Centro per l’Osteoporosi e le MalattieMetaboliche dello Scheletro (CROMAL),Umbertide (PG)

Corrispondenza:Prof. Paolo FilipponiCentro per l’Osteoporosi e le MalattieMetaboliche dello ScheletroCorso Cavour06019 Umbertide (PG)E-mail: bonemres@tin.it

©2004, Editrice Kurtis

La malattia ossea di Paget: diagnosi e terapia

Paolo Filipponi

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La malattia fu descritta per laprima volta nel 1877 da Sir

James Paget, con il nome di “osteitedeformante”, poiché, riteneva cheuna “infiammazione” delle ossafosse la causa delle estese deformitàdello scheletro che, con inesorabileprogressione, avevano condottoall’invalidità uno dei suoi pazienti.Ancora oggi la causa di questa ano-malia focale del metabolismo osseo

una curiosità clinica nei paesi nor-dici e in oriente. Nella maggiorparte dei casi la PDB è asintomati-ca, soprattutto nelle fasi iniziali;spesso la diagnosi deriva dal rilievooccasionale di un incremento dellafosfatasi alcalina (ALP) serica ocostituisce un reperto inatteso nelcorso di un esame radiologico delloscheletro eseguito per altri motivi.L’avvento dei bisfosfonati (BPs) haofferto la disponibilità di agentiterapeutici molto efficaci, poichéessi impediscono l’evoluzione dellelesioni pagetiche e quindi lo svilup-po delle complicanze della malattiache costituiscono il principale moti-vo di morbosità.

INTRODUZIONE

La malattia fu descritta per laprima volta nel 1877 da Sir JamesPaget (1), con il nome di “osteitedeformante”, poiché, riteneva cheuna “infiammazione” delle ossa fossela causa delle estese deformità delloscheletro che, con inesorabile pro-gressione, avevano condotto all’inva-lidità uno dei suoi pazienti (Figura1). Ancora oggi la causa di questaanomalia focale del metabolismoosseo rimane indefinita. Uno o piùsegmenti dello scheletro divengonosede di un rimodellamento caotico eafinalistico, vale a dire avulso daimeccanismi fisiologici che ne deter-minano la struttura più idonea a tol-lerare il carico meccanico cui è abi-tualmente sottoposto. Il tessuto neo-prodotto, pertanto, è facile alledeformità e alle fratture. La malattiaossea di Paget (PDB) è molto fre-quente, seconda solo all’osteoporositra le malattie metaboliche dell’osso,anche se negli ultimi 20 anni hasubito un’inspiegabile riduzioned’incidenza (2). È raro che giungaall’osservazione clinica prima dei 45anni. Ha un’inspiegabile distribu-zione geografica: la prevalenza piùalta si osserva in alcune regionidell’Inghilterra, nel Rochester (Stati

rimane indefinita. Uno o più seg-menti dello scheletro divengono sededi un rimodellamento caotico e afi-nalistico, vale a dire avulso daimeccanismi fisiologici che ne deter-minano la struttura più idonea atollerare il carico meccanico cui èabitualmente sottoposto. Il tessutoneoprodotto, pertanto, è facile alledeformità e alle fratture. La malat-tia ossea di Paget (PDB) è moltofrequente, seconda solo all’osteoporo-si tra le malattie metaboliche del-l’osso, anche se negli ultimi 20 anniha subito un’inspiegabile riduzioned’incidenza. È raro che giungaall’osservazione clinica prima dei45 anni. Ha un’inspiegabile distri-buzione geografica: la prevalenzapiù alta si osserva in alcune regionidell’Inghilterra, nel Rochester(Stati Uniti) ed in Nuova Zelanda,dove oscilla attorno al 5% dellapopolazione di età superiore a 55anni. Si stima una prevalenzadell’1% nel resto dell’Europa, iviinclusa l’Italia, per divenire solo

marzo-giugno Vol. 5, n° 1-2

PAOLO FILIPPONI

Uniti) ed in Nuova Zelanda, doveoscilla attorno al 5% della popola-zione di età superiore a 55 anni. Sistima una prevalenza dell’1% nelresto dell’Europa, ivi inclusa l’Italia,per divenire solo una curiosità clini-ca nei paesi nordici e in oriente.Nella maggior parte dei casi la PDBè asintomatica, soprattutto nelle fasiiniziali; spesso la diagnosi deriva dalrilievo occasionale di un incrementodella fosfatasi alcalina (ALP) serica ocostituisce un reperto inatteso nelcorso di un esame radiologico delloscheletro eseguito per altri motivi.L’avvento dei bisfosfonati (BPs) ha

offerto la disponibilità di agentiterapeutici molto efficaci, poichéessi impediscono l’evoluzione dellelesioni pagetiche e quindi lo svilup-po delle complicanze della malattiache costituiscono il principale moti-vo di morbosità.

EZIOLOGIA

A differenza dell’osteoporosi, laPDB è una patologia focale delloscheletro, di cui può coinvolgereuno (monostotico) o più segmenti(poliostotico), quasi mai nella lorointerezza (Tabella 1). È regola che lamalattia rimanga confinata ai seg-menti dello scheletro interessati findall’inizio. L’anomalia iniziale delrimodellamento osseo è a caricodegli osteoclasti (OC) (Figura 2):essi sono più numerosi e più grandidi quelli normali, presentano unnumero elevatissimo di nuclei (piùdi 100 per cellula) e la loro attivitàriassorbitiva è esuberante, tanto cheriescono letteralmente a fagocitaresottili trabecole o piccole isole ditessuto osseo. L’attività riassorbitivadi ciascun OC, inoltre, prosegue perun periodo di tempo più lungo.

