LA MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA

Epidemiologia, diagnosi e terapia

Pietro F. TropeanoAmbulatorio di Emostasi e TrombosiDipartimento di Medicina IA.O. “S.M. degli Angeli” PORDENONE

*

Malattia vascolare frequente (subdola e sottodiagnosticata)

La Malattia TromboembolicaVenosa

Popolazione a rischio molto ampia ( patologia trasversale )

Nonostante i progressi della medicina, l’incidenza resta elevata (vedi report autoptici)

Necessità di un equilibrio ottimale tra efficacia e sicurezza del trattamento

EMBOLIA POLMONARE IN FRIULI VENEZIA GIULIA EMBOLIA POLMONARE IN FRIULI VENEZIA GIULIA diagnosi di dimissioni (anno 1999)diagnosi di dimissioni (anno 1999)

l UDINE…………………………....241/38000ric.totali…6.3/1000ric.l PORDENONE-SACILE………...175/26724………...…6.5/1000l TRIESTE (Mag.+Catt.)……….....207/32000…………....6.4/1000l MONFALCONE…………………..31/11062……………2.8/1000l GORIZIA…………………………..50/8900…………….5.5/1000l SAN DANIELE - CIVIDALE…….35/10121……………3.4/1000l PALMANOVA…………………….41/8906……………..4.6/1000

l SAN VITO AL TAGL……….……51/9697…………….5.3/1000l LATISANA…………………………10/7810…………….1.2/1000l TOLMEZZO………………………..34/7425…………….4.6/1000l SPILIMBERGO - MANIAGO…....43/4925……………6.7/1000l GEMONA………….………………..40/4133……………9.6/1000

Malattia Tromboembolica Venosa Una malattia frequente

Incidenza annuale:TVP isolata

Fino a 145/100.0001,2

”Incidenza virtualmente equivalente a quella dell’ictus”3

1. Gillum RF. Am Heart 1987;114:1262-12642. Anderson F Jr, et al. Arch Intern Med 1991;151:933-9383. Silverstein MD et al. Arch Intern Med 1998;158:585-593

4. Laroche JP. Actual. Vasc. Int. 1993

Embolia Polmonarecon o senza TVPFino a 69/100.0003Incidenza annuale:

TromboflebitiFino a 450/100.0004

Incidenza annuale:Tromboflebiti

Fino a 450/100.0004

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA IN MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA IN FRIULI VENEZIA GIULIA (1999) FRIULI VENEZIA GIULIA (1999)

lEmbolia Polmonare 958 E.P. / 1183916 ab.E. P. 80/100000 ab.

T.V.PT.V.P 130 casi/100000 abitantiTromboflebite> 250 casi/anno100000 abitanti

Diagnosi di dimissioni per Diagnosi di dimissioni per EP e TVP EP e TVP

nellnell’’A.O.A.O.““S. Maria degli AngeliS. Maria degli Angeli””((aaaa. 1999 vs 2001 e 2002). 1999 vs 2001 e 2002)

0

50

100

150

200

250

300

200220011999

Paz. dimessicon sola TVP

Paz. dimessi con Embolia Polmonare (con o senza TVP)

110 102

276

175

+63%226

90

EPIDEMIOLOGIA DELL’EMBOLIA POLMONARE CASISTICA AUTOPTICA A. O. DI PORDENONE

EPIDEMIOLOGIA DELLEPIDEMIOLOGIA DELL’’EMBOLIA POLMONARE EMBOLIA POLMONARE CASISTICA AUTOPTICA A. O. DI PORDENONECASISTICA AUTOPTICA A. O. DI PORDENONE

Anni exitus aut. E.P. E.P.totali (%) (tot.) (%)

75-79 4263 96.2 506 12.382-86 5387 92.5 786 15.892-96 5082 37.1 239 12.797-01 5225 20.8 125 11.5

Anni exitus aut. E.P. E.P.totali (%) (tot.) (%)

75-79 4263 96.2 506 12.382-86 5387 92.5 786 15.892-96 5082 37.1 239 12.797-01 5225 20.8 125 11.5

La maggior parte degli emboli polmonari origina nelle vene profonde degli arti inferiori

La Malattia Tromboembolica Venosa

La diagnosi di trombosi venosa è inaccurata se emessa sulla base di sintomi e segni clinici

