la metabolomique et ses applications en biologie: pourquoi, comment… · 2020. 10. 29. · la...
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LA METABOLOMIQUE ET SES APPLICATIONS EN BIOLOGIE: POURQUOI, COMMENT, BUT ET PERSPECTIVES
[email protected] INRA/INSERM/AMU Fac Médecine La Timone
13385 Marseille
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Le mot métabolisme provient du grec ‘‘metabo-lismo ’’ (metabo-lismo), qui signifie ‘‘changement.’’
Concept du metabolisme par Ibn al-Nafis (1213–1288): « Le corps et ses partis sont en état perpétuel de dissolution et de reconstitution, de sorte qu’ils subissent inévitablement un changement permanent »
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Métabolite Est une molécule organique
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Le métabolome représente l’ultime réponse d’un organisme à une altération génétique, une pathologie, une exposition à un toxique ou toute cause environnementale. Le métabolome d'un système peut ainsi à la fois permettre de lire la signature biologique d'une réponse adaptative ou pathologique, et également être le vecteur de cette réponse. Ce dernier aspect souligne l'implication directe du métabolome dans le déterminisme des phénotypes
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planète
écosystème
espèce individus
organe cellule
molécules atomes
Etc…..
Etc….
systèmes gigognes
Les petites molécules sont présentent dans tous les systèmes…
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Le Metabolome est Connecté à tous les autres “Omes”
• Small molecules (i.e. AMP, CMP, GMP, TMP) are the primary constituents of the genome & transcriptome
• Small molecules (i.e. the 20 amino acids) are the primary constituents of the proteome
• Small molecules (i.e. lipids) give cells their shape, form, integrity and structure
• Small molecules (sugars, lipids, AAs, ATP) are the source of all cellular energy
• Small molecules serve as cofactors and signaling molecules for both the proteome and the genome
• The genome & proteome largely evolved to catalyze the chemistry of small molecules
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Metabolomics in monitoring kidney transplants Wishart, David S Current Opinion in Nephrology & Hypertension: November 2006 - Volume 15 - Issue 6 - p 637-642
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Comment j’en suis arrivé à la métabolomique… et autres omiques
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Hamsters adultes
12
se
mai
nes
contexte pro-athérogène
Hamsters adultes
Beurre +
rum é nique (qsp 1%)
Beurre +
rum é nique (qsp 1%)
Beurre +
Huile de Poisson (1% )
+
+ 20% lipides (0,12% cholest é rol)
(rum (rum
Beurre
é nique: 0,1%)
Beurre
é nique: 0,1%)
+ 20% lipides (0,12% cholestérol)
R é gime CROQUETTES
Croquettes Croquettes
R é gime CROQUETTES
les stries lipidiques (dépôts d’esters de cholestérol) marqueurs circulants (lipoprotéines, paraoxonase, apo SAA) expression gènes cibles (VCAM-1, ABCA-1, COX2, cytokines, PPARs,…)
Valeille, K. et al, AJP, 2005
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ATHEROSCLEROSE
VLDL
LDL
HDL
EFFLUX CHOLESTEROL
(ABCA1)
DETOXICATION LDLox
(PARAOXONASE)
RECRUTEMENT MONOCYTES
CAPTURE LIPIDES
(VCAM)
(FAT/CD36)
INFLAMMATION
LOCALE: TNFa, COX-2, IL1b
SYSTEMIQUE: apoSAA
TRANSPORT
CHOLESTEROL
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
LDL
+IDL
VLDL
HDL
fish
Croquettes
Beurre
Beurre+ ruménique
Beurre+poisson
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
Ch
ole
ste
rol p
lasm
ati
qu
e (g
/L)
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
C B BR BP
tota
l EC
( n
mo
l / a
orte
)
0
10
20
30
40
50
60
70
aorta
a
a b
b
c
c
d
d
Cholesteryl ester dans l’aorte
Non HDL-chol / HDL-Chol
Apo SAA
(Pool 6 animaux
/ groupe)
0,00
0,02
0,04
0,06
0,08
0,10
Activité
de la paraoxonase (UA)
(n = 8 / groupe)
0
20
40
60
80
a
c b
d
L’ajout d’acide ruménique dans le régime hyperlipidique permet de réduire
le statut inflammatoire (apoSAA) et tend à normaliser l’activité de
détoxication des LDL oxydées (activité paraoxonase du plasma). L’ajout
d’huile de poisson n’apporte aucun bénéfice.
