devono garantire la sicurezza e la tutela dei diritti dei soggetti della sperimentazione”

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SEZIONE 1: “Buona Pratica Clinica”

Art 2.1. I diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti della

sperimentazione devono prevalere sugli interessi della scienza e della società

2. Ciascuna persona che partecipi alla realizzazione dell’esperimento deve essere qualificata, in base alla sua istruzione, formazione ed esperienza, ad eseguire i propri compiti.

Direttiva 2005/28/CE della Commissione Direttiva 2005/28/CE della Commissione Europea dellEuropea dell’’8 Aprile 20058 Aprile 2005

•Definizione di evento avverso e reazione avversa

•Nesso di causalità

•Farmacologia delle reazioni avverse al farmaco

•Protocollo

•Riferimenti normativi italiani

La valutazione della tollerabilitLa valutazione della tollerabilitàà nella nella sperimentazione clinica sperimentazione clinica

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EVENTO AVVERSOEVENTO AVVERSO

• qualsiasi episodio sfavorevole di natura medica, che si verifichi in un soggetto (paziente o volontario sano) partecipante ad una sperimentazione clinica,

al quale sia stato somministrato un prodotto farmaceutico

• l’evento non deve avere necessariamente unarelazione causale con il trattamento

ICH ICH TopicTopic E2A (CPMP/ICH/377/95)E2A (CPMP/ICH/377/95)

UN AE (UN AE (AdverseAdverse EventEvent) INCLUDE:) INCLUDE:

•Un peggioramento significativo o inatteso della patologia/indicazione oggetto di studio (mancanza di efficacia)

•La riacutizzazione di una condizione preesistente cronica o intermittente incluso un aumento della frequenza e/o intensitàdella condizione

•Nuove patologie individuate o diagnosticate dopo la somministrazione del farmaco sperimentale anche se avrebbero potuto essere presenti prima dell’inizio dello studio


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Evento avversoEventoEvento avversoavverso

Patologia/sintomi presenti al baseline chepeggiorano dopo l’inizio dello studio

INIZIO studio FINE StudioANAMNESI:

5 anni diipertensioneben controllata

Aumento PA

• Evento avverso: “peggioramento dell’ipertensione”

ANAMNESI: 10 anni di cefaleacon frequenza di1 episodio/mese

1 episodio/settimana

Cefalea

La riacutizzazione di una condizione preesistente cronica o intermittente incluso un aumento della frequenza e/o intensità della condizione

INIZIO studio Cefalea

Evento avverso: “aumento della frequenza degli episodi di cefalea”


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Patologia individuata/diagnosticata dopo l’inizio dello studioanche se avrebbe potuto essere presente prima dell’inizio dello studio

1 giorno dopo l’inizio dello studio: diagnosi di ulcera


INIZIO studio


•Segni, sintomi, o postumi clinici di una presunta interazione

•Segni, sintomi, o postumi clinici di sovradosaggio del prodotto sperimentale o di un farmaco concomitante (il sovradosaggio di per sé non è considerato un AE)

•Eventi pre- o post-trattamento che si verificano come risultato di procedure previste dal protocollo e in seguito all’assunzione di farmaci concomitanti


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Anomalie chimico-cliniche e altre analisi con valori fuori range di riferimento giudicati clinicamente significativi dallo sperimentatore.

NonNon associati alla patologia/condizione studiata(a meno che non vengano giudicati dallo sperimentatore come più gravi di quanto previsto in base alle condizioni del soggetto)


È un evento avverso??ÈÈ un evento avverso??un evento avverso??

Inizio Studio (firma C.I.)

Fine Studio (visita di follow-up)

AE/SAE ? AE/SAE?AE/SAE ? evento post-studio?

