la matriz extracelular- el ecosistema de la célula

Salud UninorteISSN: [email protected] del NorteColombia

Silvera Arenas, Luz Alba; Barrios de Zurbarn, CarmenLa matriz extracelular: El ecosistema de la clula

Salud Uninorte, nm. 16, julio-diciembre, 2002, pp. 9-18Universidad del NorteBarranquilla, Colombia

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9revisin del tema

La matriz extracelular: El ecosistema de la clulaLuz Alba Silvera Arenas1, Carmen Barrios de Zurbarn2

Resumen

La matriz extracelular constituye un conjunto de macromolculas, localizadas por fuera de las clulas,que en conjunto forman el ecosistema donde la clula realiza sus funciones vitales: multiplicacin,preservacin, procesos bioqumicos y fisiopatolgicos indispensables para la supervivencia de lostejidos vitales de los organismos vivos de las diferentes especies. Estas molculas son sintetizadas porlas mismas clulas o provienen de la corriente sangunea. Las macromolculas comprometidas en suformacin son: Sistema colgeno, sistema elstico, glicosaminoglicanos y glicoprotenas de adhesin.Palabras clave : Matriz extracelular, colgeno, fibronectina, laminina, integrinas.

Abstract

The main extracellular constitutes a macromolecules group, located on the outside of the cells that onthe whole will form the ecosystem where the cell will carry out its vital functions: multiplication,preservation, biochemical processes and indispensable physiopathologics for the survival of the vitalfabrics of the alive organisms and the survival of the different species. These molecules are synthesizedby the same cell or they come from the bloodstream. They are four the macromolecules committed intheir formation: System collagen, elastic system, glicosaminoglicanos and glicoprotenas of adhesion.Key words : Extracellular matrix, collagen, fibronectin, integrins, laminin.

1 MD. PhD. Docente Ciencias Bsicas Mdicas, Universidad del Norte. [email protected] MD. Docente Ciencias Bsicas Mdicas, Universidad del Norte.

INTRODUCCIN

Salud Uninorte. Barranquilla (Col.), 16: 9-18, 2002

En estos momentos la ecologa y la conservacin del medio ambiente es un temaobligado para la preservacin de la vida de todos los seres vivientes, y entre ellos laespecie humana. No se puede olvidar que la clula es la unidad primordial de la vidade los seres vivos y su entorno es la matriz extracelular.

La matriz extracelular est formada por un conjunto de macromolculas, que selocalizan entre las clulas de un determinado tejido o en el lado externo de lamembrana plasmtica de cualquier clula, considerada aisladamente. Estos compo-nentes son en general producidos por las mismas clulas o los aporta la corrientesangunea. En ambos casos forman el medio donde las clulas sobreviven, semultiplican y desempean sus funciones.

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ESTRUCTURA Y FUNCIN


Las macromolculas que constituyen la matriz extracelular son de cuatro grandestipos: (1) sistema colgeno (2) sistema elstico (3) proteoglicanos (4) glicoprotenasmultifuncionales (laminina, fibronectina, tenascina, trombospondina y otras). Cadauna desempea funciones de manera integrada con las dems; esto hace que lamatriz sea calificada como un verdadero complejo funcional. Los colgenos y elsistema elstico constituyen la arquitectura de la matriz extracelular. Las glicoprotenasactan como molculas de adhesin del sustrato intercelular, importantes en lasinteracciones clula-clula y clula-matriz. Los glicosaminoglicanos y proteoglicanostienen un papel fundamental en el equilibrio hidroelectroltico y cido bsico(1).

COLGENOS

Los colgenos forman una gran familia de protenas que tienen por caractersticasagruparse formando una estructura supramolecular. De modo general, las molcu-las resultan de la asociacin de tres cadenas polipeptdicas en con una formacincaracterstica de triple hlice. Adems de la triple hlice, los colgenos poseendominios globulares, que le confieren flexibilidad y especificidad a las molculas quelos poseen(2).

Actualmente se conocen aproximadamente 27 tipos de colgenos con diferenteslocalizaciones y desempean diferentes funciones(4). Los colgenos han sido clasi-ficados teniendo en cuenta la forma en que se agregan: colgenos fibrilares I, II, III,V y XI y colgenos no fibrilares VI, VII, VIII, X.