fis
h
Croquettes
Beurre
Beurre+ ruménique
Beurre+poisson
VCAM
0
1
2
3
4
rela
tif 18S
a
C
bc
B
ab
BR
c
BP
ABCA1
0
1
2
3
rela
tif 18S
a
C
b
B
c
BR
bc
BP
0
,5
1
1,5
2
2,5
C B BR BP
a a a
b
FAT/CD36
Qu
an
tité
AR
N
COX-2
B
b
a
BR
a
BP C 0
4
8
12
a
TNF-a
Qu
an
tité
AR
N
a
BR
b
B
b
BP 0
,1
,2
,3
,4
a
C 0
,4
,8
1,2
1,6 c
B
ab
BR
bc
BP
a
C
IL-1b
0
20
40
60
80
C B BR BP
a
ab
b
ab
Qu
an
tité
AR
N
PPARa
0
20
40
60
C B BR BP
a a
b
a
PPARg
Valeille, K. et al, AJP, 2005
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Conclusions L’ acide ruménique dans la matière grasse laitière est anti-athérogène (hamster hyperlipidémique)
importance des dépôts lipidiques (EC)
Local: Efflux chol (ABCA1)
Recrutement des monocytes
Systémique: nonHDL-CH/HDL-CH
inflammation
Détoxication des oxLDL
Ox LDL LDL
Thèse K. Valeille, 2004
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Est-ce suffisant?
Oui et non
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Mécanisme moléculaires de la calcification artérielle (KEGG H01002)
http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?ds:H01002
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Réseau des gènes liés au sexe impliqués dans l’athérogénèse (composante sexuelle) Reconstitution « in silico » partir des données de la littérature
Diez D, Wheelock AM, Goto S, et al. The use of network analyses for elucidating mechanisms in cardiovascular disease. Mol Biosyst 2010;6:289-304.
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Blood lipids, CRP… CVD, diabetes…
« conventional » so-called bottom-up strategies: explain complex phenotypes with only few targeted
molecular descriptors
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Reality is much complex than anticipated…..
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Need to adress the molecular basis of phenotypes the « top down » approach…..
Bottom up Top down
Phenotypical traits
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The top-down approach
biomarkers, regulation pathways
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http://masspec.scripps.edu/index.php
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Need to assess the molecular basis of phenotypes the « omic» answer…..
Contrairement au transcriptome ou au protéome, le métabolome représente l’ultime réponse d’un organisme à une altération génétique, une pathologie, une exposition à un toxique ou à tout autre facteur susceptible de perturber son fonctionnement.
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La métabolomique (en santé) pour la découverte de biomarqueurs et détecter l’insoupçonnable cartographier les voies métaboliques (mécanismes, flux)
« marché des biomarqueurs sont évalués à 694 millions de $ en 2008, montant qui pourrait atteindre 2,2 milliards de $ en 2015, avec des perspectives de croissance annuelle de l'ordre de 12 à 13,5 %. »
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History
• The first paper was titled, “Quantitative Analysis of Urine Vapor and Breath by Gas-Liquid Partition Chromatography”, by Robinson and Pauling in 1971.
• Many of the bioanalytical methods used for metabolomics have been adapted (or in some cases simply adopted) from existing biochemical techniques.
• Human Metabolome project – first draft of human metabolome in 2007
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25,000 Genes
7500 Enzymes
8000 Métabolites
Metabolomics Proteomics Genomics
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Differents Metabolomes
200,000
Chemicals
20,000
Chemicals
8000 métabolites
Tous les mammifères Tous les microbes Toutes les plantes
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Pourquoi la métabolomique est difficile?
4 Bases
20 Amino acids
2x105
Chemicals
Metabolomics Proteomics Genomics Di
vers
tié
chim
iqu
e Ne peut être déduite du génome Grande diversité chimique gamme dynamique 7 log
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Sang, urines, extrait tissulaire
MVA bioinformatic
Data acquisition
Plate-formes: NMR
LC/MS GC/MS
Data mining
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La métabolomique: quelle infrastructure…..
