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La nefropatia nel

paziente diabetico

anziano

Roberto Trevisan

USC Diabetologia

Ospedali Riuniti di Bergamo

Punti chiave

Dimensioni del problema

La malattia renale cronica nel diabetico anziano:

non solo nefropatia diabetica

Il controllo glicemico del paziente anziano con

malattia renale

L’esperienza di Bergamo: la “Remission Clinic”

40 % of type 2 diabetics are at risk of

chronic renal disease

THE FACT

Diabetes is the leading cause of end-

stage renal disease1

Incidence is rising dramatically

1. United States Renal Data System. Annual data report. 2000, 2007.

http://www.usrds.org/atlas.htm , http://www.usrds.org/adr_2000.htm. Accessed 10

January 2011.

Primary diagnosis for patients

who start dialysis

Diabetes Glomerulonephritis

27%

50%

13%

10%

Hypertension Other

Actual

Projected (2020)

No

. of

dia

lysi

s p

atie

nts

(t

ho

usa

nd

s)

Year

774,386

527,282

80 84 88 92 96 00 04 08 12 16 20

800

600

400

200

0

Incidence of ESRD in RRT Due to

Diabetes in Europe

Data from EDTA, 2002.

N°

of

pati

en

ts

Years

1982 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01

9000

6000

3000

O

Cardiovascular mortality in Type 2 Diabetic Patients in

relation to different stages of diabetic nephropathy

7,9

1,8

0,3

0

2

4

6

8

10

RENAAL 2001 STENO-2 2008 BENEDICT 2004

1204 pts 160 pts 1513pts

% p

er y

ear

RISK OF CARDIOVASCULAR EVENTS ACCORDING TO RENAL OR

CORONARY ARTERY DISEASE (HOPE STUDY)

Renal insufficiency

Microalbuminuria

Renal insufficiency

and microalbuminuria

Coronary artery disease

R.R. (95 % C.I.)

1 1.25 1.5 2.0 2.5 0.5

Increased risk

The predictive value of renal insufficiency and microalbuminuria is

comparable to that of pre-existing coronary artery disease and is even

superior when they are present together

Yusuf et al., Am Int Med, 2001

Malattia renale cronica nel

diabete di tipo 2

La diagnosi

Un intervento precoce nella fase di iperfiltrazione è in grado

di prevenire il deterioramento della funzionalità renale?1

1. Adattato con il permesso di: Vora JP, et al. Comprehensive Clinical Nephrology.

2nd Ed. Johnson RJ, Feehally J. Mosby, Regno Unito, 2000.

Anni

Funzionale

Strutturale

GFR (90%–95%)

Ipertrofia renale

Proteinuria, sindrome nefrosica, GFR

Noduli mesangiali (lesioni di Kimmelstiel–Wilson) Fibrosi tubulare/interstiziale

Proliferazione mesangiale, ispessimento della membrana basale glomerulare, ialinosi arteriolare

Microalbuminuria, ipertensione

Vel

oci

tà d

i filt

razi

on

e gl

om

eru

lare

(G

FR)

(mL/

min

) Pre-malattia

Nefropatia diabetica incipiente

Nefropatia diabetica manifesta

Malattia renale in stadio terminale

Escr

ezio

ne

uri

nar

ia d

i p

rote

ine

(mg

/d)

5 10 20 15 25

0

50

100

150

20

200

1000

5000

Caso clinico

Diabetico di tipo 2, 76 anni, diabete da almeno 15 aa

BPAC nel 2000

Microalbuminuria persistente 50-100 mg/24ore dal 2005, funzione renale normale (creatinina 1mg/dl)

Proteinuria 1.5 gr/die maggio2011

Terapia: ramipril/HCT 5/12.5mg

Da novembre 2011 comparsa di edemi declivi, proteinuria 3.8 gr/die, creatinina 1,25 mg/dl

Terapia: ramipril 5mg, irbesartan 150mg, furosemide 25 mg

Gennaio 2012: peggioramento edemi declivi, creatinina 1.8 mg/dl, proteinuria 6 gr/die