Fine Trattamento

InizioTrattamento

evento pre-trattamento

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Categorie di Eventi IndesideratiCategorieCategorie didi EventiEventi IndesideratiIndesiderati

Gravi(SAE)

Non-Gravi(AE)

Gravi(SAE)

• decesso

• pericolo di vita

• ospedalizzazione o prolungamento di ospedalizzazione

• disabilità/inabilità

•difetti alla nascita/anomalie congenite (prole)

•grave sotto il profilo clinico

DefinizioneDefinizione didi SAESAE


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DECESSODECESSODECESSOun evento che esita in un DECESSO

– la causa della morte è il SAE

– l’esito è “Fatale”


••broncospasmobroncospasmo massivomassivo serratoserrato••edema polmonareedema polmonare••shock anafilatticoshock anafilattico••torsione di punta torsione di punta

PERICOLO DI VITAPERICOLO DI VITAPERICOLO DI VITA

un evento che mette ilsoggetto in PERICOLO DI VITA

Il soggetto era, o sitrovava, secondo lo sperimentatore, in immediato pericolo di vitaa causa dell’eventoverificatosi.


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OSPEDALIZZAZIONE O PROLUNGAMENTO DELL’OSPEDALIZZAZIONEOSPEDALIZZAZIONE O PROLUNGAMENTO OSPEDALIZZAZIONE O PROLUNGAMENTO DELLDELL’’OSPEDALIZZAZIONEOSPEDALIZZAZIONE

• ospedalizzazione = il soggetto è stato formalmente ricoverato in un ospedale per motivi di salute (compreso il day hospital) indipendentemente dal fatto che il soggetto trascorra la notte in ospedale.

• Una prestazione di pronto soccorso senza successivo ricovero non costituisce ospedalizzazione.


OSPEDALIZZAZIONE O PROLUNGAMENTO DELL’OSPEDALIZZAZIONEOSPEDALIZZAZIONE O PROLUNGAMENTO OSPEDALIZZAZIONE O PROLUNGAMENTO DELLDELL’’OSPEDALIZZAZIONEOSPEDALIZZAZIONE

• Complicanze che si verificano durante l’ospedalizzazione sono AE.

• Se una complicanza prolunga l’ospedalizzazione, l’evento è un SAE.

• L’ospedalizzazione per un trattamento in elezione di una condizione pre-esistente che non è peggiorata durante lo studio non è considerata un SAE.


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DISABILITA’ O INABILITA’ TEMPORANEADISABILITADISABILITA’’ O INABILITAO INABILITA’’ TEMPORANEATEMPORANEA

alterazione sostanziale della capacità di un soggetto disvolgere una vita normale.

Tale definizione non include esperienze di rilevanza medica minore


creano disagi sostanziali per la vita?

••paralisi ad un artoparalisi ad un arto••perdita della vistaperdita della vista

formicolio?braccio intorpidito?difficoltà transitorie dell’accomodamento?

DIFETTI ALLA NASCITA / ANOMALIE CONGENITEDIFETTI ALLA NASCITA / ANOMALIE DIFETTI ALLA NASCITA / ANOMALIE CONGENITECONGENITE

ANOMALIA CONGENITA NELLA PROLE di un

soggetto (maschio o femmina) trattato col

farmaco in studio


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EventiEventi gravigravi sotto sotto ilil profiloprofilo clinicoclinico

Eventi importanti dal punto di vista clinico che:

• non causano la morte• non mettono a rischio la vita del paziente• non richiedono l’ospedalizzazione

ma, sulla base del giudizio del medico, richiedono un trattamentomedico o chirurgico per prevenire gli esiti soprariportati

• Alcune anomalie di laboratorio (e.g. discrasie ematiche)• Convulsioni che richiedono un trattamento in PS• Neoplasie invasive o istologicamente maligne

Eventiindesiderati

Reazioni Reazioni avverse ai avverse ai

farmacifarmaci

REAZIONE AVVERSAImplica causalità

EVENTO INDESIDERATONon implica causalità

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REAZIONE AVVERSA (ADR)REAZIONE AVVERSA (ADR)• Ogni manifestazione clinica non desiderata, temporalmente

associata all'assunzione di un farmaco/vaccino, che si verifichi in un soggetto alle dosi normalmente impiegate nella pratica clinica, che implichi una relazione causale, almeno possibile, tra la manifestazione stessa e l’assunzione del farmaco/vaccino.

• La (sospetta) reazione avversa implica una (possibile, probabile, quasi certa, certa) relazione causale.