Chimistes
Biologistes
Statisticiens Bioinformatique
Ingénieurs Chercheurs Cliniciens Technicien
réseau
Machine(s)
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outils avantages défauts
RMN Robustesse et
reproductibilité
Recouvrement
sensibilité
GC-MS GC X GC TOF
sensibilité dérivation
LC-MS sensibilité stabilité
Quels sont les outils de la métabolomique?
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Technologie & Sensibilité
M mM mM nM pM fM
# M
etab
olit
es o
r Fe
atu
res
det
ecte
d (
Log 1
0)
0
1
2
3
4
Sensitivity or LDL
LC-MS or DI-MS
NMR
GC-MS Quad
GC-MS TOF
connus
inconnus
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Que peut-on mesurer? • NMR-based metabolomics (~50 metabolites
identified/quantified, mM sensitivity)
• GC-MS based metabolomics (~70 metabolites identified/quantified,
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intensity
K manifest variables
-
0 2 4 6 8 10 12 14 16 Time [min]0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
5x10
Intens.
pool urine_3_01_603.d: BPC 49.0-1501.0 +All MS
250
500
750
1000
1250
m/z
2 4 6 8 10 12 14 16 Time [min]
urines
-
Information = 700Mo = 1 CD Rom!
-
1 variable = 1 dimension
1000 variables = 1000 dimensions
GOAL= REDUCTION WITHOUT LOSING INFORMATION
K manifest variables = k dimensional space (Hyperspace)
OR
Reduced variables (latents) = Linear combination of manifest variables
(1-4 VL= 1-4 dimensions)
OR
-
Second
principal
component
1ère principal
component
Axis of maximal deviation
Orthogonal to PC1:
Max of variance
-
PC2
PC1
-
Observations map or « score plot »
-
V1
V2
PV1= cos1 > PV2 = cos 2
Cos 1
Cos 2
V1 V2 Ind#1
Ind#2
Ind#3
« Loadings »
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observations map :
« Score plot »
variables map :
« loading plot » (Cos i)
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Pour aller plus loin….
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50 cas avec 3 ans suivi (infarctus, AVC, mort) 50 témoins
Métabolomique LC MS plasma = 2000 analytes mesurés
40 analytes fortement discriminants
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Métabolomique LC MS plasma = 2000 analytes mesurés
40 analytes fortement discriminants
Cohorte 1 = cohorte d’apprentissage
50 cas avec 3 ans suivi (infarctus, AVC, mort) 50 témoins
Cohorte 2 indépendante = cohorte de validation
25 cas avec 3 ans suivi (infarctus, AVC, mort) 25 témoins
Métabolomique LC MS plasma = 2000 analytes mesurés
24 analytes fortement discriminants
18 analytes en commun Top 3 = choline, betaine, trimethyloxyde amine (TMAO)
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choline, betaine, trimethyloxyde amine (TMAO)= Métabolites de la phosphatidylcholine
bétaine
Validation sur modèle souris athéromateux: •nourris avec ou sans choline •Nourris avec ou sans TMAO •Traités aux antibiotiques •Cohortes humaines 1876 sujets avec angiographies
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Dosage des métabolites « athérogènes » dans une cohorte de 1876 sujets à pathologie cardiovasculaire variable (angiographie)
Implication = nouveaux marqueurs du risque cardiovasculaire, indépendant des marqueurs lipidiques classiques Identifications de cibles thérapeutiques: flore intestinale, FMOs hépatique
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Milburn MV, Lawton KA. Application of metabolomics to diagnosis of insulin resistance. Annu Rev Med 2013;64:291-305.