Caso clinico

Edemi declivi importati

PA 135/80 mmHg

Fundus: neg

Eco renale per vasi: monorene congenito con possibile trombosi della vena renale (confermata da RM)

Coagulazione nella norma, non segni di altra malattia sistemica

Biopsia rischiosa non eseguita

Terapia anticoagulante, furosemide 100mg, ramipril 2.5 mg

Maggio 2012: proteinuria 0.8 gr/die, creatinina 1.2 mg/dl, PA 120/80 mmHg, non edemi declivi

Nefropatia diabetica

Definizione

Proteinuria > 0.5 g/die

Albuminuria > 300 mg/die

Assenza di infezioni delle vie urinarie

Assenza di chetosi

Esclusione di altre nefropatie

Eseguire fundus oculi

Valutare il sedimento urinario

Eseguire eco renale

Diagnosi della Proteinuria

Esami di base

Fundus oculi

Esame obiettivo

Emocromo

Stimare il GFR

Proteinuria e albuminuria x 3

Ecografia renale e vescicale

Lipidi

Esame urine

Complemento (C3, C4)

Immunoglobuline

Elettroforesi serica e urinaria

FR

TAS

ANA

Anticorpi antineutrofili

Crioglobuline

Biopsia renale

Diagnosi della Proteinuria

diagnostica specialistica

La proteinuria nel diabete di tipo 2

Considerare sempre altre cause se diabete di

breve durata (< 5aa) o se inizio rapido e

rapidamente progressivo

In presenza di retinopatia diabetica, la diagnosi di

nefropatia diabetica è praticamente certa

In assenza di retinopatia diabetica:

50% nefropatia diabetica

15% nefroangiosclerosi

35% altre glomerulopatie

Mazzucco et al., Am J Kidney Dis 39: 713-720, 2002

Le nefropatie non diabetiche più frequenti

Glomerulopatia membranosa

Glomerulosclerosi focale

Glomerulonefrite a lesioni minime

Berger (IgA nephropathy)

Nefrite insterstiziale da farmaci

Amiloidosi

Diabetic Nephropathy is a

Glomerular Disease Immagini a scansione

USC Diabetologia

Ospedali Riuniti di Bergamo

Glomerular hypertension

Disease progression

Valutare il GFR

Serum Creatinine

is Not a Good Measure of GFR

1.24 mg/dl 1.24 mg/dl sCr

130 mL/min 40 mL/min GFR

• Age

• Gender

• Body weight

• Muscle mass

• Race

Stadiazione del danno renale

in base al GFR stimato

Am J Kidney Dis 2000; 39: S17-31

<15 or Dialysis Kidney failure 5

15-29 Severe eGFR 4

30-59 Moderate eGFR 3

60-89 Mild eGFR 2

>90 Kidney damage* with

normal or eGFR 1

eGFR (mL/min/1.73m2)

Description Stage

Il corretto inquadramento diagnostico

Diabetico di tipo 2 di 77 anni con AER =

150mg/24 ore e creatinina = 1.32 mg/dl

Diabetico di tipo 2 con microalbuminuria

GFR (MDRD) = 51.7 ml/min

Diabetico di tipo 2 con insufficienza renale

cronica (stadio 3, moderata IRC) e associata

microalbuminuria

Mean 4-6 ml/min/yr Range 1 - 20

Rate of GFR decline in Diabetic Nephropathy

The issue of reduced GFR

CHRONIC KIDNEY DISEASE PREDICTS CARDIOVASCULAR EVENTS

1,120,295 adults from the Kaiser Permanent Renal Registry of Northern California

Median follow-up: 2.84 years

Go et al., N Engl J Med, 2004

2 3

11

21

36

0

10

20

30

40

> 60 45-59 30-44 15-29 < 15

Estimated GFR (ml/min/1.73m2)

Age-s

tandard

ized r

ate

of

card

iovascula

r events

(per

100 p

ers

on-y

r)