L’ipotesi virale si basa soprattuttosul rilievo di inclusioni nucleari ecitoplasmatiche simili ai nucleo-capsidi dei paramixovirus all’internodegli OC pagetici (Figura 2, riqua-dro): ciò ha portato a ritenere che laPBD fosse dovuta ad un’infezionedegli OC o dei loro precursori daparte di virus lenti. Sequenze diRNAm che codificano le proteinedel nucleocapside dei paramixovirussono state trovate non solo negli OCma anche nei precursori midollari,nei monociti circolanti ed in altrecellule emopoietiche. Inoltre, latransinfezione di pre-OC normalicon il gene che codifica il nucleoca-pside del virus del morbillo deter-mina la formazione di OC con feno-tipo pagetico (3) (Figura 2). Sebbenequesti elementi diano credito all’i-potesi virale della PDB, a tutt’oggi

non è stato possibile isolare alcunvirus da tessuto pagetico, né è statopossibile documentare una rispostaanticorpale ad una ipotetica aggres-sione virale. Dunque l’eziologiavirale rimane controversa.

Vi è senza dubbio una predisposi-zione familiare, tanto che la preva-lenza è attorno al 30% tra i parentidi primo grado di un soggetto mala-to (4). Ma è probabile che sia benpiù alta: infatti, la gran parte deipagetici sono asintomatici e quindisfuggono al rilievo clinico, tant’èvero che utilizzando la scintigrafiaossea, la tecnica più sensibile peraccertare la presenza della malattia, èstata documentata un’elevatissimaincidenza in 24 famiglie affette daPDB. Si ritiene una modalità di tra-smissione di tipo autosomico domi-nante. È possibile che i casi sporadicidi PDB siano espressione della com-parsa di una mutazione genetica inuna famiglia in precedenza esente datale malattia o espressione di un casosintomatico in un nucleo familiareove sono presenti casi di Paget conscarsa o nessuna espressione clinica.Differenti difetti genetici possonoesitare in una PDB: attualmente siritiene che la trasmissione della

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TABELLA 1

Localizzazione %

Monostotica 30

Poliostotica 70

Pelvi 65

Femore 40

Vertebre 35

Tibia 33

Cranio 30

Omero 25

Radio/Ulna 12

Tabella 1 – Distribuzione scheletrica dellamalattia di Paget.

FIGURA 1

Figura 1 – Soggetto affetto da “osteite defor-mante”. L’illustrazione è tratta dalla tesi didottorato nella quale per la prima volta SirJames Paget descrisse questa osteopatia,che aveva colpito uno dei suoi pazienti. Sonoevidenti le marcate deformità a carico dell’ar-to inferiore sinistro e del cranio.

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Paget osseo

malattia sia legata ad almeno 7 loci,indicati con la sigla PDB1, 2,…7.Due sono le alterazioni genetiche chesi trovano con maggiore frequenza emeglio studiate: entrambe compor-tano una esaltazione del sistema cel-lulare che regola l’osteoclastogenesi(NF-kB pathway) (5) (Figura 2).

Come schematizzato nella Figura 2,le due ipotesi, virale e genetica,potrebbero conciliarsi in un unicomeccanismo patogenetico. Un’anoma-lia focale delle cellule stromali nella

sede delle lesioni pagetiche potrebbeessere responsabile di un microam-biente midollare più osteoclasteogeni-co del normale: l’espressione fenotipi-ca di tale anomalia, su base genetica,si renderebbe evidente solo in rispostaad un’infezione da virus lenti.

FISIOPATOLOGIA

La principale aberrazione sta nelfatto che gli OC pagetici riassorbo-

no il tessuto osseo in maniera deltutto afinalistica, vale a dire al difuori dell’obiettivo di garantire alsegmento colpito la struttura piùidonea all’abituale carico meccanico(Figura 3). La lesione iniziale,espressione dell’iperattività osteocla-stica, è rappresentata da una zona diosteolisi pura: nelle ossa lunghedegli arti essa assume un tipicoaspetto a “V”, mentre a livello delcranio si presenta come una vastaarea radiotrasparente, a margini bendefiniti (“osteoporosis circumscripta”)(Figura 4). Questi aspetti radiologicisono rapidamente sostituiti dareperti più abituali, espressione delcoesistere nella stessa zona di feno-meni di riassorbimento e di osteo-sintesi. Anche quest’ultima procedein maniera vivace, al punto che laquantità di osso prodotta eccedequella necessaria a rimpiazzare iltessuto rimosso nella precedente fasedi riassorbimento (Figura 3). Questoè il principale motivo per cui l’ossopagetico è aumentato di volume,con la frequente e temibile compli-canza della compressione di even-tuali strutture nervose accolte nelloscheletro. L’esagerazione dell’attivitàdegli osteoblasti (OB) è favoritaanche dall’azione di stimolo di unagran quantità di fattori di crescita(GFs) presenti nella matrice e libera-ti durante il riassorbimento osseo.Purtroppo, quando la neosintesiprocede in maniera esuberante nonvi è tempo sufficiente per una buonaorganizzazione del nuovo tessutoosseo. Nell’osso neoformato le fibrecollagene vengono deposte inmaniera anarchica, a fibre intrecciate(osso woven), con perdita dell’orga-nizzazione lamellare, che è quellache ne garantisce la migliore effi-cienza biomeccanica (Figura 3,riquadro). Talora la disposizionelamellare è conservata, ma le lamellesono male orientate rispetto allelinee di forza secondo le quali siesercita lo stress meccanico a cui ènormalmente sottoposto uno specifi-co segmento scheletrico. La minera-

C. stromali

Infezione viraledelle cellule

monocitico/macrofagiche Alterazione genetica (focale)a carico delle cellulestromali/osteoblasti

OB

Fenotipo pagetico- Multinucleazione- _ c-fos- _ risposta al calcitriolo- ∴apoptosi= prolungamento della

fase riassorbitiva

OC infettati

Inclusionisimili-virali

Ambiente favorevolealla osteoclastogenesi

=_ NF-kB pathway

∴OPG?_ RANKL?