Los no fibrilares a su vez se clasifican teniendo en cuenta la constitucin ypresentacin de las fibrillas:

a) Colgenos que forman membrana; son tipo IV, VI y VIII.

b) Colgenos con interrupcin de la triple hlice (grupo de FACITS = Fibrilaassociated collagen whit interrupted triple hlice); son tipo IX, XII, XIV.

c) Colgenos que forman microfibrillas en cuenta de rosario; son tipo VI.

d) Colgeno que forman fibras de anclaje; son tipo VII.

El colgeno tipo I es un heterotrmero formado por dos cadenas 1 (I) y una cadena2 (I), con 300 nm de longitud. Se encuentra en la dermis, en el tendn, en la lminapropia de todas las mucosas y en la placenta se localiza a nivel del estroma velloso(5). Es la molcula ms abundante, y la encontramos adems en los procesos deinflamacin crnica y fibrosis, sustituyendo los tejidos parenquimatosos, como fueobservado en las vellosidades coriales de la placenta de mujeres con EnfermedadHipertensiva del Embarazo (EHEE). (Fig. 1).

El colgeno tipo II es un homotrmero formado por tres cadenas 1 (III) y seencuentra en tejidos que necesitan ms elasticidad y menor rigidez, como los tejidos

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embrionarios y linfticos. En la vellosidades coriales se localiza debajo del trofoblastoy en el estroma de la placenta (5).

El colgeno tipo III es un homotrmero formado por tres cadenas -1 (III). Seencuentra en los tejidos que necesitan ms elasticidad y menor resistencia como lostejidos embrionarios, linfticos y formando parte del estroma vellositario normal.

El colgeno tipo V es un heterotrmero, presenta tres cadenas -1 (V), -2 (V), -3 (V) y se localiza en la piel, el msculo liso y crnea.

El colgeno tipo XI es un heterotrmero formado por las cadenas -1 (XI), 2 (XI)y -3 (XI) y se encuentra en el cartlago.

Dentro de los colgenos que forman membrana encontramos los tipos IV, VI yVIII.

El colgeno IV se caracteriza por formar una trama filamentosa en forma de unamalla conocida como tela de corral de gallina y se localiza en las membranasbasales. Est formado por dos tipos de cadenas, -1 (IV) y -2 (IV), que se asocian paraformar una malla tridimensional. En procesos inflamatorios y en cncer es destruidapor la colagenasa producto de los leucocitos y clulas neoplsicas(4, 6 , 7).

El colgeno VI es un heterotrmero formado por tres cadenas genticamentedistintas: -1 (VI), -2(VI) y -3 (VI). Posee dos dominios globulares de igualdimetro, separados por un dominio helicoidal corto de 110 nm; tiene una secuenciade 335 a 336 residuos de aminocidos, donde la cistena forma puentes que estabilizanla molcula. En la posicin II de las tres cadenas est presente la secuencia arginina-glicina-asparagina (RGD). Este colgeno desempea una funcin importante en lasinteracciones entre los diferentes componentes matriciales y en los mecanismos deadhesin y tiene particular importancia en el reconocimiento de la integrina 21 queregula la adhesin y diferenciacin celular.

La agregacin de las molculas de colgeno tipo (VI) fue demostrada pormicroscopia electrnica, aplicando la tcnica de rotacin. Se observ cmo dos


Figura 1Vellosidad terminales en placenta normal muestra fibronectina

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molculas se unen punta a punta y forman dmeros, luego dos dmeros formantetrmeros, estas uniones estn establecidas entre los dominios globulares. La triplehlice se debe a la presencia de puentes disulfuros y no al aminocido lisina, comoocurre con otros tipos de colgeno. Las microfibrillas y los grnulos le dan unadisposicin semejante a la cuentas de un rosario(8). Encontramos colgeno VI en lostendones, piel, cartlago elstico, espacio perisinusoidal del hgado, donde es sintetiza-do por la clulas de Ito(9); por consiguiente, en la cirrosis heptica est aumenta-do(10). En las vellosidades coriales fue localizado en el estroma velloso y sirve deinteraccin con otros componentes matriciales.

Los colgenos tipo IX y XII han sido descritos a nivel del tejido cartilaginosointeractuando con el colgeno II.