VALUTAZIONE DELLA CAUSALITAVALUTAZIONE DELLA CAUSALITA’’Lo sperimentatore:

1. deve effettuare sempre una valutazione della causalitàdi ogni evento (giudizio clinico, cause alternative,CIB...) prima di trasmettere le pagine dei moduli SAE della CRF al promotore della sperimentazione

2. stabilire il nesso di causalità tra l’evento ed il farmaco in base a dei criteri probabilistici è uno dei requisiti regolatori di una segnalazione di SAE.

Non Correlato Correlatoimprobabile, possibile, probabile, quasi certa, certa

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PROCESSO LOGICO DI IMPUTABILITAPROCESSO LOGICO DI IMPUTABILITA’’

• Tempo di insorgenza dell’evento• Reazione conosciuta per quel farmaco• Candidati eziologici alternativi• Sospensione del farmaco

esito dopo la sospensione (dechallenge)• Risomministrazione del farmaco

esito dopo la sospensione (rechallenge)

Un Un casocaso verovero !!!!!!!!!!!!!!!!• femmina con emicrania in trattamento con XXX• ricoverata in Ospedale per infarto miocardico• muore il giorno successivo al ricovero• il medico segnalatore dichiara il decesso

correlato al farmaco.

• Eta’ 89, fumatrice, obesa• Lunga storia di diabete, ipertensione mal

controllata, iperlipidemia, 3 mesi prima infartodel miocardio

• Ultima dose di XXX assunta 27 giorni prima dell’ultimo ricovero

reazione avversa al farmaco ?reazione avversa al farmaco ?

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FOLLOW UP DI AE E SAEFOLLOW UP DI AE E SAE

• seguire attivamente ciascun paziente

• valutare tutti gli AE/SAE documentati nelle visite precedenti ad ogni visita/contatto successivi

• Tutti gli AE e SAE devono essere seguiti fino alla risoluzione, finché le condizioni non si stabilizzino, fino a quando l’evento non venga spiegato in altro modo, o finché non si perda il paziente nel follow-up.

CLASSIFICAZIONE DELLE RAFCLASSIFICAZIONE DELLE RAF

Inatteso insuccesso della terapiaFailureTipo F

Da sospensione (brusca?) dell’usoEnd of useTipo E

Effetto ritardato e non sempre unifattorialeDelayedTipo D

Richiedono terapie prolungate talvolta in assoc. a dosaggi alti

ChronicTipo C

Non correlato alla farmacologia del prodotto(se mai al paziente)

BizzarreTipo B

eccesso di azione farmacologica del principio attivo

AugmentedTipo A

Lancet 2000; 356:1255-9

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RAF RAF tipotipo AA

• incrementata (augmented) azionefarmacologica

•dose dipendente•2/3 delle reazioni avverse sono di

tipo A• incidenza da 1:10 a 1:1000•studiate già nelle fasi sperimentali

RAF RAF tipotipo A A - esempi

• antipertensivo ipotensione ortostatica• antiistaminico sonnolenza• anticolinergico secchezza delle fauci• propranololo arresto cardiaco• ropinirolo ipotensione • betabloccante broncospasmo• digossina vomito, bradicardia

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RAF tipo BRAF tipo B

• reazione idiosincrasica (bizzarre)• reazione immunitaria• rara o molto rara• 1:1.000 – 1:100.000• imprevedibile farmacologicamente• dose indipendente• difficilmente osservabile pre-marketing

•dovute al paziente >>

RAF RAF tipotipo BB - esempi

• cloramfenicolo anemia aplastica• alotano epatite• antibiotici anafilassi• antiepilettici SJS, TEN (Lyell)• statine + fibrati rabdomiolisi• FANS asma, aplasia midollare• levodopa anemia emolitica• anestesiologici ipertermia maligna

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The LancetThe LancetDecember 16, 1961Letters to the Editor

Sir, --- Congenital abnormalities are present in approximately 1.5% of babies. In recent months I have observed that the incidence of multiple severe abnormalities in babies delivered of women who were given the drug thalidomide (“Distaval”) during pregnancy, as an antiemetic or as a sedative, to be almost 20%.These abnormalities are present in structures developed from mesenchyme --- i.e., the bones and musculature of the gut. Bony development seems to be affected in a very striking manner, resulting in polydactyly, syndactyly, and failure of development of long bones (abnormality short femora and radii).Have any of your readers seen similar abnormalities in babies delivered of women who have taken this drug during pregnancy?