Many people with chronic kidney disease die prematurely from cardiovascular events

instead of surviving long enough to face dialysis or transplantation

Normoalbuminuric Renal Insufficiency in Type 2 Diabetes

MacIsaac RJ et al., Diabetes Care 2004

39%

15773 pazienti con diabete di tipo 2

The RIACE Study

Distribution of UAE

73,13

22,17

4,7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

< 30 30-300 >300

Pre

vale

nce

(%)

Albuminuria, mg/24 ore

4.238/15.773pts

26.87%

J Hypertens 29:1802-09, 2011

The RIACE Study

Distribution of eGFR

29,55

51,68

17,12

1,64

0

10

20

30

40

50

60

> 90 89-60 59-30 <30

Pre

vale

nce

(%)

eGFR, MDRD, ml/min/1.73m2

2.960/15.773pts

18.77%

J Hypertens 29:1802-09, 2011

ALBUMINURIA and reduced GFR are strong risk

factors for kidney and cardiovascular events

At least 50% of Type 2 diabetic patients with low

GFR are normoalbuminuric: thus Microalbuminuria

does not always precede declining renal function

Many diabetic patients had CKD without diabetic

nephropathy

SUMMARY

DIABETES, CKD and

BLOOD GLUCOSE CONTROL

Shurraw S et al., Arch Intern Med 171: 1920-1927, 2011

Association between glycemic control and adverse outcomes in

people with diabetes mellitus and chronic kidney disease

Stage 3 CKD Stage 4 CKD

<7%7-9% >9% 7-9% >9%

All-cause mortality 11.04

(0.96-1.13)

1.35

(1.20-1.53)

1.03

(0.87-1.21)

1.39

(1.10-1.76)

All-cause hospitalization 11.09

(1.04-1.15)

1.44

(1.36-1.52)

1.13

(1.02-1.25)

1.25

(1.01-1.54)

Myocardial infarction 11.33

(1.16-1.53)1.85

(1.53-2.25)1.35

(0.85-2.15)2.35

(1.32-4.18)

Stroke 11.24

(1.05-1.46)1.96

(1.56-2.47)1.64

(1.00-2.71)1.20

(0.51-2.80)

Heart failure 11.32

(1.18-1.48)

1.89

(1.61-2.21)

1.16

(0.89-1.52)

1.32

(0.88-1.98)

ESRD 11.22

(0.80-1.86)

2.52

(1.58-4.02)

1.03

(0.78-1.35)

1.13

(0.80-1.59)

Doubling of serumcreatinine

11.10

(0.95-1.26)1.77

(1.48-2.13)1.05

(0.78-1.41)1.40

(1.17-1.67)

23,296 people with DM and an eGFR lower than 60 ml/min/1.73m2

Efficacia del controllo glicemico intensivo sulla comparsa di

nuovi casi di micro- e macro-albuminuria

negli studi ADVANCE, ACCORD e VADT

-9

-30

-23

-43

-26

-43 -50

-40

-30

-20

-10

0

Microalbuminuria Macroalbuminuria

ADVANCE ACCORD VADT

HRs for Sudden Death, Myocardial Infarction, Total Mortality and

Heart Failure according to HbA1c at baseline in Diabetic

Hemodialysis Patients Circulation. 2009;120:2421-2428

0

0,5

1

1,5

2

2,5

SD MI Total Mortality HF

Hazard

rati

o

A1c<6 A1c 6-8 A1c>8

CONTROLLO GLICEMICO

E NEFROPATIA DIABETICA

• è il principale fattore di rischio

• è fondamentale nel prevenire lo sviluppo

• ha un impatto importante nel ritardare la

progressione da micro a macro-albuminuria

• ha un ruolo nella progressione della nefropatia

diabetica manifesta (anche se non ci sono RCTs)

Management of diabetes in diabetic patients with kidney failure

Williams ME. Curr Diab Rep 9: 466-472, 2009

Tight glycemic control carries an increased risk of hypoglycemia in ESRD.