Mø

_ IL-6

Pre-OC

FIGURA 2

Figura 2 – È probabile che il difetto primitivo del Paget consista in una anomalia genetica delle cel-lule stromali dell’osso, forse confinata solo ad alcuni segmenti dello scheletro, nei quali si realizzaun ambiente favorevole alla osteoclastogenesi. Le principali anomalie genetiche identificate si tra-ducono in una iperattività della via NF-kB, deputata ad indurre la differenziazione dei pre-osteocla-sti in cellule mature (OC) e a stimolarne l’attività riassorbitiva. La modulazione di questa via è sottoil controllo delle cellule stromali e degli osteoblasti (OB), le quali producono 2 fattori, il primo conazione di stimolo (RANKL, ligando del RANK); il secondo con effetto inibitorio (OPG, osteoprote-gerina). Un deficit di OPG è alla base di alcune forme genetiche di Paget. Il virus potrebbe fungereda rilevatore di un ambiente geneticamente predisposto ad una iperfunzione OC. L’infezione dicellule della linea monocitico/macrofagica (linea da cui originano gli OC) da parte del virus delmorbillo determina la produzione d’interleuchina-6 (IL-6), una citochina che induce la proliferazio-ne dei pre-OC e stimola l’attività riassorbitiva delle cellule mature. Gli stessi OC producono grandiquantità di IL-6. L’eccesso di IL-6, con effetto paracrino ed autocrino, potrebbe quindi esaltareulteriormente il riassorbimento osseo nel focolaio pagetico. Nel riquadro un OC pagetico coninclusioni nucleari e citoplasmatiche simili ai nucleocapsidi dei paramixovirus.

PAOLO FILIPPONI

lizzazione dell’osso neoprodotto è unprocesso piuttosto lento, perciòquando l’osteosintesi è esuberantespesso vi sono vaste zone di osteoidenon ben mineralizzata.

Per questi 3 motivi (osso woven,non corretta distribuzione dellelamelle, deficit di mineralizzazione),l’osso pagetico offre una minore resi-stenza al carico meccanico e va facil-mente incontro a deformazione ed afratture. Un’attività metabolicatanto intensa non può avvenire senzaun adeguato apporto ematico: l’ossopagetico è riccamente vascolarizzatoe ciò giustifica l’aumento di tempe-

ratura delle lesioni che coinvolgonosegmenti superficiali, come adesempio la tibia. Quando la malattiacoinvolge gran parte dello scheletro,si sviluppa una sindrome ad alta git-tata, e ciò può essere causa di scom-penso cardiaco.

L’aspetto radiologico in questa faseè assai caratteristico (Figure 5 e 6): leossa coinvolte sono tipicamenteaumentate di volume ed assumonoun aspetto “cotonoso”, dovuto allaconcomitanza di zone di osteolisi edi tessuto woven, irregolarmentedistribuite: vi è la perdita del finedisegno trabecolare, e a livello dellacorticale delle ossa lunghe divieneindeciso il confine tra corticale ecanale midollare. Spesso i segmenticolpiti risultano deformati.

CLINICA E COMPLICANZE

I malati di Paget che giungonoall’osservazione clinica a causa disintomi sono la minoranza (circa il20%) (Tabella 2A): sono i casi checoinvolgono più segmenti, in parti-colare quelli da carico. Dobbiamosempre pensare che nel nucleo fami-liare possano nascondersi altri casiasintomatici e suggerire un control-lo dello scheletro nei parenti la cuiALP è elevata, soprattutto se nongiustificata dalla concomitanza di

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OC

_ Neosintesi:osso woven

poco mineralizzato=

Osso ipertrofico epoco resistente al

carico

_ VolumeCompressione

DeformitàFratture

OB

Riassorbimento osseoesagerato ed afinalistico

_ OH-prolina

_ Rilascio GFsdella matrice

Abnormestimolazione

OB

Ossowoven

Osso lamellare

_ ALP

FIGURA 3

Figura 3 – L’anomalia iniziale del rimodellamento è a carico degli osteoclasti (OC). La caratteristi-ca essenziale dell’attività riassorbitiva è quella di non essere finalizzata a garantire la competen-za biomeccanica dello scheletro. L’iperattività OC si manifesta con incremento dei marcatori diriassorbimento osseo, come l’idrossi-prolina (OH-prolina). Anche l’attività osteoblastica (OB)risulta esagerata: probabilmente l’eccesso di osteosintesi è la conseguenza della primitiva iper-attività OC. L’iperattività OB è svelata dall’aumento dei marcatori di neosintesi, come la fosfatasialcalina (ALP). Quando il turnover osseo procede in fretta non vi è abbastanza tempo affinché lefibrille assumano una corretta disposizione lamellare, ed il tessuto neoprodotto assume unaspetto “cotonoso” (osso woven, riquadro in basso a destra) o a fibre intrecciate. Inoltre lamineralizzazione risulta spesso deficitaria. L’osso neoprodotto, quindi, è poco resistente al cari-co meccanico e tende a deformarsi o a fratturarsi. L’eccesso di osso neoprodotto è causa diaumento di volume dei segmenti colpiti e dei sintomi da compressione delle strutture nervosequando sono coinvolti il cranio o il rachide.