El colgeno tipo XIV es un homotrmero con caractersticas de FACIT que interactacon el colgeno I. Se localiza en la piel y tendones. Estudios recientes demostraron lainteraccin del colgeno XIV con algunos glicosaminoglicanos y proteoglicanos,como el heparan-sulfato y la ondulina, mediando la interaccin del trofoblasto conla matriz extracelular.


SISTEMA ELSTICO

El sistema elstico est formado por la elastina, que es un polmero insoluble,constituido por molculas solubles de tropoelastina, y por una glicoprotena deno-minada fibrilina. La tropoelastina est formada por cadenas de polipptidos con 800residuos de aminocidos no usuales, derivados de la lisina y denominados desmosinae isodesmosina.

Durante el proceso de desarrollo de una fibra elstica, el componente fibrilar es elprimero en formarse, seguido de depsitos de elastina, probablemente debido a unainteraccin inica entre la elastina y la superficie microfibrilar, como consecuenciade sus cargas opuestas(11). La cadena de tropoelastina es sintetizada en el retculoendoplasmtico rugoso, donde inicialmente se produce la formacin de una secuen-cia lder con 20 residuos, que es incidida antes de su liberacin. De esta secuenciaparece formarse dos tipos de tropoelastina, que varan de acuerdo con la maduracindel tejido y del animal(11). Son denominadas tropoelastina A, que posee un pesomolecular de aproximadamente 70.000 Kd, y tropoelastina B, la cual tiene un pesoestimado de 73.000 Kd.

Las microfibrillas se encuentran constituidas por fibrilina. La fibrilina es unaglicoprotena formada por un monmero con peso molecular de 350Kd; es rica encistena y presenta en su estructura una secuencia semejante al factor de crecimientoepidrmico (EGF) y otra parecida al factor de crecimiento y transformacin delfibroblasto (FG1)(12). Presenta tambin una secuencia RGD, que parece tener impor-tancia en la adhesin con otras protenas de matriz, cuya funcin todava no ha sidoestudiada. La fibrilina desempea una funcin importante en el alineamiento de lasmolculas de tropoelastina, de tal forma que permite la formacin de las unionescruzadas. De hecho, durante la elastognesis, las microfibrillas surgen slo en laforma de agregados que gradativamente toman la forma y direccin de la futura fibra

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elstica, y con la maduracin de la fibra comienza a formarse la elastina insolubleentre cada eje de material microfibrilar(11).

En las vellosidades coriales, las fibras elsticas se localizan en el estroma vellosoy en torno de las clulas mioepiteliales perivasculares, las cuales regulan el tono y laelasticidad de los vasos coriales, lo cual facilita el flujo sanguneo entre la madre y elfeto(13). Adems interactan con otros componentes de la matriz.

En la piel, el sistema elstico es fundamental para mantener su elasticidad. Laelastina es sensible a la luz ultravioleta y a la exposicin al sol, lo cual acelera elproceso de envejecimiento. Con la destruccin de la capa de ozono la piel queda msexpuesta a la accin de la luz ultravioleta; motivo de preocupacin de la comunidadcientfica.

GLICOSAMINOGLICANOS PROTEOGLICANOS

Los proteoglicanos son complejos de macromolculas formados por la asociacincovalente entre cadenas polipeptdicas y glicosaminoglicanos. Estas ltimas seforman de polmeros de unidades de disacridos repetidas (hexosamina ms cidohexaronico y en gran parte presentan diferentes niveles de sulfatacin, como elcondroitin-sulfato, dermatan-sulfato, queratan-sulfato y heparan-sulfato.

El ncleo proteico de los diferentes proteoglicanos vara de peso molecular, de 19a 500 Kd. El nmero de cadenas de glicosaminoglicanos vara de 1 a 100; la estructuraprimaria est formada por un proteoglicano pequeo: serina-glicina, que presenta unncleo proteico y 14 cadenas de glicosaminoglicanos.

El cido hialurnico es el nico glucosaminoglicano que no se une a la cadenapeptdica; tiene un papel muy importante en la migracin celular. Facilita la hidratacinde los tejidos, debido a la gran cantidad de radicales libres, que se ligan a lasmolculas de agua. Por lo tanto, la hidratacin de los tejidos depende de la concen-tracin y el estado fisiolgico del cido hialurnico(14; 15 ).