ACCORD Study Group. N Engl J Med 358: 2545-2559, 2008

Bonds DE et al, BMJ 340: b4909, 2010, online first

The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in

type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis

of the ACCORD study

Intensive therapy Standard therapy

Hypoglycemia requiring

any assistance 16.2% 5.1%

One or more

episodes No episodes

One or more

episodes No episodes

All-cause mortality 2.8% 1.2% 3.7% 1.0%

Hazard ratio 1.41 2.30

HR: 1.41; HR: 0.55

Tasso di mortalità annuale (%) nello studio ADVANCE in

relazione alla presenza di severe ipoglicemie

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

No ipoglicemie severe 1 o più episodi di ipo severe

11140 pazienti con diabete tipo 2 seguiti per 5 anni

N Engl J Med 2010;363:1410-8.

Predictors of hypoglycemia requiring

medical assistance

Albumin to creatinine ratio (mg/g) <0.0001

<30 1.0

30-300 1.20 (1.02 to 1.44) =0.03

>300 1.74 (1.37 to 2.21) <0.0001

Serum creatinine (μmol/l) =0.001

<88.4 (<1.0 mg/dl) 1.0

88.4-114.9 1.21 (1.02 to 1.43) =0.03

>114.9 (>1.3 mg/dl) 1.66 (1.25 to 2.19) <0.0001

ACCORD Study Group. N Engl J Med 358: 2545-2559, 2008

Miller ME et al, BMJ 340: b5444, 2010, online first

The effects of baseline Kidney function on the risk of severe

hypoglycaemia : post hoc epidemiological analysis

of the ACCORD study

CONTROLLO GLICEMICO NEI DIABETICI CON IRC

Come Ottenere Un Buon Controllo Glicemico

Peritubular uptake

(40%)

Filtration

(60%)

E 40%

E 30-80%

modified, Diabetologia 1984

plasma insulin

Caratteristiche farmacocinetiche degli

antidiabetici orali TRADIZIONALI

Farmaco Dose

(mg/die)

Picco

(ore)

Emivita (ore) Escrezione

Glipizide 2,5-40 1-3 2-4 R 80% B 20%

Glicazide 40-240 4 6 R 70% B 30%

Glibenclamide 1,25-20 4 10 R 50% B 50%

Glimepiride 1-8 2-3 9 R 60% B 40%

Repaglinide 1,5-12 0,75 1 Biliare

Metformina 500-3000 3,32 6,2 R 90% B 10%

Pioglitazone 15-30 2 5-6 R 45% B 55%

Current treatments have limitations if renal function declines1–5

Metformin DPP-4

inhibitor* GLP-1

agonist SU Glinide TZD AGI Insulin

Risk or indication with reduced renal function

Severe risk of lactic acidosis Contra-indicated when SCr ≥1.4 women, ≥1.5 in men

Reduce dose

Renal monitoring

Potential for altered renal function

Use with caution; do not use exenatide/ liraglutide in severe RI or ESRD

Increased risk of hypo-glycemia

Dose adjustment

Renal monitoring

Increased risk of hypo-glycemia with nateglinide

Risk of: fluid retention, heart failure, weight gain and bone fractures

Contra-indication in severe RI; modest glucose lowering and GI side effects

Increased risk of hypo-glycemia

Change in pharmaco-dynamics of insulin

Dose adjustment

1. Rodbard HW, et al. Endocr Pract. 2009;15:540–59. 2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis

2007;49(suppl 2):S1–S179. 3. Onglyza (saxagliptin) [prescribing information]. Princeton, NJ; Bristol-Myers

Squibb 2009. 4. Victoza (liraglutide) [prescribing information]. Princeton, NJ: Novo Nordisk; 2010. 5. Byetta

(exenatide) Injection [prescribing information]. San Diego, CA; Amylin Pharmaceuticals, Inc; 2009.

There is an unmet need for a new treatment without these restrictions

0

40

240

20

Clerance creatinina (ml/min)

AU

C (

ng-m

l-1xh

-1

40

80

Insufficienza renale

Moderata Nessuna Grave

60 80 100 120

120

160

200

20 40 60 80 100 120

0

40

200

80

120

160

Clerance creatinina (ml/min)

Wolfenbuttel BHR et al., Diabetes Care (22), 1999 Ruckle JL et al., Poster EASD,1998 Schumacher S et al., 60th Scientific Session American Diabetes Association, 2000

T1/2

(h)

Escrezione per via biliare

Repaglinide e MCR

What are the treatment consequences?