FIGURA 4

Figura 4 – L’aspetto radiologico iniziale è quello di aree di osteolisi, come a carico delle ossalunghe, ove esso assume un aspetto tipico, a “V” (A) o della teca cranica (B, C: osteoporosi cir-coscritta del cranio). Il cranio, in un adulto, non è sottoposto ad un importante rimodellamento,poiché la sua funzione meccanica è modesta: l’esteso interessamento del cranio, quindi, è ulte-riore prova del carattere afinalistico del rimodellamento pagetico.

A B C

una patologia epatica. In molti casi,infatti, la scoperta di un Pagetavviene in seguito al rilievo occasio-nale di una ALP elevata o per l’indi-viduazione radiologica di una lesio-ne pagetica nel corso di indaginieseguite per altri motivi (6, 7).

Il dolore e le deformità dello sche-letro sono le abituali manifestazionidi esordio del Paget. Il dolore è ilsintomo di presentazione più comu-ne, specialmente quando sono inte-

ressate la colonna vertebrale o le ossalunghe degli arti inferiori, come latibia o il femore. È un dolore sordo,profondo, continuo, poco influenza-to dal carico, di cui non si conoscecon certezza il meccanismo.Potrebbe essere dovuto alla disten-sione del periostio e all’aumento delflusso ematico nell’osso pagetico:questo è il motivo per cui la cutesovrastante una lesione scheletricasuperficiale spesso è calda e arrossa-

ta. Molte volte, purtroppo, il doloreè espressione di complicanze, per lopiù lo sviluppo di un’osteoartritesecondaria, il prodursi di fratture,oppure, ma ciò è raro, la comparsadi un sarcoma. Talora il sintomo dipresentazione di un Paget è il pro-dursi di una deformità: ciò accadefacilmente quando sono colpite leossa lunghe degli arti inferiori, facilia deformarsi poiché sopportano ilpeso corporeo. È frequente l’incurva-

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Paget osseo

FIGURA 5

Figura 5 – A: Paget di un emibacino: notare l’aumento di volume dell’osso, ben evidente a livellodelle branche ischio ed ileo-pubica, e l’apparenza grossolana della trabecolatura che perde ilsuo tipico aspetto di fine arabesco. B: Tibia pagetica: l’aumento di volume della corticale, la per-dita del confine netto tra compatta e canale midollare e la esemplificazione della struttura tra-becola dell’epifisi, costituiscono gli aspetti più tipici. Questo Paget si è presentato come unatumefazione calda e dolente della gamba. In entrambi i casi (A e B) le articolazioni prospicientimostrano chiare note di osteoartrite secondaria.

A B

FIGURA 6

Figura 6 – A: Una tibia pagetica che si è deformata producendo una curvatura anteriore; B:Paget del cranio; la teca appare aumentata di spessore e con aspetto cotonoso. C: In questocaso il Paget è limitato all’osso frontale: questo soggetto si è presentato con una tumefazioneasimmetrica della fronte, arrossata e calda al termotatto.

A B C

TABELLA 2A

Sintomatologia %

Asintomatico 80-85

Sintomatico: 15-20 Dolore osseo 50 Dolore articolare 45 Tumefazione calda 30 Deformità scheletriche 25-30 ��Volume cranio 10-15 Sordità 5-15 Cefalea 5-15 Fratture 5-10

Tabella 2A – Espressione clinica del Paget.

TABELLA 2B

Complicanze %

Osteoartrite 45-50

Deformità scheletriche 30-40

Fratture da stress 5

Fratture 8

Sordità, cefalea, cecità, platibasia 3-4

Sindromi spinali (da compressione o da furto vascolare) <1

Compressione radicolare 7

Ipercalcemia/Ipercalciuria <1

Sindrome ad alta gittata <1

Sarcoma <1

Tabella 2B – Complicanze del Paget (casisticapersonale).

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mento anteriore della tibia o lateraledel femore (deformità “a sciabola”)(Figure 6 e 7).

Anche se il Paget è un’affezionetipica dell’età avanzata, i pageticivivono a lungo in compagnia dellaloro malattia (il 50% per più di 10 anni) e hanno il tempo di svilupparne le complicanze, alcunedelle quali assai gravi (Tabella 2B).L’interessamento delle vertebre e deisegmenti da carico, come gli arti infe-riori, può complicarsi con una frattu-ra. Di solito il callo osseo è interessatodalla malattia, e un ritardo o la man-cata saldatura sono eventi tutt’altroche improbabili. Non sempre l’inter-ruzione dell’osso è completa: nelleossa deformate, spesso si assiste alprodursi di piccole fissurazioni linea-ri, generalmente multiple, di solitoindolori, localizzate sulla parte con-vessa dell’osso, perpendicolari all’asselongitudinale (Figura 7). Una fratturaè sempre un evento drammatico nelPaget, al pari di ogni altra malattiaintercorrente che imponga un periododi immobilizzazione, poiché in questecondizioni diviene consistente ilrischio di ipercalciuria, talora ipercal-cemia: infatti, in mancanza di carico

meccanico si riduce sensibilmentel’apposizione di nuovo osso, e quindiil prelievo di calcio ematico per la suamineralizzazione, mentre continuano,in forma esagerata, il riassorbimento el’immissione in circolo di minerale.