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Couplage avec autres omiques
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Multiple correlations between metabolites and proteins were found, including associations between serotransferrin precursor and both tyrosine and 3-D-hydroxybutyrate. Additionally, a correlation between decreased concentration of tyrosine and increased presence of gelsolin was also observed. This approach can provide enhanced recovery of combination candidate biomarkers across multi-omic platforms, thus, enhancing understanding of in vivo model systems studied by multiple omic technologies
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Subnetwork of strongly interacting pathways to metabolites clusters
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apoptosis
Gene regulation Cell proliferation signaling
Neurotransmiter tone
Proteasome & ER stress
Inflammation
Major impact of CLA on adipocytes
-
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
-0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
-1,1 -1,0 -0,9 -0,8 -0,7 -0,6 -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
"V223"
"V224"
"V226" "V236"
"V237"
"V239"
"V244"
"V246""V247"
"V248""V249""V250"
"V251""V252""V253"
"V254"
"V255"
"V257"
"V258"
"V266"
"V271"
"V275"
"V279"
"V282"
"V283""V284""V285"
"V286""V287""V288""V289""V290""V291"
"V294"
"V295""V296"
"V297"
"V302""V303""V304""V305""V306"
"V310"
"V311"
"V312"
"V313""V314""V315"
"V316""V318"
"V451"
"V452"
"V453"
"V454"
"V455"
"V459"
"V461""V462"
"V463"
"V464" "V465"
"V466"
"V467"
"V468"
"V470"
"V471"
"V473"
"V474"
"V477"
"V480"
"V481"
"V482""V483"
"V484"
"V485""V486" "V487"
"V489"
"V490"
"V492"
"V495"
"V496"
"V497"
"V498""V500"
"V501"
"V502"
"V503"
"V504"
"V505"
"V506"
"V507"
"V509"
"V511"
"V512"
"V513"
"V514"
"V515"
"V517"
"V518"
"V519"
"V520"
"V521"
"V522"
"V523"
"V524""V525"
"V526"
"V527"
"V530"
"V531"
"V532"
"V533"
"V537""V538"
"V540"
"V543""V544"
"V545"
"V547"
"V549"
"V550"
"V551"
"V552"
"V555"
"V556"
"V557"
"V558"
"V562"
"V564"
"V565"
"V567"
"V568"
"V569"
"V570"
"V571"
"V572"
"V573"
"V574"
"V575""V582"
"V583"
"V584"
"V585"
"V587""V591"
"V592"
"V593""V594"
"V595"
"V596""V597"
"V598""V599"
"V600""V601"
"V602"
"V603"
"V604"
"V605"
"V606"
"V607"
"V608"
"V610"
"V612"
"V613"
"V614""V615"
"V616""V617"
"V618"
"V619"
"V623"
"V624"
"V625"
"V626"
"V627"
"V628"
"V629"
"V630"
"V632"
"V633"
"V634"
"V637"
"V641""V645"
"V646"
"V647"
"V648"
"V649"
"V650"
"V651"
"V652"
"V654"
"V655"
"V656"
"V657"
"V661"
"V662"
"V664"
"V666""V667"
"V668"
"V669"
"V671"
"V672"
"V673""V674""V675"
"V676""V677"
"V678"
"V679"
"V680"
"V682"
"V687"
"V691" "V692"
"V693"
"V694"
"V695""V696"
"V697"
"V698"
"V699""V700"
"V701""V702"
"V703"
"V705""V706"
"V709"
"V712"
"V721"
"V722"
"V723"
"V724""V725"
"V726"
"V727""V728"
"V733"
"V735"
"V736"
"V737"
"V738""V739""V740"
"V741"
"V742""V743"
"V744""V745""V746"
"V749"
"V750"
"V753"
"V754"
"V755"
"V759""V760"
"V761"
"V762"
"V763"
"V767"
"V768"
"V769"
"V770"
"V771"
"V772"
"V773""V774"
"V777"
"V778"
"V780"
"V781""V782"
"V783""V784""V785""V786"
"V787""V788""V789"
"V790""V793"
"V794""V797"
"V798"
"V803"
"V804"
"V805"
"V806"
"V807"
"V808""V809""V810"
"V811"
"V815"
"V816"
"V817"
"V818"
"depotCE"
L11
L12
L13
L14
L16L17
L21
L23
L25
L26
L28
L31
L32L33L34
L35
L38
L41L42L44L45
L46
L47
L48
L52
L53
L54L55
L56
L57L58
L61
L62
L63
L64
L65
L66L67
L68
transcriptome
métabolome
protéome
-
Transport et accumulation lipidiques
Régulation
Stress oxydant
Métabolisme lipidique
-
Evaluer l’impact athérogénique de différentes matières grasses laitières
anhydres +/-décholestérolisées et appauvries en AGS
MGLA déchol
& dé-sat
41%
MGLA déchol
+ colza
37%
Palme natif
+ colza
37%
MGLA std
+ colza
37%
MGLA std
67%
20% fat (by weight), en régime semi-synthétique
Athérogénèse (Cholesteryl-ester aorte)
X 12 semaines
-
Régimes tests
Metabolome plasmatique n=701 (LCMS)
Metabolome urines n=1224 (LCMS)
Chimie du sang =26 (biochimie: TG, Chol, HDLC, LDLC,…)
Acides gras foie & classes lipidiques du plasma n=124 (fast-GC)
Expression gènes foie et sang n=44 (QPCR)
Total = 1666 variables biologiques/hamster + 1 (mesure indice athérogénicité)
-
But
• identifier des biomarqueurs prédictifs de l’athérogénèse
sensibles aux régimes;
Lésions peu étendues Lésions étendues
Marqueurs biologiques des lésions (f(régimes)?)