Patients with CKD are more likely to have poor glucose control

and have an increased risk for hypoglycemia1

Most antidiabetic medications are either contraindicated or

have critical side-effects in renal patients with type 2 diabetes

patients

Fluid retention, edema, and hypoglycemia are the most common1,2

There is an important unmet medical need for a safe and

efficacious oral antidiabetic treatment with:

No need for dose adjustment in any degree of renal impairment

No increased risk of hypoglycemia

No associated weight gain, edema or fluid retention

1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2007;49(Suppl 2):S62–S73.

2. Zelmanovitz T, et al. Diabetol Metab Syndr 2009;1:10.

Evidenze cliniche di vildagliptin nel paziente

con diabete tipo 2 e insufficienza renale

moderata o severa

Lukashevich et al. Diabetes,obesity and

Metabolism 13: 947-954, 2011.

Lukashevich et al. Diabetes,obesity and Metabolism 2011.Epub ahead of print

Insufficienza renale Moderata Severa

Media o N(%)

Vilda

50mg qd

N = 165

Placebo

N = 129

Vilda

50mg qd

N = 124

Placebo

N = 97

Età media (anni) 67.7 69.7 64.1 64.5

≥ 75 anni 36 (21.8) 35 (27.1) 14 (11.3) 20 (20.6)

Donne 69 (41.8) 49 (38.0) 59 (47.6) 44 (45.4)

Donne ≥ 65 anni 48 (29.1) 39 (30.2) 34 (27.4) 27 (27.8)

BMI medio (kg/m2) 30.2 30.0 30.3 29.5

HbA1c media (%) 7.8 7.8 7.7 7.7

FPG media

mmol/L 9.1 8.4 8.1 8.6

mg/dL 163.8 151.2 145.8 154.8

Durata media del

DMT2 (anni) 15.0 15.2 17.3 19.0

Caratteristiche dei pazienti al basale



N (%)

Vilda

50 mg qd

N = 165

Placebo

N = 129

Vilda

50 mg qd

N = 124

Placebo

N = 97

Qualsiasi farmaco 159 (96.4) 124 (96.1) 119 (96.0) 96 (99.0)

Insulina in monoterapia 95 (57.6) 68 (52.7) 87 (70.2) 66 (68.0)

Insulina + OAD(s)* 18 (10.9) 20 (15.5) 13 (10.5) 12 (12.4)

OAD monoterapia** 39 (23.6) 33 (25.6) 18 (14.5) 14 (14.4)

SUs monoterapia 35 (21.2) 27 (20.9) 13 (10.5) 13 (13.4)

OAD in terapie di

combinazione*** 7 (4.2) 3 (2.4) 1 (0.8) 4 (4.1)

* AGIs & insulin, Meglitinides & insulin, SUs & insulin , TZD & insulin, SUs & AGIs & insulin, SUs & TZDs & insulin

** AGIs, Meglitinides, SUs, TZDs

*** AGIs & Meglitindes, Meglitinides & TZDs, SUs and Meglitinides, SUs & TZDs, SUs & AGIs & TZDs

Terapie antidiabetiche più frequenti al basale


Vildagliptin determina importanti riduzioni di HbA1c nei pazienti

affetti da DMT2 con insufficienza renale moderata o severa

Vari

azio

ni m

edie

corr

ett

e d

i H

bA

1c (

%)

dalla

baselin

e

Variazione media

dalla baseline

Differenza tra i

trattamenti vs

placebo

Variazio

ne m

edia

di H

bA

1c (

%)