I trombi confinati nel polpaccio si associano ad un limitato rischio di embolia fatale

I trombi prossimali sintomatici si associano ad embolia oligo- o asintomatica nel 50%-80%dei casi

La diagnosi di TVP necessità di test diagnostici oggettivi, affidabili e non invasivi

Clinici

Score di probabilità clinica a priori (score di Wells)

di laboratoriodi laboratorio

strumentalistrumentali

Dosaggio dei D-dimeri

Ecografia vascolare con compressione (CUS), ecocolordoppler

TVP: il sospetto diagnosticoe l’importanza della clinica

Anamnesi e fattori di rischio

Segni e sintomi

Presenza di diagnosi alternative

FATTORI DI RISCHIO e predisponenti per FATTORI DI RISCHIO e predisponenti per malattia malattia tromboembolicatromboembolica venosavenosa

l Età > 70aa.; fumo, grave obesitàl Familiarità per malattie tromboembolichel Pregressi episodi di TVP e/o EPl Gravidanza, puerperio, terapie estroprogestinichel Stati di ipercoagulabilità ereditari (deficit di AT III, proteina C ed

S, mutaz. fatt. V Leiden) o acquisiti (APA, LAC, iperomocistein.)l Neoplasie in atto (pancreas, rene, polmone, apparato digerente)l Allettamento prolungato, apparecchio gessatol Sepsi, politraumi e gravi ustioni l Utilizzo prolungato di cateteri venosi centralil Interventi chirurgici con anestesia gen. > di 30 min.l Patologie croniche coesistenti (sdr. nefrosica, ictus, collagenopatie)

SEGNI E SINTOMI DI SEGNI E SINTOMI DI TROMBOSI VENOSA PROFONDATROMBOSI VENOSA PROFONDA

l Dolore (solitamente localizzato lungo la distribuzione del sistema venoso profondo e della grande safena)

l Tumefazione l Edemal Discromia (la gamba può essere pallida,

cianotica o di colore rosso purpurico)

In un buon numero di casi il paziente èsolo modestamente sintomatico e privo di evidenti segni obiettivi !!

TVP: La diagnosi differenzialeMiopatieStiramenti muscolariDistorsioneCausalgie

Patologie muscolari e nervose

Patologie osteo-articolariTendinitiCisti di BackerArtriti

Patologie cute e sottocuteCellulitiErisipeleLinfangitiLinfedemi

Compressione venosaVasculitiInsuff. Venosa

Patologie vascolari non trombotiche

Validare il sospetto clinico: LO SCORE DI WELLS

Neoplasia attiva

Punteggio

Paralisi, paresi o recente immobilizzazione in gesso degli arti inferiori

Allettamento da 3 o più gg. e/o chirurgia maggiore nelle ultime 4 sett.ne

Dolorabilità lungo il decorso delle vene profonde

Edema nell’intero arto

Aumento di circonferenza del polpaccio > 3 cm

Edema con impronta nell’arto sintomatico

Reticolo venoso superficiale dilatato (non varici)

Diagnosi alternativa

1

1

1

1

1

1

1

1

-2

ALTA PROBABILITÀ ≥ 3MEDIA PROBABILITÀ 1-2

BASSA PROBABILITÀ ≤ 0

A cosa serve lo score clinico di probabilità?

Ridurre il numero di eventuali o successive CUS seriate

Quantificare il sospetto clinico vuol dire anche possibilità di avviare una profilassi o un trattamento con EBPM in attesa del test di conferma strumentale

Avere un protocollo iniziale, comune e validato, che orienti e quantifichi il sospetto clinico e serva da confronto tra MMG e Medici Ospedalieri

Accuratezza dello score di Wells

Frequenzadi TVP

media 33%(35-41)

Bassa 5% (3-8.5)

Probabilità

clinica

alta 85%(75-92)

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA:DIAGNOSTICA DI LABORATORIO

dosaggio dei d-dimeriIl test misura la concentrazione plasmatica dei prodotti di degradazione della fibrina, espressione

di fibrinolisi endogena (in aumento dopo un evento trombotico), è un test altamente sensibile ma poco specifico (alto valore predittivo negativo).