Estudios recientes han demostrado que el cido hialurnico al unirse a la protenaB forma el complejo cido hialurnico protena B. Este complejo ha sido asociado alestmulo de la actividad de protena quinasa, que sirve como seal de traduccin anivel celular, y tiene un papel importante en la interaccin de la superficie celular conel citoesqueleto(16; 17 ).

La funcin de los proteoglicanos es contribuir a la adhesividad celular mediantesu interaccin con la superficie celular y con otros componentes matriciales. Elsindecan, por ejemplo, proteoglicano de la membrana celular, transmite seales aprotenas transmembranales, como las integrinas, que a su vez interactan con elcitoesqueleto, el cual facilita la interaccin de los filamentos de actina(18).

La unin sindecan a la fibronectina es mediada por el heparan-sulfato. Losproteoglicanos pueden regular la diferenciacin y proliferacin celular en algunostejidos, incluidos el cartlago, donde se observ aumento en la adhesin celular a

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medida que el condroblasto se diferencia en condorcito(19; 20). Adems de lainteraccin con fibronectina, el heparan-sulfato de los fibroblastos y de las clulasepiteliales sirve como mediador de interaccin con colgenos, siendo esta unin msfuerte con el colgeno V(21; 15).

El heparan-sulfato perlecan es el primero de los proteoglicanos en aparecer en lalmina basal junto con la laminina y el colgeno IV estableciendo las bases estructu-rales de las membranas basales como se observa en las membranas basales trofoblstica,los vasos coriales y en la lmina basal de los epitelios en general(22).

GLICOPROTENAS MULTIFUNCIONALES

Las glicoprotenas principales multifuncionales encontradas en la matriz extracelularson: fibronectina (FN), laminina (LN), tenascina (TN) y trombospondina (TB). Paracumplir con sus funciones estas molculas necesitan de otras molculas que sirvende unin entre la matriz extracelular y el citoesqueleto celular, como son: lasintegrinas, las caderinas, las inmunoglobulinas y las selectinas.

FIBRONECTINA

Glicoprotena de adhesin celular, se encuentra formada por un dmero de unidadesidnticas, enlazadas entre s por puentes disulfuros. Cada unidad tiene 2.500 resi-duos de aminocidos y posee una serie de dominios globulares, separadas porcadenas de polipptidos lineales. La fibronectina presenta en su estructura lasecuencia RGD, una de las molculas de reconocimiento ms estudiadas en laadhesin celular.

Existen tres formas de fibronectina:

1) un dmero soluble, denominado fibronectina plasmtica, que circula en la sangrey en otros lquidos corporales, importante en la coagulacin sangunea en caso deuna herida y en la fagocitosis en general;

2) un oligodmero de fibronectina unido a la superficie celular;

3) fibrillas de fibronectina, a nivel de la matriz extracelular(23; 24).

La fibronectina es una molcula multifuncional que presenta varios dominiosglobulares, los cuales le dan ciertas caractersticas que le permiten ejercer diferentesfunciones.

En la placenta, la fibronectina se encuentra en el estroma velloso, en el fibrinoideintra e intervelloso, y parece tener un papel fundamental en la adhesin de las clulastrofoblsticas a la decidua, se reconocen as los receptores de las integrinas (Fig. 2)(19;7).

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En el cncer de cervix, la fibronectina se localiza a nivel de las clulas neoplsicasy en el estroma, lo que permite a la clula cancerosa no ser reconocida por el sistemainmune. Este hecho podra ser una de las causas etiopatognica de las metstasis(25).

Figura 2Vellosidad mostrando la diferencia en la distribucin de la fibronectina

(LASERCONFOCL) (3-Dimensin)

LAMININA

Glicoprotena que posee un peso molecular de 900.000 kd tiene forma de cruz y estcompuesta por tres cadenas polipeptdicas diferentes, denominadas (1), 1 (1) y2(1). Componen una familia de siete miembros o variantes, constituidos por ochosubunidades (, 1,2, S, M, 2t y 1K). Las cadenas 1 y 2 tienen un peso molecularde 230 y 220 Kd, respectivamente, y la cadena , 440 Kd. En los ltimos aos seencontraron algunas variantes de laminina en membrana basal del glomrulo renaly de la placenta, en que la cadena cambia su secuencia polipeptdica y esdenominada cadena M(26; 27). Adems de stas tambin fue descrita la S- lamininaa nivel de las sinapsis neuromusculares, donde la cadena 1 presenta diferencia enla secuencia de los aminocidos, en el dominio I, III, V, formando as una nuevacadena denominada S(28).