La localizzazione cranica dellamalattia ossea di Paget può dare cefa-lea, aumento di volume e asimmetriadel capo. La cefalea, dovuta all’au-mento del flusso ematico a livellodelle carotidi esterne, si può associarea tortuosità delle arterie temporali. Ilcoinvolgimento dell’osso temporale edel canale uditivo interno può causareriduzione dell’udito, ma è l’interessa-mento della coclea la causa principaledella sordità. Il restringimento delforame ottico determina papilledemao atrofia del nervo ottico, e quindicecità, mentre la compressione dell’o-

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FIGURA 7

Figura 7 – A: Caratteristica deformità a “sciabola” della tibia. Le frecce indicano le tipiche micro-fratture, disposte perpendicolarmente all’asse longitudinale. B: Microfrattura da stress a livellodella diafisi femorale.

A B

FIGURA 8

Figura 8 – A: Il bacino è una delle localizzazioni predilette dal Paget ed un’osteoartrite seconda-ria della coxofemorale la più comune complicanza. Questo soggetto aveva i sintomi tipici di unaosteoartrite coxo-femorale. B: La colonna è spesso colpita: la vertebra interessata (L2) appare divolume aumentato. Notare il restringimento del foro di coniugazione e la degenerazione deidischi intervertebrali. Questo paziente si è presentato con lombalgia cronica associata a radico-lopatia L3. C: Una L4 pagetica, con aspetto osteoaddensato, ma facile da distinguere da unavertebra d’avorio di altra natura (D), in questo caso in corso di linfoma.

A B

C D

culomotore può esitare in diplopia. Lacomplicanza neurologica più grave,per fortuna rara, è la platibasia, cioèl’invaginazione della cerniera atlanto-occipitale nel cranio: ciò può causareidrocefalo e compressione delle strut-ture nervose, in particolare quelleaccolte nel tronco dell’encefalo.

Sebbene la colonna vertebrale siacomunemente interessata dallamalattia pagetica, solo raramente ciòè causa di disturbi da compressionemidollare o radicolare in relazione alrestringimento del canale midollareo dei forami di coniugazione (Figure8B e C). Le lesioni neurologiche sisviluppano più comunemente quan-do è interessata la colonna dorsale,poiché a questo livello il canale

midollare è più stretto. In alcunipazienti, infine, i sintomi neurologi-ci sono dovuti ad ischemia prodottada un “furto vascolare” operato dal-l’osso pagetico contiguo.

L’osteoartrite secondaria è la piùfrequente complicanza del Paget. Learticolazioni più spesso coinvoltesono le coxo-femorali e le ginocchia,data la frequente localizzazione dellaPDB al bacino ed agli arti inferiori(Figura 8A).

Nei pazienti con esteso interessa-mento dello scheletro (almeno il30%) la gittata cardiaca può aumen-tare, anche di molto, a causa dellamaggiore estensione del letto capil-lare pagetico. È ovvio che unamalattia cardiaca preesistente può

essere scompensata dal sovrapporsidi una sindrome ad alta gittata.

Una complicanza, per fortuna rara,della PDB è lo sviluppo di un sarcomala cui incidenza è nell’ordine dello0,5-1%. Il sarcoma si presenta condolore locale, non sensibile agli anal-gesici: lo sviluppo di un’importantesintomatologia dolorosa, con caratteridifferenti da quelli abituali, in unpaziente affetto da anni da Paget, devesuggerire questa complicanza, la cuiprognosi è infausta data la scarsa sensi-bilità alla terapia. La sopravvivenzamedia a 5 anni è inferiore al 10%.

INDAGINI STRUMENTALI E DI LABORATORIO

La PDB, come si è ricordato, èspesso asintomatica. Il rilievo occa-sionale di una ALP elevata e nongiustificata da altra patologia deveindurre alla ricerca di lesioni pageti-che dello scheletro. In assenza disegni clinici in grado di orientareverso una specifica localizzazione èpreferibile eseguire come accerta-mento iniziale una scintigrafia ossea(Figura 9). Questa indagine, inoltre,permette di valutare l’estensionedella malattia ed avere indicazionisulla sua attività. Il tracciante, unBP marcato con 99mTc, si lega eletti-vamente ai siti scheletrici in fase dirimaneggiamento. La scintigrafia èsicuramente l’indagine più sensibile,ed è positiva anche in presenza diuna lesione pagetica non ancoraradiologicamente evidente; ma hauna bassa specificità, poiché l’accu-mulo del tracciante si verifica laddo-ve è presente un anomalo rimodella-mento osseo. In pratica, una lesionepagetica, una metastasi o un calloosseo danno lo stesso reperto scinti-grafico. Per questo motivo, unavolta eseguita una scintigrafia edidentificata una sede scheletrica diiperaccumulo, deve seguire uno stu-dio radiologico delle sedi positive.

A differenza dell’osteoporosi, nellaPDB lo studio del turnover osseo ha un

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Paget osseo

FIGURA 9

Figura 9 – L’osso pagetico ha un turnover molto elevato; pertanto esso fissa con avidità i bisfo-sfonati. Tale caratteristica è sfruttata in diagnostica, mediante l’uso di traccianti radioattivi (99Tc)adesi ad una molecola di bisfosfonato. A: Paget poliostotico con interessamento della clavicoladestra; dello sterno; dell’emibacino di sinistra e dell’epifisi distale della tibia sinistra. B: Pagetdella colonna con interessamento di D11 ed L3. Nello stesso paziente vi era anche l’interessa-mento del manubrio sternale. C: Paget del frontale: stesso caso della Fig. 6C.

