la rivoluzione terapeutica contro i...

ImmunooncologiaLa rivoluzione terapeuticacontro i tumori

Indice

3 Perché questo opuscolo

5 Immunità e tumori

8 Breve storia dell’immunooncologia

9 L’immunooncologia,lanuovafrontieraterapeutica

13 Melanoma, il caso scuola

17 Gli approcci comuni nell’immunoterapia

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1. Perché questo opuscolo?

Una più approfondita conoscenza della biologia tumorale,

raggiuntaconladecodificazionedelgenomaumanonel

2003econiprogressisullaregolazionefisiologica,haportato

all’identificazionedigeni,proteineeviecellularicoinvolti

nellacrescitadellecelluleneoplasticheenelprocessodi

metastatizzazione.Questohadeterminatolosviluppodiagenti

abersagliomolecolarecheindividuanoinmodospecifico

alcunirecettorie/oenzimisituatisullamembranaoall’interno

dellacellula.

Lostudiodelleterapietargetneglianni‘90hacondottoalla

scopertaditrastuzumab,cetuximab,dasatinib,bevacizumab

edimoltialtriagentichehannodeterminatosignificativi

miglioramentideitassidisopravvivenzaedelprofilo

ditossicità.Questohasignificatoidentificareipazienti

conspecificheanomaliecellulari,conlapossibilitàdi

prescrivereloroiltrattamentopotenzialmentepiùefficace.

Di conseguenza, è stato possibile risparmiare alle persone

noneleggibilicurenonnecessarieeicorrispondentieffetti

collaterali;tuttociòhaaiutatoadefinirel’eradellamedicina

personalizzata.

Piùrecentemente,ulteriorisignificativiprogressinella

comprensione del sistema immunitario hanno portato allo

sviluppo di nuove immunoterapie, capaci di potenziare la

rispostaimmunitariadeipazienti.Questosignificachetutti

imalati,indipendentementedallealterazionigenetiche

ometaboliche,possonotrarrepotenzialebeneficiodal

4 Immunooncologia,larivoluzioneterapeuticacontroitumori

trattamento,poichèiltargetèilsistemaimmunitariodel

pazienteenonlacellulatumorale.

Il nostro ‘network di sorveglianza immunitaria’ è un

sistemapotenteedefficacepercombattereleinfezioni,

potenzialmente in grado di distruggere anche le cellule

neoplastiche.L’immunooncologiasibasapropriosulla

consapevolezza che una risposta immunitaria mirata ed

efficacecontrounospecificotipodicancropossapermettere

diottenerebeneficiclinicisignificativineipazienti.

L’immunooncologia ha dato inizio ad una nuova era nel

trattamentodeitumori,percuièimportanteconoscere

afondoimeccanismid’azionediquestanuovatipologia

ditrattamento,chesivaadaffiancarealle‘classiche’armi

finoraadisposizione(chirurgia,chemioterapia,radioterapia,

terapietarget).Comesisomministranoitrattamenti

immunooncologici?Qualisonoibeneficiattesi?Cheeffetti

collateralicisipossonoaspettare?Qualisonoicosti?Sono

alcunedelledomandecheciponiamo.

Questoopuscolo,firmatodaAIOM,provaachiarirealcuni

aspettifondamentalidell’immunooncologia,conunfocus

obbligatosullatipologiadeltumorechehasvoltoilruolo

di apripista di questa branca: il melanoma, una neoplasia

maligna diventata modello sperimentale per un nuovo

farmacoimmunooncologico,ipilimumab,approvatodall’AIFA

asettembre2014periltrattamentoinprimalineadeipazienti

affettidallamalattiainfasemetastatica.

L’obiettivo,quindi,èfornireaicliniciulterioristrumentiper

orientarsiinquestinuoviaspettidellaterapiaoncologica,in

mododaaiutarlinellapraticaquotidiana.

