la néphropathie du purpura rhumatoide- actualité …...l’atteinte rénale du pr • la néphrite...
TRANSCRIPT
La néphropathie du purpura rhumatoide-
Actualité et avenir à long terme
Tim Ulinski
Service de néphrologie pédiatrique, Hôpital Armand Trousseau
L’atteinte rénale du PR
• La néphrite du purpura rhumatoide est responsable d’une IRCdans 7 à (50) % des patients.
• PR: 6-20/100.000
• Atteinte rénale: 20-80%
• Le plus souvent évolution favorable
• Moins optimiste chez des patients pour lesquels une PBR a étéréalisée
Stewart M, Savage JM et al .1988
Coppo R, Mazzucco G et al. 1997
UK Renal Registry Report. 2005
Coppo R, Andrulli S et al. 2006
La néphrite du PR et la maladie de BergerDeux maladies du IgA1 – avec glycolisation anormale
IgA1 déficienten galactose
Production d’ACanti-glycane
Manque de galactosylation terminale→ des résidues de N-Acetylgalactosamine exposés sur l’IgA1= nouveau antigen induit une réponse auto-immune
Formation de complexes IgA1-IgGcirculants
IgA1-IgG se déposent sur cellulesmésangiales et les activent
→ Lésion glomérulaire
Prednisone seul versus bolus de méthylprednisolone
-PDN seul ne prévient pas l’atteinte rénale du PR-PDN ne prévient pas l’IRC si la néphrite est déjà présente
Niaudet 1998, Counahan 1977, Fogazzi 1989, Ashton 1971
-Des bolus de méthylprednisolone dans des formes sévères (syndrome néphrotique ou croissants dans > 50% des glomérules)
Série historique Série de bolus de MP
N=29 N=38
IRT: 11 (38%) IRT: 4 (10%)
Niaudet, Habib, 1997
Cyclophosphamide Pas de bénéfice supplémentaire
Echanges plasmatiques Possible bénéfice dans des formes extrêmement sévères
IEC Bénéfique pour la protéinurie résiduelle
Le choix du traitement
• IEC et/ou ARA2
• Prednisone seul / bolus de méthylprednisolone
• Pas d’immunosuppresseur sauf en cas de GNRP
• Pas d’échange plasmatique sauf en cas de GNRP et IR sévère
Retard du traitement
• Risque d’évolution vers une IRT ↑ si retard ↑(Shenoy 2007, Niaudet 1998)
• Croissants cellulaires Sclérose glomérulaire(Whitworth 1981)
• Le score de chronicité (fibrose interstitielle, atrophie tubulaire, croissants fibreux) augmente avec l’intervalle entrel’atteinte rénale et la PBR(Fosser 2000)
Le rôle de l’épisode initial
Important….. mais peu prédictif pour un patient individuel
Insuffisance rénale chronique
2012 KDOQI Guidelines HSP Nephritis
Basé sur des études randomisées, controlées, chez des patients adultes avec une néphropathie à IgA.
Conséquences d’un suivi stricte de ces recommandations
1. IEC pour 3 mois si SN et Clairance >50 ml/min/1,73m2, et > 50% croissants, avant éventuelle introduction de corticoïdes.
2. Un patient avec SN, Cl >50 ml/min/1,73m2 et <50% croissantsn’aura pas d’IS, sauf si la FR se dégrade d’avantage
3. Les EP sont réservés seulement pour les GNRP avec une insuffisance rénale anurique
?
Néphrite du PR Maladie de Berger
Physiopathologie IgA1IgA CC + large
IgA1
Age 6 ans 15-30 ans
Evolution Aigue (parfois en poussées)
Chronique
Manifestation Plus souvent avec Sy néphrotique/néphritique
Association AllergieDermatite atopique
Histologie -Plus souvent prolifération extracap/endocap-Infiltration leucocytaire +++
Différences ?