A

B

C

PAOLO FILIPPONI

ruolo di prim’ordine. La ALP serica,che esprime l’attività funzionale degliOB, è ancora oggi il marcatore bio-chimico più utilizzato e più utilenella diagnostica e nel follow-up tera-peutico del Paget. Nell’individuosano, circa la metà della ALP sericaderiva dall’osso, l’altra metà è prodot-ta principalmente dal fegato ed, inminor misura, da altri tessuti, qualil’intestino e la placenta. Nella PDBl’aumento dell’ALP totale è dovutoalla quota proveniente dall’osso. Oggiè possibile misurare esclusivamentel’isoenzima osseo (bALP); ciò risultautile nella diagnostica delle formeiniziali della malattia o nelle formecon interessamento scheletrico assailimitato, quando l’ALP totale puòrientrare nel range della norma. Ma ildosaggio della bALP è particolarmen-te utile per valutare l’attività delPaget nei pazienti che soffrono anchedi una malattia epatica che determinaun incremento dell’isoenzima epatico:

in questi casi, infatti, il rilievo di unaALP elevata non consente di distin-guere la quota di origine epatica daquella ossea. L’idrossiprolina urinaria(OH-Pr) è il marker di riassorbimentomaggiormente utilizzato nel Paget:sebbene siano disponibili marcatori diriassorbimento più sensibili e specifi-ci, come le piridinoline o i cross-linksdel collageno di tipo 1, il dosaggiodell’OH-Pr è adeguato per monitora-re l’andamento della malattia diPaget.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Le metastasi osteoblastiche, eancora di più quelle miste, osteoad-densanti ed osteolitiche, tipiche delcarcinoma della mammella e dellaprostata, possono essere difficilmen-te distinguibili dal Paget (Tabella3). Talora si associano ad apposizio-ne periostale di nuovo osso, ma ciò

accade di rado, sicché l’aumento divolume del segmento scheletricointeressato e l’ispessimento dellacorticale depongono a favore delPaget. Anche il carcinoma della pro-stata, come il Paget, causa un gros-solano aumento dell’ALP; le duemalattie possono coesistere, sicché èprudente considerare sempre talepossibilità in ogni maschio adulto,in particolare se vi sono sintomisuggestivi di patologia prostatica.

L’iperfosfatasia, una rara malattiagenetica, autosomica dominante, èquella che più difficilmente si distin-gue dalla PDB, tanto da essere deno-minata “Paget giovanile”. A differen-za del Paget, coinvolge l’intero sche-letro ed è responsabile di bassa statu-ra. Inizia quasi sempre nell’infanzia,ma spesso viene diagnosticata solonell’adulto; si manifesta con febbre,dolore osseo, aumento di volume,deformità e fratture patologiche delloscheletro. È dovuta ad una mutazionedel gene dell’osteoprotegerina (OPG),una proteina prodotta dagli OB edotata di azione inibitoria sull’attivitàdegli OC.

La displasia fibrosa può creare seriproblemi di diagnosi differenziale:tale affezione è tipica dell’età giova-nile e manca di alcuni segni radiolo-gici tipici, come l’ispessimento cor-ticale. Nei casi dubbi può esserenecessaria una biopsia ossea perdistinguere le due patologie.

TERAPIA

Dal trattamento di un Paget ci sideve attendere l’attenuazione dellasintomatologia dolorosa, la mancataevoluzione delle complicanze e, sepossibile, la loro regressione: ciò èpossibile solo se si ottiene la norma-lizzazione degli indici di turnoverosseo per il periodo di tempo piùlungo possibile, poiché solo in que-sto caso l’osso riacquista la sua nor-male struttura lamellare e recuperal’efficienza biomeccanica (8)(Tabella 4A).

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TABELLA 3

Osteopatie con interessamento multidistrettuale Caratteristiche differenzialio generalizzato

Paget giovanile Esordio nell’infanzia, con dolore osso, fratture(autosomico recessivo: deficit genetico di OPG) e progressive deformità scheletriche. Interessa

l’intero scheletro

Osteolisi espansiva familiare Esordio nella seconda decade(autosomico dominante: mutazione del Sordità e adentulia precoci gene del RANK)

Metastasi osteoblastiche/miste Abitualmente quelle del carcinoma della prostata o della mammella. Assenza di aumento di volume dell’osso colpito. Nei maschideterminazione dell’antigene prostatico specifico

Linfoma

Displasia fibrosa Età giovanile. Non ispessimento della corticale

Osteodistrofia renale

Fluorosi

Mielosclerosi

Spondilite anchilosante

Tabella 3 – Paget: diagnosi differenziale.

Alcuni anni fa solo i pazienti sin-tomatici erano avviati al trattamento(Tabella 4B); oggi l’atteggiamentoterapeutico è divenuto più aggressi-vo, soprattutto nei più giovani, neiquali una maggiore aspettativa divita rende più alta la probabilità disviluppare complicanze (9).

La PDB è stata descritta più di unsecolo fa ma solo da 30 anni disponia-mo di farmaci efficaci. La mitramici-na, un agente citotossico, inibitoredella sintesi di RNA, a basso dosag-gio (15-25 mg/kg/die per 10 giorni) èefficace nel ridurre il riassorbimentoosteoclastico, ed è stata impiegata conquesto scopo anche nel trattamentodelle ipercalcemie neoplastiche. La

mitramicina è dotata di tossicità epa-tica, renale e midollare e la posologiaefficace nel Paget, seppur bassa, èmolto vicina a quella epatotossica.