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2. Immunità e tumori

L’ipotesi dell’esistenza di un processo di

immunosorveglianza, analizzata inizialmente in modelli murini,hatrovatoconfermeanchenell’uomo.Studidifollow-upinpazientisottopostiatrattamentiimmunosoppressivioaffettidaimmunodeficienzaindicanounamaggioreprobabilitàdisviluppareuntumore,rispettoallepersoneimmunocompetenti,siaperscarsaprotezioneversoagentiinfettivicausadiunamaggioreincidenzaditumoriindottidavirus, che per la più alta frequenza di neoplasie a eziologia nonvirale.Adesempio,dopountrapiantod’organoèstatoriportatounincrementodibenquattrovoltenell’incidenzadimelanomi.Il sistema immunitario è in grado di controllare, con discreta efficacia,laprogressionetumorale,malecellulemalatepossonoattivaremolteplicimeccanismidievasione,adesempioattraversolaperditadiespressionediantigeni


associatialtumore(Tumor-AssociatedAntigens,TAA)e/o

antigenidelsistemamaggiorediistocompatibilità

(MajorHistocompatibilityComplex,MHC),oppureattraverso

lasecrezionedicitochineelaneo-espressionedimolecoledi

membranaadattivitàinibitoria.Lacapacitàstessadituttoil

network immunitario di controllare la crescita della patologia

puòrisultareinuncontinuorimodellamentomolecolaree

fenotipicodellecelluletumorali,chepossonocosìsopravvivere

ancheinunospiteperfettamenteimmunocompetente.

Per descrivere questo fenomeno è stata coniata una nuova

definizione:cancer immunoediting, che comprende tre fasi

principali e sequenziali tra loro:

•eliminazione,puòdeterminarelacompletadistruzionedel

tumore da parte del sistema immunitario dell’ospite;

• equilibrio,incuilecelluletumorali,attraversounprocesso

diselezioneoperatodailinfocitiT,diventanoresistential

controllo del sistema immunitario;

•escape o evasione,incuilecellulemalatesidiffondono

in modo incontrollato, originando neoplasie clinicamente

rilevabili.

Questoconcettofornisceinsintesiunavisionedinamicadelle

complesse interazioni tra ‘sorveglianza’ e cancro per cui le

celluletumorali,sottoposteallapressioneselettivadelsistema

immunitario,tendonoacaratterizzarsiinmodosemprepiù

aggressivo, riuscendo al termine del processo a sfuggire al

controllo.

Tuttequesteosservazioni,ancoraparziali,permettono

comunque di comprendere come in futuro potremmo disporre

diulterioriterapie,semprepiùefficaci,percontrollarela

crescitatumoralemanipolandoilsistemaimmunitario.

Ovviamente,apattocheleconoscenzeinquestosettore

venganoulteriormentesviluppate.

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Tipo di tumore

Presenza di cellule

immunitarie infiltranti

Evidenza di immunosoppressione

associata al tumore

Interazioni tumore-sistema immunitario che correlano con la

prognosi clinica

Vescica • • •

Mammella • • •

Colon-retto • • •

Esofago • • •

Stomaco • • •

Testa-collo • • •

Fegato • • •

Leucemia •

Polmone • • •

Linfoma •

Melanoma • • •

Ovaio • • •

Pancreas • •

Prostata • •

Rene • • •

Sono state osservate interazioni tra il sistema immunitario emolte tipologie di tumori


BREVE STORIA DELL’IMMUNOONCOLOGIA

1798EdwardJennerpubblicalostudiochedimostral’efficaciadelvaccino del vaiolo

1891WilliamColeyusal’infezionebattericaconlatossinaColeyper curare il cancro

1900Paul Ehrlich suggerisce che alcune molecole all’interno dell’organismopossonoessereingradodicombattereitumori

1957SirFrankMacfarlaneBurnetsuggeriscechelecelluletumorali possono causare una risposta immunitaria in grado di distruggere il tumore senza alcuna manifestazione clinica

1968Primotrapiantodimidolloosseoallogenico(ABMT);daglianni‘80l’ABMTdiventadiventatrattamentostandardperlemalattieematologiche

