La Leptine :La Leptine :Son implication dans Son implication dans

l’équilibre énergétique et dans l’équilibre énergétique et dans le système de la récompensele système de la récompense

D’après Neuron: Hommel et coll., 2006 et Fulton et coll., 2006

INTRODUCTION

LA NUTRITION

• Nécessaire à la Nécessaire à la surviesurvie et source de et source de plaisirplaisir

• Abondance de nourriture + génotype conçu pour Abondance de nourriture + génotype conçu pour survivre en cas de faminesurvivre en cas de famine

= = obésitéobésité croissante croissante

= problème majeur des sociétés = problème majeur des sociétés industrialiséesindustrialisées

RÉGULATION DE LA NUTRITION

• Le SNC intègre les infos Le SNC intègre les infos SENSORIELLESSENSORIELLES et et HORMONALESHORMONALES pour réguler les comportements pour réguler les comportements alimentairesalimentaires

• Siège principal de la régulation de l’équilibre énergétiqueSiège principal de la régulation de l’équilibre énergétique

= les circuits = les circuits hypothalamiqueshypothalamiques

• Acteurs principaux assurant la signalisation : les Acteurs principaux assurant la signalisation : les hormones hormones

= en particulier = en particulier LA LEPTINELA LEPTINE

DÉFINITION DE LA LEPTINE

• Hormone Hormone « coupe-faim » « coupe-faim » synthétisée à partir du synthétisée à partir du gènegène ob ob

• La mutation du gène La mutation du gène obob entraîne l’ entraîne l’obésitéobésité

• Sécrétée par les Sécrétée par les réserves adipeusesréserves adipeuses

• Récepteurs exprimés dans les Récepteurs exprimés dans les neurones DA neurones DA mésolimbiquesmésolimbiques

Souris ob/ob Souris WT

• Concentration de l’hormone circulante Concentration de l’hormone circulante proportionnelle proportionnelle aux réserves adipeusesaux réserves adipeuses

• Informe le SNCInforme le SNC sur l’état des réserves énergétiques sur l’état des réserves énergétiques adipeuses (Seeley et Woods, 2003)adipeuses (Seeley et Woods, 2003)

• Activité coordonnée sur Activité coordonnée sur l’hypothalamusl’hypothalamus pour réguler pour réguler l’équilibre énergétique.l’équilibre énergétique.

RÔLES CONNUS

Schéma action

SITES D’ACTION

• L’hypothalamusL’hypothalamus principalement (Seely et Woods,2003). principalement (Seely et Woods,2003).

• Se fixe sur son récepteur (Lepr) au niveau deSe fixe sur son récepteur (Lepr) au niveau de l’hypothalamus l’hypothalamus mais aussi de la mais aussi de la VTAVTA..

• Effet de la fixation au récepteur Lepr:Effet de la fixation au récepteur Lepr:

- au niveau de l’hypothalamus: - au niveau de l’hypothalamus: sensation de sensation de satiété. satiété.

- au niveau de la VTA : rôle peu investigué.- au niveau de la VTA : rôle peu investigué.

NOUVELLES APPROCHES

• Les comportements alimentaires influencés aussi par Les comportements alimentaires influencés aussi par les les propriétés de récompensepropriétés de récompense des aliments des aliments

Homéostasie = hypothalamusHoméostasie = hypothalamusPropriétés de récompense= voie de signalisation VTA-NAcPropriétés de récompense= voie de signalisation VTA-NAc

• Parallélisme entre Parallélisme entre addictionaddiction et et comportements comportements alimentaires excessifsalimentaires excessifs (suralimentation, boulimie, (suralimentation, boulimie, obésité)obésité)

• La La DOPAMINEDOPAMINE indispensable à la régulation de indispensable à la régulation de l’homéostasie énergétiquel’homéostasie énergétique

• Un Un nouveau rôlenouveau rôle pour la leptine? pour la leptine?

TRAVAUX PRÉSENTÉS

• Hommel et coll, 2006 : Nouveau Hommel et coll, 2006 : Nouveau SITE D’ACTIONSITE D’ACTION de la de la leptine pour la régulation de la nutrition.leptine pour la régulation de la nutrition.

• Fulton et coll., 2006 : Nouveau Fulton et coll., 2006 : Nouveau ROLEROLE de la leptine dans de la leptine dans la régulation de comportements motivés non liés à la la régulation de comportements motivés non liés à la nutrition.nutrition.

RÉSULTATS

NOUVEAU SITE D’ACTION DE LA LEPTINE

• Expression des Expression des récepteursrécepteurs de la leptine dans la de la leptine dans la VTAVTA

• Activation de la Activation de la voie de signalisationvoie de signalisation STAT3STAT3 dans la dans la VTAVTA

• Traitement aigu avec la leptine = Traitement aigu avec la leptine = baisse des taux de baisse des taux de déchargedécharge des neurones dopaminergiques de la VTA des neurones dopaminergiques de la VTA

• Injection de leptine dans la VTA = Injection de leptine dans la VTA = diminutiondiminution de la de la prise alimentaireprise alimentaire

• Invalidation du récepteur LEPRInvalidation du récepteur LEPRVTA VTA = = augmentationaugmentation de de la prise alimentairela prise alimentaire

(Hommel et coll., (Hommel et coll., 2006)2006)

SYNTHESE

• L’action de la leptine sur les neurones DA L’action de la leptine sur les neurones DA de la VTA module la prise alimentaire en :de la VTA module la prise alimentaire en :

– Altérant la Altérant la motivationmotivation à consommer à consommer

– Modifiant Modifiant la valeur hédoniquela valeur hédonique des des alimentsaliments