La calcitonina (CT) è in grado diinibire direttamente l’attività degliOC (poiché queste cellule posseggo-no recettori per l’ormone) e quindi diridurre il turnover osseo nella maggiorparte dei pazienti pagetici, miglio-rando allo stesso tempo la sintomato-logia dolorosa ed i quadri da com-pressione neurologica. Oggi l’impie-go della CT nel Paget è stato total-mente rimpiazzato dai bisfosfonati,

poiché questi consentono una piùcompleta soppressione del turnover,anche nei casi più gravi- Inoltre nonsi osservano i fenomeni di resistenzaalla terapia, assai frequenti con la CT.

I BPs, hanno dato una svolta de-cisiva nel trattamento della PDB,soprattutto le molecole di più recen-te sintesi, che hanno un ottimo indi-ce terapeutico. Il capostipite deiBPs, l’etidronato, ha un basso indiceterapeutico, poiché i dosaggi chehanno un’efficace attività antiriassor-bitiva sono molto vicini a quelli cheinibiscono la mineralizzazione del-l’osso, e quindi provoca osteomala-cia, un effetto collaterale temibilissi-mo nel Paget, in quanto la minera-lizzazione dell’osso pagetico è già diper sé precaria. I nuovi BPs, come ilclodronato ed il pamidronato, moltopiù potenti dell’etidronato, posseg-gono un’efficacia antiriassorbitiva adosi molto più basse di quelle chedisturbano la mineralizzazione. Coni nuovi BPs si ottengono remissionicomplete e prolungate di malattia,talora della durata di anni. In prati-ca, tutti i BPs sono stati testati nelPaget. L’effetto antiriassorbitivo èrapido ad instaurarsi, è già evidentea 24-48 ore dalla somministrazionedi una singola dose endovenosa, perraggiungere il massimo entro 1-3mesi. L’effetto antiriassorbitivo mas-simale è diverso per i vari agenti diquesta classe, ed i più potenti sonoin grado di normalizzare il turnoverosseo in soggetti non responsivi allemolecole di prima generazione.Inoltre, a differenza di quanto siverifica con la CT, dopo una singolasomministrazione endovenosa diBPs, il turnover osseo rimane soppres-so per un lungo periodo di tempo, avolte anche anni: ciò ne consentel’impiego ciclico. La brusca soppres-sione del riassorbimento determinariduzione del flusso di calcio versol’ambiente extracellulare ed è possi-bile lo sviluppo di ipocalcemia,soprattutto nei soggetti con malattiamolto attiva. Nelle fasi iniziali èbuona norma associare supplementi

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Paget osseo

TABELLA 4A

Complicanze Terapia

Dolore osseo +

Dolore osteoarticolare +/-

Deformità scheletriche =

Osteolisi +

Fratture da stress +

Rischio di frattura +

Sordità +/-

Sindromi spinali +/-

Compressione dei nervi +/-

Ipercalcemia/Ipercalciuria +

Sindrome ad alta gittata +

Sarcoma ?

Chirurgia ortopedica +

Tabella 4A – Terapia della malattia ossea diPaget (PDB): obiettivi.L’obiettivo del trattamento deve essere lanormalizzazione del turnover osseo: si consi-derano in remissione i soggetti nei quali lafosfatasi alcalina rientra nel range di norma-lità. Nella tabella sono indicate le complican-ze del Paget per le quali è possibile la regres-sione. Per tutte le altre l’obiettivo è quello diuna mancata progressione.

TABELLA 4B

Soggetti con malattia di Paget sintomatica

Soggetti anche asintomatici, se:- Giovani- Interessamento di segmenti scheletrici che

ospitano strutture nervose- Interessamento di segmenti scheletrici da

carico- Interessamento di segmenti dell’osso

para-articolari

Tabella 4B – Terapia della malattia ossea diPaget (PDB): candidati. Grazie alla disponibi-l i tà di farmaci con buon rapportoefficacia/sicurezza come i bisfosfonati, oggil’atteggiamento terapeutico è divenuto piùaggressivo, soprattutto nei più giovani neiquali una maggiore aspettativa di vita rendepiù alta la probabilità di sviluppare compli-canze.Lo stesso dicasi per coloro che vedono coin-volti segmenti dello scheletro che ospitanostrutture nervose, come il cranio e la colonnavertebrale. In questi soggetti il trattamentodeve essere tempestivo poiché vi è il rischiodi andare incontro a complicanze gravi, comela sordità; una sindrome da compressionemidollare; radicolare; o una sindrome dafurto vascolare.Lo stesso vale per i soggetti in cui risultanointeressati segmenti da carico, come gli artiinferiori, in particolare se sono coinvoltesezioni dell’osso in sede para-articolare: inquesti soggetti la probabilità di gravi edirreversibi l i deformità e lo svi luppo diosteoartrite secondaria sono assai fre-quenti.

PAOLO FILIPPONI

di calcio. Man mano che l’osteosinte-si si ricolloca a livelli fisiologici, lamatrice viene deposta secondo la suatipica struttura lamellare. Le altera-zioni radiologiche tipiche dellamalattia richiedono tempi più lun-ghi per modificarsi ed abitualmentenon si assiste al completo recuperodel normale aspetto radiologico.Tuttavia, l’aumento di volume, tipi-ca alterazione dell’osso pagetico,tende a regredire e ciò giustifica ilmiglioramento di sintomi riferibili acompressione di strutture nervosequando l’affezione venga mantenutastabilmente in fase di remissione.