1970

DonaldMortondescriveunaregressionetumoralesignificativadopoiniezionedivaccinoBCG(BacilloCalmette-Guerin)inpazientiaffettidamelanoma;piùtardiilBCGdiventaterapiastandardperiltumoresuperficialedellavescica

1975GeorgeKöhlereCésarMilsteinsviluppanolatecnologiaperlaproduzionedianticorpimonoclonali

1986-2000Garantiteleapprovazioniperl’utilizzodiinterferoni(IFNs)eIL-2neltrattamentodelleneoplasie

2010LaFoodandDrugAdministration(FDA)approval’usodelvaccinosipuleucel-Tneltrattamentodelcarcinomaprostaticometastaticoresistenteallacastrazione

2011L’FDAapprovaipilimumabperiltrattamentodelmelanomametastatico

2011L’EMA(EuropeanMedicinesAgency)approvaipilimumabperiltrattamentodelmelanomametastatico

2014L’AIFA(AgenziaItalianadelFarmaco)approvaipilimumabperiltrattamentoinprimalineadeipazientiaffettidamelanomametastatico

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3. L’immunooncologia, la nuova frontiera terapeutica

L’immunooncologia è il nuovo strumento a disposizione dell’oncologomedicoperlacuradeitumori,cheaffianca

lestrategieterapeutichetradizionaliecontrastalamalattianeoplasticaattraversolastimolazionedelsistemaimmunitariodelpaziente.Seunbatterio,unvirusounantigenetumoraleinvadonol’organismo,ilsistemaimmunitariosiattivapereliminare il corpo estraneo e, una volta esaurito il suo compito,si‘spegne’.Nelcancro,lecellulemaligneagiscono‘arrestando’larispostaimmunitariaecontinuanoareplicarsi.Conl’immunooncologiaèquindipossibilebloccareunodeimeccanismididisattivazioneemanteneresempreaccesalarispostadifensiva,inmodotaledacontrastareiltumore.


Differenze con la chemioterapiaRispettoaglischemiditrattamentochemioterapico,cisitrovadifronteadueevidentidifferenze:

•l’immunoterapia,primadiessereefficace,mostraunperiodo di latenza

•glieventi avversi sono diversi dalla chemioterapia classica e sidevonoidentificareegestireinmodoappropriato.

Il tempo di latenzaRispettoaltrattamentoconterapietarget,unfarmacoimmunooncologiconongenerarisultativisibilinell’immediato,poichénoncolpiscedirettamentelecelluletumorali,mavaadattivareilsistemaimmunitarioperottenerelarisposta

desiderata.Ilrealebeneficiocliniconondevequindi essere valutato nei tempi e con le metodiche standard della terapia oncologica “classica”.Infattièpossibilenotareuniniziale aumento della massa tumorale, seguito solo in un secondo tempo da una riduzione.Ingenerale,possonotrascorrereanche16-20settimaneperchésipossaevidenziareradiologicamenteunarisposta.Unavoltache

ciòèavvenuto,però,siinstaurauna“memoriaimmunologica”,percuilerisposteolestabilitàdimalattiapossonoessereduratureneltempo,conunchiaroimpattosullasopravvivenzadeipazienti.Un’altradifferenzaimportanterispettoalleterapie“classiche”è che, col tempo, esse possono selezionare ceppi di cellule tumorali con una maggiore resistenza ai farmaci, con una conseguenteevoluzionerapidadellaneoplasia.Nelcasodell’immunoterapia,invece,nonagendodirettamentesulla cellula tumorale, ma sul sistema immunitario, nonavvienetaleselezionee,anchequandolamalattiaprogredisce,l’evoluzionetendeadesserepiùlenta.