-
1666 variables biologiques/hamster
Sélection selon critère VIP de l’analyse discrimante multivariée PLS
127 variables biologiques discriminantes
38 métabolome urine
38 metabolome plasma
23 acides gras (PL, CE, TG, Lipides totaux)
12 biochimie sang
16 gènes
-
Dairy fat derived fatty acids
AA metabolism Regulation of lipid transport and metabolism
Mitochondrion function
Vit E metabolism
hemostasis
-
Blood cholesterol related
Endogenous derived fatty acids dairy fat derived fatty acids
Regul. of lipid metab. & transp. mitochondrion function
miscellenous & unidentified
inflammation hemostasis
Aminoacids metabolism Vitamin E metabolism Pathways relative activation
a b b b c
a ab b c ab
a b c bc ab ab bc bc c c
a a a a b
a b b b c
Relative activation in dietary groups
Biological clusters
ANOVA Pvalue < 0.001 e
1
2
3
4
5
6
7
8
c c b
a
Pre
dic
ted
ath
ero
sc
lero
sis
ANOVA Pvalue < 0.001
1
2
3
4
5
6
7
8
Ob
se
rve
d a
the
ros
cle
ros
is
e
c c
b
a
Predicted Atherogenicity = 0.108091*[dairy fat derived fatty acids] + 0.152669*[endogenous derived fatty acids] - 0.0340185*[mitochondrion function] + 0.173429*[regul. Lipid metabol. Trans.] - 0.0751566*[vitaminE metabolism] - 0.153142*[hemostasis] - 0.110269*[aminoacids metabolism] + 0.110269*[blood cholesterol related]+ 0.231903*[inflammation] - 0.00456344*[miscellenous & unidentified] + 4.06731.
5.1% 6.3% 6.6%
7.3% 3.3% 1.2% 3.7% 1.9% 5.1% 3.4%
Quantitative contribution to
disease outcome
Regul. of lipid metab. & transp.
-
Athero_index
dairy fat derived fatty acids
Regul lipid metabol & transport
Mitochondrion function inflammation
hemostasis
Aminoacids metabolism
vitE metabolism
Miscellenous & unidentified
Endogenous derived fatty acids
Blood cholesterol related
d-CEHC-glucuronide g-CEHC-glucuronide b-CEHC-glucuronide a-tocopheronate-glucuronide
*
PC(0-C16:0/0:0) PAF(0-C17:0/2:0) * *
L-tryptophan L-leucine L-valine L-proline Indole acrylic acid Trp-Gln-peptide
*
Fasting NonHDL-cholesterol/HDL-cholesterol Fasting total cholesterol/HDL-cholesterol Fasting HDL-cholesterol Fasting cholesterol Fasting phospholipids Fasting HDL-phospholipids Fasting HDL-triglycerides Fed HDL-phospholipids Fed HDL-cholesterol Fed cholesterol Fed phospholipids Fed nonHDL-cholesterol
*
PL_C17:0 L_C17:0 PL_C15:0 TG_C15:0 TG_C14:0 FFA_C17:0
PL_C20+CLA
lysoPC(C14:0) lysoPC(C15:0) lysoPC(C17:0) CE_C15:0 CE_C14:0 FFA_C15:0 FFA_C14:0 PL_C14:0 L_C14:0 lysoPC(C12:0)
FFA_C20+CLA
*
FFA_C22:6n-3
L_C24:1n-9 PL_C22:6n-3
PL_C18:1n-7
CE_C14:1n-5 CE_C16:1n-9 lysoPC(C16:1) L_C18:1n-7 TG_C18:1n-9 TG_C22:4n-6
*
GL_CRP GB_IL1a
GL_PON1 * U_M307T428 U_M329T560 U_M327T28 GL_GLUT2 U_M280T417 U_M322T47 U_M399T541 U_M439T459 U_M463T424 U_M513T453 U_M421T351
*
GL_UCP2 Isobutyryl/butyryl-carnitine methylglutaryl-carnitine tiglyl-carnitine L-octanoyl-carnitine hydroxybutyryl-carnitine
*
GL_CEH GL_ACAT GL_CYP7A1 GL_ACOX GL_ApoAIV GL_SCD1 GL_LDLR GL_ACC GL_SREBP1c GL_MTP GL_LIPA
* *
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Quelques applications en sélection cultivars, origine produits, qualité
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2004 2005 2006
Cultivar Amadeo x 2004 2005 2006
1 localisation x
Géo x temps
Cult x temps
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Test biologique (dysfonction vasculaire in vitro) des différents cultivars de thé vert
Cultivars biologiquement actifs/non actifs