Il test non va mai considerato isolatamente!quale metodica?

l Quantitativa: tipo ELISAl Semiquantitativa (al lattice):

- tipo agglutinazione anticorpo-mediata- tipo immunoenzimatico (automatizzato)

E’ necessaria una diagnosi strumentale di TVP?

Venafemoraleprofonda

Venafemorale

Venagrandesafena

Vena poplitea

Decubitoprono

Decubito supino

Legamento inguinale

Si, è sempre obbligatoria una conferma con CUSSensibilità 96%,specificità 98%nei pz sintomatici per Tvp pross.

Terapia della trombosi venosa profonda: obiettivi

Evitare le recidive di TVP

Prevenire la sindrome-post trombotica

Evitare l’embolizzazione polmonare

Prevenire l’ipertensione polmonare

Malattia Tromboembolica Venosa: una malattia sistemica

>>

>

Per gentile concessione del dott. Piovella, Pavia

Recidive tromboemboliche:rischio e prevenzione

In assenza di terapia anticoagulante idonea, il rischio di recidiva nei 3 mesi dopo una TVP è circa del 50% (40% per il primo mese, circa 10% in ciascuno dei successivi due mesi)

La terapia anticoagulante riduce il rischio dioltre l’80%

L’applicazione precoce della contenzione elasticariduce l’incidenza della sindrome post-trombotica di oltre il 50%

Brandjes, Lancet 1997

SINDROME POST-TROMBOTICA

Si raccomanda l’impiego di calza elastica a compessione graduatacon classe di compressione 2(30-40 mmHg) nella fase precoce della TVP e con classe di compressione 1(20-30 mmHg) nei mesi successivi per almeno due anni.

L’ipertensione polmonare secondaria

Per gentile concessione del dott. Piovella, Pavia

La possibilità di recidive e la variabile risoluzione della ostruzione polmonare negli eventi tromboemboliciconsigliano la ripetizione di uno scan ventilo-perfusorio (dopo alcuni mesi dall’evento) e, se anormale, l’esecuzionedi un esame ecocardiografico

Fedullo, Clin Chest Med 2001

Terapia della trombosi venosa profonda

1960: primo primo trial randomizzato che dimostra l’efficacia dell’eparina per via endovenosa (Barrit et al, Lancet 1:301;1960)

1992: dimostrata pericolosità della terapia iniziale con solo acenocumarolo(Brandjes et al, N Engl J Med 327:1485:1992)

1996: due studi dimostrano efficacia e sicurezza delle eparine a basso peso molecolare, anche a domicilio (Koopman et al; Levine et al; N Engl J Med334;1996)

The end of

heparin pump?

Grubb et al. BMJ 1999

Limiti farmacocinetici dell’eparinanon frazionata (calcica e sodica)

Dovuti a legami non specifici con proteine plasmatiche (HRGP, PF4, vitronectina, fibronectina, fibrinogeno, lipoproteine, vWF)

Legami con cellule (macrofagi, cellule endoteliali)

Conseguenze della complessa farmacocinetica dell’eparina

Ridotta biodisponibilità

Notevole variabilità nella risposta anticoagulante

Mancanza di linearità tra dose somministrata ed effetto anticoagulante

Complessa clearance

Emivita “dose-dipendente” (si allunga aumentando la dose)

L’eparina si lega all’antitrombina alterandone la conformazione e consentendo un legame molto piùrapido con i fattori della coagulazione Xa e trombina (IIa) che vengono inattivati (1:1). Per essere inattivata la trombina deve legarsi contempo-raneamente, formando un complesso terziario, con eparina ed antitrombina modificata.

Le catene più brevi dell’eparina a basso peso molecolare non riescono a legarsi contemporaneamente all’antitrombina e alla trombina per cui esercitano soprattutto una selettiva inattivazione del fattore Xa (4:1).