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Eventi avversiGlieventiavversiriscontratineipazientitrattaticonfarmaciimmunoterapicisonocoerenticonilmeccanismod’azioneeparagonabiliaquellidipazientiaffettidamalattieautoimmuni,poichéderivanodaunaiperstimolazionedelsistemaimmunitario.Ipiùfrequentisonoacaricodelsistemagastroenterico,endocrino,delfegatoedellacute.Lagestionedeglieffettiindesideratidevequindidifferenziarsidaquelladeglialtritrattamentioncologicierichiedeprincipalmentel’utilizzodifarmaciimmunosoppressori,conicorticosteroidiinprimalinea.Adesempio,seunpazientepresentadiarrea,verràtrattatoconsteroidi;unasceltacompletamentedifferenterispettoallagestionedelmedesimoevento avverso conseguente alla chemioterapia, che non prevedequestaopzione.Neicasipiùgravisipuòinvecefarericorsoadimmunosoppressoripiùpotenti.Inognicaso,seidentificatiintempibreviegestitiinmanieraappropriata,glieffetticollateralisonogeneralmenteinferioririspettoaitrattamenti‘classici’.L’altroaspettofondamentale,legatoal


L’immunoterapia ha aperto una nuova area di discussione in ambito medico: ilproblemadeicosti,soprattuttoperpatologiechefinoapochimesifa“costavanozero”,proprioperchénonesistevanoterapieadeguate.Sièpassatiaesborsiimportanti,chesonoperòdavalutareconsiderandoilbeneficioinsalutepermalattieoncologichefinoaqualchetempofaconsiderateorfane.Siscopreallora che le spese sono in linea con quelle sostenute per altri tumori, come quellodellamammellaodelpolmone.

meccanismo d’azione dell’agente immunoterapico, riguarda iltempodiinsorgenzadeglieventiavversi.Nelcasodeichemioterapici possono insorgere anche dopo poche ore o qualche giorno, mentre per i farmaci immunooncologici abbiamo una latenza decisamente più lunga e possono trascorrereanche6-7settimanedall’iniziodellaterapiaprimachesiverifichiilpiccodieventiavversi.

Esistono eventuali controindicazioni all’immunoterapia?Sostanzialmentenonesistonocontroindicazioniassolute,masideveprestareattenzioneparticolareneipazientiaffettidamalattieautoimmuni,conconseguentiproblemilegatiallastimolazionedelsistemaimmunitario,comeilmorbodiCrohn,l’artritereumatoide,lapsoriasi,l’HIV,l’epatite,ecc.

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4. Melanoma, il caso scuola

Neltrattamentodelmelanoma,l’immunooncologiarappresentasicuramenteuncasounico,chehafatto

scuola.Questotumoreèdiventatoilmodellosperimentaleidealeperlosviluppodiunnuovofarmacoimmunooncologico.Le cellule del melanoma mostrano una sensibilità generalmente limitata ai farmaci citotossici convenzionali e alla radioterapia.Questohaincisoinmodomoltomarcatosulleopzioniterapeutichedisponibiliperipazientiaffettidaquestaneoplasiamaligna(dacarbazina,temozolomide,fotemustina),mainotevoliprogressicompiutinellacomprensionedell’immunobiologia,unitiallerecentiscopertesuimeccanismifisiologicicheregolanol’attivitàdelsistemaimmunitarioelesue interazioni con il tumore, hanno permesso di sviluppare unanuovaclassediagentiterapeuticirappresentatadaicosiddettianticorpimonoclonaliimmunomodulanti.


Ilcapostipitediquestifarmacièipilimumab,cheagiscesulrecettoreCTLA-4(antigene4associatoailinfocitiTcitotossici)

mantenendo ‘in allerta’ in modo permanente il sistema immunitariocontrol’antigenecheloha‘acceso’.

IlCTLA-4èunamolecolachiavenellarispostaimmunitaria perché svolge una funzione importantenellaprotezionedallemalattieautoimmuni e nell’immunosoppressione durantelatumorigenesi.QuandoCTLA-4silegaallamolecolaB7siattivaunsegnaleinibitoriocheinterrompel’attivazionedelsistemaimmune.Diconseguenza,il

bloccodellamolecolamedianteunanticorpomonoclonaleanti-CTLA-4impedisceillegame

B7-CTLA-4che,rimuovendoilsegnaleinibitorio,riattivaepotenzialarispostaimmunitaria.Ipilimumab