dalla

baselin

e

-0,0

-0.4

-0,2

-0.6

-0.8

-0.21

-0.74

-0.53

N=157 N=128

BL=7.86 BL=7.79

Variazione media

dalla baseline

Differenza tra i

trattamenti vs

placebo

-0,0

-0.4

-0,2

-0.6

-0.8

-0.32

-0.88

-0.56

BL=7.86 BL=7.79

IR Moderata IR Severa

Vildagliptin 50 q.d Placebo

* p<0.0001 vs placebo; BL = baseline

N=122 N=95

Differenza tra i trattamenti vs placebo

Vildagliptin 50 mg qd

Placebo

8.2

7.8

7.4

7.0

6.6

-2.0 0 4 8 12 16 20 24

Settimane

Vildagliptin 50 mg qd

Placebo

8.2

7.8

7.4

7.0

6.6

-2.0 0 4 8 12 16 20 24

Settimane

HbA

1c M

edia

(%

)

HbA

1c M

edia

(%

)


Riduzione media di HbA1c


0.0

-0.4

-0.2

-0.6

-0.8

-1.0

-1.2

Va

ria

zio

ni d

i H

bA

1c m

ed

ia (

%)

0.0

-0.4

-0.2

-0.6

-0.8

-1.0

-1.2

Va

ria

zio

ni d

i H

bA

1c m

ed

ia (

%)


< 65 anni

N 49 27 110 102

BL 8.00 7.95 7.78 7.75

≥ 65 anni < 65 anni

N 60 47 63 48

BL 7.78 7.63 7.59 7.67

≥ 65 anni

Vildagliptin 50 mg qd Placebo

Vildagliptin determina riduzioni maggiori di HbA1c vs. placebo nei

soggetti più giovani e negli anziani (≥65 anni)

-0.66

-0.34

-0.64

-0.09

-0.88

-0.43

-0.7

-0.05



Nessun deterioramento della funzione renale con vildagliptin

*GFR (MDRD) stimata in pazienti con IR moderata o severa


eGFR (MDRD)

(mL/min/1.73 m2)

Vilda 50mg

qd

N=163

Placebo

N=129

Vilda 50mg

qd

N=124

Placebo

N=97

Baseline media 39.3 40.3 21.9 20.9

Variazioni medie dal basale 0.865 0.572 -1.456 -1.121

Variazione della mediana dal

basale -0.068 -0.067 -1.291 -1.872

• Vildagliptin ha dimostrato un’efficacia statisticamente significativa e clinicamente rilevante nel

ridurre HbA1c rispetto al placebo nei pazienti con IR moderata (-0,53%, p <0,0001) e IR grave (-

0,56%, p <0,0001) con baseline di HbA1c rispettivamente di 7,86% e 7,69% .

• La riduzione di HbA1c ottenuta con vildagliptin è risultata simile nei pazienti(IR moderata o

severa) affetti da DMT2 con baseline (HbA1c) comparabile.

• Un robusto miglioramento del controllo glicemico è stato raggiunto nel paziente diabetico con una

lunga durata di malattia e con la maggior parte dei pazienti in terapia insulinica.

• L'incidenza complessiva di eventi avversi, eventi avversi gravi, interruzioni dovute ad eventi

avversi e dei decessi erano confrontabili tra vildagliptin 50 mg qd e gruppi di trattamento con

placebo

• Vildagliptin non ha causato deterioramento della funzione renale

• Vildagliptin è risultato ben tollerato con profilo di sicurezza simile al placebo

Sommario

La terapia del diabetico con

malattia renale cronica

Metformina con GFR > 30 ml/min. Ridurre le dosi

con GFR < 60 ml/min (max 1 gr/die)

DPP-4i (con opportuna riduzione del dosaggio se

GFR < 60 ml/min)

Repaglinide (?) o sulfanilurea (gliclazide).

Insulina Basale

Schema basal-bolus

CONCLUSIONI

Il buon controllo glicemico è rilevante nel migliorare la

prognosi cardiorenale del paziente con disfunzione

renale

Molti dei farmaci attualmente a nostra disposizione

sono controindicati nel paziente con ridotto GFR,

soprattutto per l’aumentato rischio di crisi ipoglicemiche

Sono opportuni nuovi farmaci per il trattamento del

diabetico con malattia renale, con un migliore profilo di

sicurezza

L’esperienza di Bergamo

La “Remission Clinic”

STUDIO ADVANCE: Major renal outcomes by

systolic BP achieved during follow-up*

*adjusted for age, sex, A1c, serum lipids, BMI, smoking and study drug

Achieved systolic blood pressure (mmHg)

Glomerular-capillary

hypertension

Increased filtration of plasma proteins

Excessive tubular reabsorption

Nuclear signals for NF-kB-dependent and

independent vasoactive and inflammatory genes.