EBPM: caratteristiche e principali vantaggi pratici

Biodisponibilità più elevata SC:

Emivita più lunga

Cinetica prevedibile

Vantaggiose per via SC

Somministrazioni refratte(ogni 12-24 ore)

Dosaggio fisso pro-kg senza monitoraggio di laboratorio

Terapia Anticoagulante Orale (TAO)

Deprime la sintesi di fattori della coagulazione (II, VII, IX, X)

Necessita monitoraggio di laboratorio: tempo di protrombina espresso in INR

2 farmaci in commercio in Italia:

Coumadin 5 mg

Sintrom 1 e 4 mg

Tromboembolismo

Sanguinamento

0,5 1 2 2,5 3 4 5 6 7INR

Incidenza

Eparina a basso peso molecolare SC, c.a. 100 UI / kg / 12 ore per almeno 5 giorni

Anticoagulanti orali (warfarin oacenocumarolo) dal primo giorno, per almeno 3 mesi

Terapia del tromboembolismo

Sospendere EBPM dopo almeno 48 ore dal raggiungimento dell’INR terapeutico (2.0-3.0)

Terapia domiciliare della trombosi venosa profonda

E’ fattibile ?

E’ sicura ?

E’ conveniente ?

In quali pazienti (e in quali no) ?

Che problemi organizzativi pone ?

Treatment of venous thrombosis withintravenous unfractionated heparinadministered in the hospital as comparedwith subcutaneous low-molecular-weightheparin administered at home

Tasman Study, N Engl J Med 1996;334:682-7

A comparison of low-molecular-weightheparin administered primarily at home with unfractionated heparin administeredin the hospital for proximal deep-veinthrombosis

Canadian Study, N Engl J Med 1996;334:677-81

Koopman MMW, Prandoni P, Piovella F, et al.

Which DVT patientscould be consideredthe best candidatesfor home therapy?

Monreal M. Thromb Haemost 1999

TRATTAMENTO DOMICILIARE DELLE TVPTRATTAMENTO DOMICILIARE DELLE TVPcriteri di esclusionecriteri di esclusione

l Sospetto diagnostico di embolia polmonarel TVP bilaterale, cavale e/o iliacal Sanguinamenti pregressi o in atto (ulcere gastro-duodenale in

fase acuta, varici esofagee, emorragia cerebrale entro 2 mesi)l Piastrinopenia (< 100000)l Miocardiopatie in labile compenso, malattie epatiche severe,

gravi insuff. renali, neoplasie attive e debilitanti, diabete scompensato, ipertensione arteriosa non controllata

l Phlegmasia e/o dolore intenso dell’arto sintomaticol Condizioni acquisite o congenite di ipercoagulbilità;l Recenti interventi chirurgici maggiori o traumi maggioril Gravidanza e puerperiol Scarsa compliance ( psichiatrici, alcolismo, senectus).

Tromboflebiti superficiali e TVP

Distinguere :tromboflebite su vena sana da varicoflebite

Importante la sede:

Rischio di propagazione alle vene profonde

Pericolose se coinvolta la grande safena a tre cm. dalla crosse o comunque al terzo prossimale di coscia

Conseguenze rischio di EP (riportato elevato in studi recenti)

Il futuro

Antithrombotic therapy for VTE: Where are we now?

Oral anticoagulants

UFH

LMWHs

Current level of efficacy

Current level Current level of efficacyof efficacy

Acceptable bleeding

risk

Acceptable bleeding

risk

What there is: What is needed:

GreaterefficacyGreaterGreaterefficacyefficacy

Acceptable bleeding

risk

Acceptable Acceptable bleeding bleeding

riskrisk

A new paradigm in efficacy/safety based on a novel mode of action!

- Fondaparinus

- Melagatran/ximegalatran

Pentathlon 2000

PentaMaks

Penthifra

Ephesus*paz. sottopostia chirurgiasostitutivadell’anca

CIAC

Pentasaccaride Pentasaccaride

Lancet, 2002

**

Lancet 2002

Olson ST, et al. J Biol Chem. 1992;267:12528-12538.

Pentasaccaride: mechanism of action

IIaII

Fibrinogen Fibrin clot

Extrinsic pathway

Intrinsicpathway

3

ATIII Xa

1 ATIII

ATIII

2

PentasaccaridePentasaccaride

Xa

Fondaparinux sodium, the first in a new class of syntetic antithrombotic drugs, isselective for the factor Xa; by selectively binding to antithrombin, potentiates (about300 times) the innate neutralization of factor Xa by antithrombin and interrupts the blood coagulation cascathus inhibits thrombin formatin and thrombus development.

MelagatranMelagatran: : a direct a direct thrombinthrombin inhibitioninhibition

Studio EXPRESSnella prevenzione degli eventi tromboembolici negli interventi di artroprotesi d’anca :-63% vs 40 mg di

enoxaparina (2002)