ha completato il programma di sviluppo clinico ed è stato inizialmenteapprovatoinEuropaaluglio2011dall’EMA,perl’utilizzoneipazientiaffettidamelanomametastaticocheavevanoricevutounaprecedenteterapia.Aottobre2013ipilimumabhaottenutodall’autoritàregolatoriaeuropeal’estensionedell’autorizzazioneperl’usoneltrattamentodelmelanomaavanzato(nonoperabileometastatico)inpazientiadultichenonhannoricevutoalcunaterapiaprecedente(primalinea).Nelsettembre2014,l’approvazionedell’AIFAdella rimborsabilità di questa indicazione ha permesso ai pazientiitalianidiaccedereaipilimumabfindallaprimalineaditrattamento.Seconichemioterapiciclassiciiltassodipazientiviviad1anno era del 25%, ipilimumab in prima linea ha dimostrato unapercentualedisopravvivenzaad1annodicircail60%.Inoltre,duranteilcongressoECCO2013,èstatapresentatauna“Pooledanalysis”sucirca5000pazientitrattaticonipilimumab,che ha mostrato un tasso di sopravvivenza superiore al 20% a 3 anni,conalcunipazienticonunfollowupfinoa10anni.Unodegliaspettipiùimportanti,ancoraoggettodi

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approfondimento,èlamancatacorrelazionetraibeneficiosservatiinterminidisopravvivenzaalungoterminedeipazientitrattaticonipilimumabelarispostaradiologica.Quandosianalizzailtassodirisposte(includendoanchelerispostevalutateconinuovicriteriimmuno-correlati)ilvaloresolitamentenonsuperail20-25%,afrontediun46%dipazientipretrattatieun59.2%dipazientiinprimalineaviviad1anno.Questopuòsignificarecheancheipazienticonstabilitàdimalattiao,addirittura,inprogressionepossonoavereunbeneficiointerminidisopravvivenza.Inoltre,poichégliimmunoterapicinonmodificanolanaturadeltumore(comespiegatoinprecedenza),ancheleterapieeffettuatedopounaprogressionepossonobeneficiaredella“memoriaimmunologica”chesièinstaurata.Ilconcettochestaallabasedell’immunooncologiavaoltreiltrattamentodelmelanomaesipuòesportareadaltritipidicancro, proprio perché il target non è la cellula tumorale ma il sistemaimmunitario.Inquestaotticasistannosperimentandoanche nuove molecole, come nivolumab, inibitore del checkpoint immunitarioPD-1(programmeddeath-1),interamenteumano,chesilegaalrecettoredicheckpointPD-1espressosullecelluleTattivate.Èincorsounvastoprogrammadisviluppoclinicopervalutarenivolumabindiversitipiditumore–inmonoterapiaoincombinazioneconaltreterapie–checoinvolgepiùdi7.000pazientiintuttoilmondoinpiùdi35studi.NivolumabèilprimoinibitoredelcheckpointimmunitarioPD1chehadimostratounsignificativobeneficioinsopravvivenzarispettoallachemioterapianeipazienticonmelanomaavanzatononprecedentementetrattatiinunostudiodifaseIII,presentatonelnovembre2014alCongressointernazionaledella“SocietyforMelanomaResearch”.Ilfarmacohadimostrato una sopravvivenza globale superiore a dacarbazina conuntassodisopravvivenzaaunannodel73%vs42%eunariduzionedel58%delrischiodimorte.Risultatipositivisonostatiottenutiancheinneoplasiefrequenticomequelledelpolmoneedelrene,che,infaseavanzata, fanno registrare percentuali di sopravvivenza


moltobasse,inferiorial20%.Neltumoredelpolmonenonapiccolecellule,idatipresentatiall’ASCO2014hannoevidenziato percentuali di sopravvivenza globale a uno e

dueannidel42%e24%neipazientitrattaticonnivolumab.Questirisultatihannogiàportatoall’approvazioneFDAdinivolumabperipazientipretrattatiaffettidamelanomametastaticoecarcinomasquamosodelpolmonemetastatico. Modalità di somministrazioneIpilimumab viene somministrato in infusione endovenosaperquattrodosiaintervallidi21giorni.Laduratadell’infusioneèdi90minuti.Di solito non sono necessarie precauzioni particolari,inalcunicasipossonoessereassociatiantistaminici,masitrattadiunasceltanonnecessarianéobbligatoria.