NOUVEAU ROLE DE LA LEPTINE

• Les neurones DA activés par la leptine Les neurones DA activés par la leptine projettent projettent au NAcau NAc

• La leptine = indispensable à la La leptine = indispensable à la sensibilisation sensibilisation comportementalecomportementale à l’amphétamine à l’amphétamine

• La leptine module le La leptine module le taux de THtaux de TH dans la VTA et le dans la VTA et le NAcNAc

• Les souris ob/ob ont une Les souris ob/ob ont une libération moins libération moins efficaceefficace de la DA de la DA

(fulton et coll., (fulton et coll., 2006)2006)

SYNTHESE

Nouveau rôle de la leptine :Nouveau rôle de la leptine :

- - module la transmission DAmodule la transmission DA dans le dans le système de la récompensesystème de la récompense

- indispensable à la - indispensable à la sensibilisation sensibilisation comportementalecomportementale aux drogues d’abus aux drogues d’abus

COMPARAISON

• Résultats électrophysiologiques Résultats électrophysiologiques contradictoirescontradictoires::

- Hommel : la leptine diminue la libération de DA- Hommel : la leptine diminue la libération de DA

- Fulton : l’absence de leptine diminue le taux de - Fulton : l’absence de leptine diminue le taux de DADA

= = Différents paradigmesDifférents paradigmes concernant l’obésité (Wang concernant l’obésité (Wang versus Davis)versus Davis)

= Conséquences du = Conséquences du phénotype des souris ob/obphénotype des souris ob/ob pour pour Fulton et coll.Fulton et coll.

CONCLUSION

CONCLUSION GENERALE

• L’action de la leptine sur la voie VTA-NAc est L’action de la leptine sur la voie VTA-NAc est déterminante pour la déterminante pour la modulation des comportements modulation des comportements alimentairesalimentaires ET ET des comportements motivés par la des comportements motivés par la prise de drogues d’abusprise de drogues d’abus et d’autres substances ayant et d’autres substances ayant des propriétés renforçantes (effet de récompense)des propriétés renforçantes (effet de récompense)

• Addiction et Nutrition = Addiction et Nutrition = fusionfusion nécessaire de deux nécessaire de deux domaines de recherchedomaines de recherche

FAIM ;-)FAIM ;-)

• Colocalisation de la TH avec le récepteur de la leptine (Lepr) dans la VTA

TH Lepr Merge

Hommel et coll., Neuron 2006

Hommel et coll., Neuron 2006

Hommel et coll., Neuron 2006

saline

leptine

B

A saline leptine saline leptine

pSTAT3

Total STAT3

TH pSTAT3 Merge

• L’adminitration de leptine active la phosphorylation de STAT3 dans la VTA

Hommel et coll., Neuron 2006

• Mesures électrophysiologiques : l’administration de leptine entraîne une baisse du taux de décharge des neurones DA de la VTA

-100_-30 -25_ 0 1_10 11_20 21_35 45_90 Temps écoulé depuis l’injection i.V. de leptine (en min)

Baseline Après saline

Après leptine

Tau

x d

e d

éch

arg

e (%

)

Hommel et coll., Neuron 2006

• L’administration en aigu de leptine dans la VTA entraîne une diminution de la prise alimentaire sur une période de 24H

Pri

se

alim

enta

ire

cu

mu

lati

ve

(en

% d

es

ind

ivid

us

co

ntr

ôle

s)

Saline50ng/côté165ng/côté500ng/côté

2 Heures 4 Heures 24 Heures

Hommel et coll., Neuron 2006

• L’administration aigu de la leptine dans la VTA n’a pas d’effet sur l’activité locomotrice

Act

ivit

é lo

com

otr

ice

(n

om

bre

d’i

nte

rru

pti

on

s d

e fa

isce

aux)

SalineLeptine

Temps (en minutes)

Infusion

Hommel et coll., Neuron 2006

• L’invalidation, par knockdown, du récepteur de la leptine sur les neurones DA de la VTA (souris LEPRVTA) provoque :

A B

une AUGMENTATION de la prise alimentaire (A) et de l’activité locomotrice (B)

• La leptine active la voie STAT3 dans les neurones DA de la VTA

Fulton et coll.,Neuron 2006

Fulton et coll., Neuron 2006

leptine saline leptine saline ob/ob wild-typeC

ellu

les

pST

AT

3-po

sitiv

es 3000

1500

1000

500

0

Ful

ton

et c

oll.,Neuron

2006

Leptine saline leptine saline

Leptine saline leptine saline

pSTAT3

STAT3

• Le marquage de la pSTAT3 induite par la leptine au niveau de la VTA est colocalisé avec le traceur retrograge (TRACER) injecté dans la Noyau Accumbens (NAc)

Fulton et coll.,Neuron 2006

Act

ivit

é lo

com

otr

ice

(In

terr

up

tio

ns

de

fais

ceau

x)

Une seule faible dose d’AMPHRépétition de faibles doses d’AMPH1400

1200

1000

800

600

400

200

0 ob/ob ob/ob WT WT

leptine saline leptine saline

Fulton et coll.,Neuron 2006

• Les souris ob/ob ne présentent pas de sensibilisation comportementale à l’AMPH

• Les souris ob/ob n’exprimant pas la leptine ont une concentration de DA dans le NAc moins importante que les WT

Fulton et coll.,Neuron 2006

Concentration cytosolique de DA dans le Noyau Accumbens (NAc)

WT ob/ob

Do

pam

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pré

syn

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ng/

ml)