Corresponding protein products then released

into interstitium

Tubular cell apoptosis

Glomerular-tubule disconnection

Increased glomerular

permeability to macromolecules

Proteinuria

GFR loss

Remuzzi and Bertani, N Engl J Med, 1998

Podocyte loss

MEKK1: mitogen activated protein kinase kinase kinase 1

p38 MAPK: p38 mitogen activated protein kinase

TBP: basal transcription factor TATA binding protein

CBP: transcriptional co-activator factor

Protein overload

Tubular cell

p50 p65

IkBa

p50 p65

IkBa

p50 p65

kB DNA

mRNA for NF-kB

dependent genes

(ET-1, Rantes, MCP-1)

Nucleus

NF-kB

IkK

Oxygen radical

generation PKC

MEKK1

CBP TBP

TATA box

p38 MAPK

The Lessons from RENAAL and IDNT studies

Proteinuria is the strongest risk factors for renal

and cardiovascular events

Proteinuria reduction is the strongest predictor

of long-term protection from kidney and

cardiovascular events

Residual proteinuria still predicts kidney and

cardiovascular events

Ruggenenti et al., JASN 2008

Before moving to the following step check serum potassium and optimize the control

of metabolic acidiosis and hyperglycemia to minimize the risk of hyperkalemia

Add and up titrate other antihypertensive agents to achieve the maximum tolerated blood pressure reduction (consider dCCBs as last choice) Add a lipid lowering agent Add aspirin

Low sodium diet with or without diuretics

REMISSION CLINIC: Target Proteinuria <0.3 g/24h

Start and up-titrate an ACEi (or an ARB)* Add and up-titrate an ARB (or an ACEi)*

Dual RAS Blockade with maximum tolerated

doses of ACEi and ARB

*

*

OUTCOMES - DeGFR

Age (years)

eG

FR

(m

L/m

in)

48 50 52 54

50

60

40

30

56 58

20

10 60 62 64 66

Treatment

Regression

Fast Progression > -12

Progression

Remission

OORRBG – Diabetology Unit

285 patients with proteinuric diabetic CKD > 5 GFR estimates > 4 years of follow-up

Fre

qu

en

cy

0

20

40

60

80

DGFR (mL/min/anno) -20 -10 0 10 20

0

10

30

40

20

50

%

Rem Regr Fast

progr

Progr

45,1 %

Remission to normoalbuminuria preserves kidney

function in microalbuminuric type 2 diabetics

Gaede P, Nephrol Dial Transplant, 2004

Patients remaining

microalbuminuric

Patients who

obtained

remission

yearly d

eclin

e in G

FR

(ml/m

in)

Patients

progressing to

overt nephropathy

-8

-6

-4

-2

0 46

31%

58

38%

47

31%

3.7±0.4 2.3±0.4 5.4±0.5

p<0.001

Patients

with e

vent

(perc

ent)

0

5

10

15

20

25

0 6 12 18 24 30 36 42 48 Months

Patients with fatal or non fatal major cardiovascular events

according to regression to Normoalbuminuria

Regression (n=133)

No Regression (n=148)

HR (95% CI): 0.37 (0.19-0.71), p<0.01

Ruggenenti et al, J Hypertension, 2010

100

140

Yes No

120

Follow-Up SBP

(mmHg)

Reduction in Albuminuria translates to

reduction in cardiorenal events:

Each halving of AER reduces the risk

by half

• A Biomeasure of Therapeutic Success

What’s micro…albuminuria?

Grazie per la vostra attenzione!!!

Thank you for your attention

la nefropatia nel paziente diabetico anziano - · pdf filepunti chiave dimensioni del problema...

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