Va utilizzato in alcuni centri di riferimento o in tutti?InItalia,ben55repartioncologicihannofattousocompassionevolediipilimumab.Concentrarelasuasomministrazioneinalcuni centri diventerebbe una limitazione superflua.Essendounaterapianuova,

tuttavia,ènecessarioessereinformatisututtigliaspettideltrattamento,comelagestionedeglieffettiavversiol’eventuale progressione iniziale del tumore: in questo caso è fondamentale tranquillizzare il paziente, spiegando che si trattadiunamanifestazionetipicadelloschematerapeutico.Sicuramente,sevenisserointrodottialtriimmunoterapiciperneoplasiepiùdiffusedelmelanoma,comeadesempioilcarcinomapolmonare,saràopportunogestireipazientiincentridiriferimento.

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L’Italia ha svolto un ruolo molto importante nello sviluppo dell’immunoterapia,perchéèstataedètuttoracoinvoltaintuttiglistudiclinicisuipilimumab.Attraversol’usocompassionevole il nostro Paese è riuscito a creare una coortedicirca1.000pazienti,lapiùampiaalmondo,chehapotutogeneraredatiutilizzatiinpresentazioniaipiùimportanticongressinazionalieinternazionali.AlcongressoASCO2013sonostateinfattipresentatebenquattrorelazionisuipilimumab.Proprioperquestoelevatonumerodipazientisipuòdirecheglioncologiitalianisonotraipiùespertialmondonell’utilizzoenellagestionequotidianadiquestofarmaco.Lo stesso percorso si sta adesso compiendo con nivolumab, grazie all’elevato numero di studi in diverse patologie che coinvolgonoglioncologiitaliani.

Vaccini anticancroIvacciniantitumoralipossonoessereutilizzatiper‘allenare’ilsistemaimmunitarioariconoscereiTAAeattaccarecosìlecelluleneoplastiche.Neesistonoformedifferenti:

•Vaccineacelluletumoraliattenuate•VacciniacelluledendritichecaricateconTAAolisatidi

tumore

CitochineLe citochine sono molecole del segnale cellulare in grado di stimolareoreprimerelarispostaimmunitaria;svolgonounruolo fondamentale nel riconoscimento ed eliminazione delle celluletumorali.

5. Gli approcci comuni nell’immunoterapia


EsempidiunutilizzoimmunoterapicodicitochineincludonolasomministrazionediIL-2andIFN-α,rispettivamentenelcarcinoma renale e nel melanoma maligno:

•IL-2andIFN-αcausanostimolazionenonspecificadelsistemaimmunitario.

Infusione di CTLIclonidilinfocitiTcitotossici(CTL)umaniautologhipossonoaumentarelarispostaimmune,aiutandocosìasuperarel’immunosoppressioneindottadaltumore.LecelluleCD8+eCD4+sonocandidateperl’utilizzoinquestaprocedura e possono potenzialmente:

•evocareunarispostacontrolecelluletumorali•aiutarenelsuperarel’immunosoppressioneindottadaltumore.

Anticorpi monoclonali contro la crescita di cellule tumoraliGlianticorpimonoclonalispecificiversolecelluletumoraliindividuali possono evocare meccanismi di risposta immunitaria, che alterano la sopravvivenza o la proliferazione dellecelluletumorali.Unesempioèrituximab,utilizzatoneltrattamentodeilinfominon-Hodgkin.Agisceattraverso:

•LisideilinfocitiBCD20+mediatadalcomplemento•Citotossicitàcellulo-mediatadipendentedaanticorpi.

Modulazione dei meccanismi immunitari regolatoriGlianticorpimonoclonalipossonointeoriamodularel’attivitàdeirecettoricellularicheregolanolarispostadelsistemaimmunitarioaitumori.Ipotenzialitargetincludono:

•CD-1372•PD13•CTLA-44•CD-405.

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