BIBLIOGRAFIA1. Paget J. On a form of chronic inflamma-

tion of bones. Medical-Chirurgical Trans60: 37, 1877.

2. Cooper C, Schafheutle K, Dennison E,Kellingray S, Guyer P, Barker D. The epi-demiology of Paget’s disease in Britain: isthe prevalence decreasing? J Bone MinerRes 14: 192, 1999.

3. Kurihara N, Reddy SV, Menaa C,Anderson D, Roodman GD. Osteoclastsexpressing the measles virus nucleocapsidgene display a pagetic phenotype. J ClinInvest 105: 607, 2000.

4. Siris ES. Epidemiological aspects ofPaget’s disease: family history and rela-tionship to other medical conditions.Semin Arthritis Rheum 23: 222, 1994.

5. Hocking LJ, Lucas GJ, Daroszewska A,Mangion J, Olavesen M, Cundy T,Nicholson GC, Ward L, Bennett ST, WuytsW, Van Hul W, Ralston SH. Domain-speci-fic mutations in sequestosome 1 (SQSTM1)cause familial and sporadic Paget’s disease.Hum Mol Genet 11: 2735, 2002.

6. Kanis JA. Pathophysiology and Treatmentof Paget’s Disease of Bone. Martin Dunitz,London, 1998.

7. Siris ES. Paget’s disease of bone. J BoneMiner Res 13: 1061, 1998.

8. Meunier P, Vignot E. Therapeutic strategyin Paget’s disease of bone. Bone 17 (Suppl):489S, 1995.

9. Selby PL, Dawie MW, Ralston SH, StoneMD. Guidelines on the management ofPaget’s disease of bone. Bone 31: 10, 2002.

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QUADRO SINOTTICO DEI FARMACI CITATI

Principio attivo Nome commerciale Casa farmaceutica Tipo di Dosaggio preparazione disponibile

Alendronato Adronat Neopharmed Compresse 10-70 mgAlendros Abiogen Pharma Compresse 10-70 mgDronal Sigma Tau Compresse 10-70 mgFosamax Merck Sharp & Dohme Compresse 10-70 mgGenalen Ist. Gentili Compresse 10-70 mg

Calcitonina Calcitonina Sandoz Novartis Farma Spray nasale 200 UIFiale s.c./i.m./e.v. 50-100 UI

Tonocalcin Pharmacia Italia Fiale s.c./i.m./e.v. 50-100 UIBiocalcin Esseti farmaceutici Fiale s.c./i.m./e.v. 50-100 UICalciben F.I.R.M.A. Fiale 50-100 UICalcioton 100 Selvi Lab. Bioterapico Fiale i.m./e.v. 100 UIOsteocalcin Tosi Farmaceutici Fiale i.m./e.v. 50-100 UIOsteovis Ncsn Farmaceutici Fiale i.m. 50-100 UISalmofar La.Fa.Re Fiale s.c./i.m. 100 UICalciosint Pulitzer Italiana Fiale i.m./e.v. 50-100 UICalcitonina Armour Aventis Pharma Fiale 50-100 UICalco Lisopharma Fiale s.c./i.m./e.v. 50-100 UICatonin Magis farmaceutici Fiale 100 UIMiacalcic Novartis Farma Fiale 50-100 UIMiacalcic spray nasale Novartis Farma Spray nasale 200 UIOsteotonina Lab. Guidotti Fiale 50-100 UIOsteotonina spray Lab. Guidotti Spray nasale 200 UIRulicalcin Alfa Biotech Fiale 50-100 UI

Clodronato Acido Clodr. GNR Gnr Fiale 100-300 mgAcido Clodr. EG Eg Fiale 100 mgAcido Clodr. Union Union Health Fiale 100 mg

(continua)

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Paget osseo

QUADRO SINOTTICO DEI FARMACI CITATI (continua)

Principio attivo Nome commerciale Casa farmaceutica Tipo di Dosaggio preparazione disponibile

Clodronato Clasteon Abiogen Pharma Fiale 100-300 mgCapsule 400 mg

Climaclod Mastelli Fiale 100 mgClodeosten Pulitzer Italiana Fiale 100 mgClodronato ABC Abc farmaceutici Fiale 100-300 mgClody Chiesi Farmaceutici Fiale 100-300 mgClodronato Teva Teva Pharma Italia Fiale 100 mgDifosfonal SPA Fiale 100-300 mg

Capsule 400 mgClodron Fidia Farmaceutici Fiale 100 mg

Capsule 400 mg

Moticlod Lisopharma Fiale 100-300 mgNiklod Farmac. Caber Fiale 100-300 mgOssiten Roche Capsule 400 mgOssiten 300 Roche Fiale 300 mgOsteonorm Necchi & Piam Spa Fiale 100 mgOsteotab Rottapharm Fiale 100 mg

Etidronato Etidron Abiogen Pharma Capsule 300 mgDidronel Procter & Gamble Capsule 300 mg

Neridronato Nerixia Abiogen Pharma Fiale 25-100 mg

Pamidronato Aredia Novartis Farma Fiale e.v. 15-30-60-90 mgPamidronato D. Faul Mayne Pharma Ital Fiale e.v. 15-30-60-90 mg

Risedronato Actonel Procter & Gamble Compresse 5-35 mgOptinate Gruppo Lepetit Compresse 5-35 mg

Zolendronato Zometa Novartis Farma Fiale e.v. 4 mg