La laminina contiene regiones compatibles con receptores tipo integrinas (11,21, 31 y 64) y la interaccin se da a travs de varias secuencias de aminocidos,localizados en varios dominios de las molculas(29; 30).

En el trofoblasto, la laminina se localiza en la membrana basal y tiene un papelfundamental durante el proceso de implantacin y en la diferencia de las vellosidadesplacentarias(31). En la Enfermedad Hipertensiva Especfica del Embarazo (EHEE) selocalizada en la lmina basal de las vellosidades coriales y en el endotelio de los vasoscoriales(32).

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MOLCULAS DE ADHESIN

REGULACIN DE LA SNTESIS Y CONSERVACINDE LA MATRIZ EXTRACELULAR

Las molculas de adhesin son un grupo de glicoprotenas que tiene como funcinregular las relaciones entre las clulas y la matriz extracelular. Son elementosfundamentales en las interacciones clula-clula y clula-matriz. Las mejor estudia-da son las integrinas, caderinas y la superfamilia de las inmunoglobulinas.

Las integrinas son un conjunto de glicoprotenas formadas por la asociacin dedos subunidades, y , unidas entre s por uniones no covalentes. Presentan pesomolecular que vara de 90 a 220 Kd. Son mediadoras de las interacciones clula -clula y clula-matriz; muchas de estas acciones son mediadas por la secuenciaRGD(33; 34).

La subunidades presentan ocho variantes diferentes, clasificadas de 1 a 8. Lacadena tiene 15 subunidades diferentes. Cada subunidad presenta tres dominios:uno extracelular largo, uno transmembranoso y uno intracitoplamtico corto, queinteracta con los componentes del citoesqueleto, tales como la talina, vinculina, actina, fibrilina, y sirve de mensajero al dar seales de transduccin (35).

Las integrinas 1 tienen receptores para varios componentes matriciales, queincluyen fibronectina; colgeno II y VI interactuando en la adhesin de la clulas conla matriz. Pueden estimular la secrecin de colagenasa y consecuentemente contri-buir para reconstruccin de la matriz; esto ha sido demostrado con la 51 queinteracta con la fibronectina(36). La integrina 51se expresa en el epitelio endome-trial, en la fase secretora(37), y en las clulas trofoblsticas. La 11 se une a lalaminina, fibronectina y colgeno IV y tiene un papel fundamental en el desarrollode la gestacin normal.

La integrina 64 puede actuar como receptor para laminina y es observada en lasclulas columnares de las vellosidades. Su funcin est relacionada con el desarrollode estas clulas(38).

El equilibrio de la matriz extracelular se mantiene por una regulacin entre la sntesis,formacin, desgaste y remodelacin. Este es un proceso regulado por las molculasque estimulan su elaboracin tales como de los factores de crecimiento, y otrosfactores que regulan su catabolismo y la regeneracin. La sntesis es realizada porclulas de origen epitelial y mesenquimal, como el fibroblasto y miofibroblasto. Sucatabolismo ocurre por accin de enzimas lticas tipo colagenasa, elastasa y otrasmetaloproteinasas, encontradas en los leucocitos, linfocitos y macrfagos. Estasenzimas son reguladas principalmente por un conjunto de molculas conocidascomo (TIMP) o enzimas inhibidoras de las metaloproteinasas, sintetizadas por losfibroblastos y otras clulas de origen epitelial o mesenquimal. De este equilibriodinmico se dependen los procesos fisiolgicos normales y los fisiopatolgicosdurante la respuesta inmune. En la placenta, las clulas del trofoblasto sintetizancolagenasa tipo colagenasa IV de 72 y 92 Kd, adems de TIMPS (39; 40; 41).

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la matriz extracelular- el ecosistema de la célula

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