Etude - But
• Evaluation des néphrites du purpura rhumatoide
biopsiées à long terme
• Corrélation entre évolution à moyen et long terme et
traitement
Patients et méthodes• Etude rétrospective (Paris Trousseau, Toulouse, Paris Robert Debré)• Début de la maladie 1999 - 2009• 142 patients
• ISKDC Classification– grade 1: minimal alterations; – grade 2: mesangial proliferation – grade 3: (a) focal or (b) diffuse mesangial proliferation or fibrosis with <50%
crescents; – grade 4: (a) focal or (b) diffuse mesangial proliferation or fibrosis with 50-75%
crescents; – grade 5: (a) focal or (b) diffuse mesangial proliferation or fibrosis with >75%
crescents; – grade 6: membranoproliferative-like lesions
• Suivi 2 – 10,5 ans
Au dernier suivi…
• Protéinurie chez 52 patients (36.6%)
• Insuffisance rénale: 6 patients (4%)
5 patients (ISKDC II et III) : grade 2
1 patient (ISKDC IV): grade 3
Evolution de la protéinurie en fonction des grades histologiques
Time after disease onset
Init 3M 6M 12M 2yrs 3yrs 5yrs 7yrs 9/10yrs
1e+0
1e+1
1e+2
1e+3
1e+4
1e+5
ISKDC grade IISKDC grade IIISKDC grade IIIISKDC grade IV
3
30
300
3000
30000
Pro
tein
uria
[mg/
L]
Protéinurie chez des patients avec et sansbolus de solumédrole
Time after disease onset
Init M3 M6 M12 2 yrs 3 yrs 5 yrs 7 yrs 9/10 yrs
Pro
tein
uria
[mg/
L]
1e+0
1e+1
1e+2
1e+3
1e+4
1e+5
Proteinuria in patients treated without methylprednisolone Proteinuria in patients treated with methylprednisolone
3
30
300
3000
30000
Time after disease onset
Without methylprednisoloneWith methylprednisolone
Sans methylprednisoloneAvec methylprednisolone
Pro
tein
uria
[mg
/L]
Time after disease onset
Corrélation entre la protéinurie à 6 mois et l’intervalle entre le début de la maladie rénale et l’introduction des IEC/ARA2
1 10 100 1000 10000
Pro
tein
uria
1
10
100
1000
10000
Pro
tein
uria
[mg/
L]
Time from proteinuria onset to ACEi/ARB startup [days]
Time after disease onset
Init 3M 6M 12M 2yrs 3yrs 5yrs 9/10yrs
Pro
tein
uria
[mg/
L]
1e+0
1e+1
1e+2
1e+3
1e+4
1e+5
ACEI/ARB2 introduced whitin 15 days after disease onsetACEI/ARB2 introduced 1 month later after disease onset
Protéinurie chez des patientsavec une introduction desIEC/ARA2précoceversus tardive
IEC/ARA2 within 15 daysIEC/ARA2 > 1 monthIEC/ARA2 dans les 15 joursIEC/ARA2 > 1 mois
Pro
tein
uria
[mg/
L]
P=0.02
Discussion
• Quel est le meilleur moment pour une biopsie rénale et letraitement ?
Pas de consensus
• Effet bénéfique des bolus de solumédrole ?
– La protéinurie à long terme n’était pas plus élevée dansdes formes sévères; la quasi-totalité de ces patientsavaient reçu des bolus de solumédrole….
• Littérature: Efficience des bolus précoce pour réduire laglomérulonéphrite
Discussion
• Bénéfice potentiel des IEC/ARA2 sur les lésions histologiques au
début de la maladie.
• Anti angiotensine 2
– Bénéfice sur la structure glomérulaire
– Bénéfice hémodynamique:
• IEC/ARA2 semblent plus efficaces si introduits rapidement
(<15 jours)
• Traitement agressif motivé par 1/PU néphrotique ou 2/Prolif EC ??
Shunhua Guo et al. Renin-Angiotensin System Blockade Is Renoprotective
in Immune Complex–Mediated Glomerulonephritis. Am Soc Nephrol. 2008
Macrophage Activation
↑ NF-kB Podocyte ↑ intraglomerular pressure
↑ Aldosterone Vasoconstriction, salt retention
Proteinuria
Shear forces, deformationof endothelial and mesangial cells
Direct glomerular lesions Extracellular matrix accumulation
↑ Blood pressure
Glomerulosclerosis and tubulointerstitial fibrosis« NEPHROPROTECTION » « NEPHROPROTECTION »
IEC/ARA2 SRA et immunité
Conclusions
• Chez des enfants avec une néphrite de purpura rhumatoide,
une protéinurie (>0,5 g/L) a été retrouvée dans 1/3 des patients
au dernier suivi.
• Même des formes histologiquement peu sévères sont à risque
de developper une protéinurie significative et pourraient être
sous-traitées.
• Les IEC/ARA2 étaient correlés avec une plus faible protéinurie
surtout s’ils étaient introduits précocément .
Solumédrole rapide en cas de PU néphrotique.
Remerciements
Georges Deschênes, Hôpital Robert DebréStéphane Decramer, CHU Toulouse
Christine AzémaBilal AounElena Tudorache
Hôpital Trousseau
Patients
105
Time between disease onset and renal biopsy (months)
Immunosuppression Histological grade (ISKDC)
Grade IN=7
Grade IIN=62
Grade IIIN=63
Grade IVN=10
Oral Prednisone N (%) 2 (28.5) 48 (77.4) 63 (100) 10 (100)
Corticoide length (month) unknown 135 [30-1095] 135 [90-820] 255 [60-1020]
MP pulse intravenous(1g/1.73m2 x 3)
0 7 (11.3) 41 (65) 9 (90)
Cyclophosphamide 1 3 4
Mycophenolate mophetil 1
Cyclophosphamide andMycophenolate mophetil
1 1
Azathioprine 2 1
Cyclophosphamide andAzathioprine
1
ACEI/ARB2 N (%) 2 (28.5) 40 (64.5) 47 (74.6) 8 (80)
Period between startup ofACEI/ARB2 and onset ofproteinuria (month)
2.6 [2.4-2.8] 1.5 [0.23-30.1] 1.3 [0-100.9] 4.3 [0.1-48.9]
Length (month) 5.3 [4.1-6.1] 23.8 [0.57-125.2] 31.6 [2-139.7] 50.4 [29.9-114.1]
Traitement et lésions histologiques
Prednisone duration (months)
ACEi/ARA2 duration (months)
Long term follow-up of biopsy proven
pediatric Henoch Schönlein purpura
nephritis
Elena Tudorache, Christine Azema, Hala Wannous, Bilal Aoun, Stéphane Decramer, Georges Deschênes and Tim Ulinski
Pediatric Nephrology Units Toulouse, Robert Debré and Trousseau