Analyse métabolomique de différents cultivars de thé vert
Métabolites discriminants des cultivars
Métabolites associés à l’activité biologique
Cultivars possédant les métabolites actifs
Validation = transfert de l’activité biologique par ajout des métabolites suspectés actifs à un cultivar initialement inactif (ex: importance bio THEANIN)
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Co-expression de gènes associés à l’assimilation du souffre avec O-acetylsérine
Fonction de gènes inconnus
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Méthodes de production/formulation
cultivars Process industriel Qualité/ingeniering
Produits/molécules d’intérêts santé
Signature biologique & caractéristiques moléculaires
Gènes (réponse amont)
protéines
Métabolites (réponse aval)
Stress (agression, drogue,
nutriments)
Réponse adaptative
Système biologique intégré
CRIBIOM, une plate-forme de criblage biologique
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phytonutriments
Réponse biologique
phénotype
« omiques »
IGEC colza
Projet « Polygone » Onidol, PIVERT, U-Caen, AMU GENESYS/SAS PIVERT
Ingéniérie inverse
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CRIBIOM
Plate forme microarray (IFR) QPCR
Transcriptomique
Plate-formes expérimentales
animalerie
Cultures cellulaires
Bioinformatique, statistiques et modélisation in silico
Métabolomique et lipidomique
LC QTOF GCMS
fastGCFID LC orbitrap
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Quels sont les éléments qui fragilisent encore le développement de la métabolomique?
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Reproductibilité inter-plateforme et standardisation
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MS instruments (TOF, QTOFs, orbitrap)
NMR instruments
Despite a large differences in the number of features among the instruments, the heterogeneity in the analytic conditions and data post-processing, the spectral information within (NMR and MS) and across methods (NMR vs MS) was highly converging (from 64% to 91% on average). No effect of the MS configuration (TOF, QTOF, Orbitrap) was noticed
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Facteurs humains: scepticisme et conservatisme des biologistes, formation insuffisante
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chimie
Du relatif au quantitatif
Du statique au dynamique
De centaines de composés à des milliers
De la preuve de principe à la routine
De l’identification manuelle à l’identification automatique à haut débit
De l’instrument dépendant à l’universel
biologie
De la découverte à la validation de nouveaux biomarqueurs
Des biomarqueurs individuels aux biomarqueurs multiplexes
Du laboratoire R&D à la clinique
Du groupe au metabotype individuel
Du descriptif au mécanistique
Des petites cohortes à l’épidémiologie
Du spectral à l’imagerie Informa-tique De l’interrogation manuel à
l’automatisation
Des outils maisons aux outils universels
De la métabolomique à l’intégration omique
Des statistiques à l’intégration au text-mining et à l’interprêtation
Des voies métaboliques aux fonctions biologiques
D’un accès restreint à un accès universel (visualisation)
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Spectro de masse
Banque de données
Identifier et annoter
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Que pensez-vous de la métabolomique?
Très bien Bien
Moyen À supprimer