W.G. McBrideHurstville, New South Wales

THALIDOMIDE AND CONGENITAL ABNORMALITIES

OSSERVAZIONEOSSERVAZIONE

REGISTRAREGISTRA(nuova incidenza in presenza (nuova incidenza in presenza

di un fattore di rischio)di un fattore di rischio)

CLINICACLINICA

Chiede CONFERMAChiede CONFERMA

•ma il farmaco non e’sperimentato ed approvato dalle AutoritàRegolatorie?

•perché non scopro prima le reazioni avverse?

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LA VALUTAZIONE DELLA TOLLERABILITLA VALUTAZIONE DELLA TOLLERABILITÀÀnumerositnumerositàà dei soggetti esposti al farmacodei soggetti esposti al farmaco

numero soggetti

12

34

10-150 30-1.000 400-10.000

farmacolfarmacol..clinicaclinica

prime prime sperimentsperiment

clinichecliniche

sperimentsperiment. . cliniche cliniche

allargateallargate

100.000-10.000.000

commercializcommercializ--zazionezazione

fase

CONDIZIONI DI IMPIEGO DI UN CONDIZIONI DI IMPIEGO DI UN FARMACOFARMACO

in corso di sperimentazione clinica

AMBITO Ospedaliero

PAZIENTI Numero limitatoSelezionati(no gruppi a rischio,no farmaci concomitanti)

TRATTAMENTO Breve termine

OSSERVAZIONE Breve

INDICAZIONI Precise e limitate

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PAZIENTI Numero illimitatoNon Selezionati( gruppi a rischio,farmaci concomitanti)

TRATTAMENTO Breve/lungo termine

OSSERVAZIONE Non programmata

INDICAZIONI Più ampie e non limitate

CONDIZIONI DI IMPIEGO CONDIZIONI DI IMPIEGO DI UN FARMACODI UN FARMACO

sul mercato

ProtocolloProtocollo

•criteri di inclusione ed esclusione•valutazione della tollerabilità ad ogni

visita prevista dal protocollo•esenzioni dal protocollo (eventi correlati

alla patologia)

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ROTTURA DEL CODICE DI ROTTURA DEL CODICE DI RANDOMIZZAZIONERANDOMIZZAZIONE

•Solamente in caso di emergenza, quando la conoscenza del trattamento assegnato al soggetto è essenziale per l’istituzione di una terapia adeguata o per il benessere del paziente lo sperimentatore potrà decidere di togliere la condizione di cieco

•La responsabilità del rapporto medico/farmaco/paziente

è sempre del medico


RIFERIMENTI NORMATIVIRIFERIMENTI NORMATIVI

• è descritta nelle linee guida per la Buona Pratica Clinica (GCP: GoodClinical Practice) - D.M. n. 162 del 15 luglio 1997

• è un obbligo imposto dalle Autorità Sanitarie Internazionali ed Europee

• è un obbligo di legge italiano: Decreto Legislativo n. 219/2006 Titolo IXsegnalazione sui farmaci in commercio

Decreto Legislativo n. 211 (24 giugno 2003) segnalazione dalla ricerca clinica

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Decreto Decreto LegislativoLegislativo n. 211 n. 211 (in vigore dal 1 Gennaio 2004)

SPERIMENTATORE

FARMACOVIGILANZA (LOCALE)

FV Centrale

24 ore

24 ore

SAE

AUTORITA’REGOLATORIE/CE

(EMEA, FDA...)

SUSAR

• FF o LT: entro 7 gg•tutte le altre SUSAR: 15 gg

SAE atteso e correlato

NO expedited reporting

NO expedited reporting

SAE non correlato

AIFA

SUSAR (SAE inattesoe correlato)

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