La terapia para hepatitis B El nuevo reto

Dr. Roberto V. León B.Unidad de Hepatología, Gastroenterología y Endoscopia Digestiva

Instituto Médico La FlorestaCaracas, Venezuela

Organización de la Charla• Situación HBV en Venezuela

• Pautas actuales de tratamiento

• Logros de la terapia antiviral actual

• Retos – Suspensión del Tx con NUCs. Es posible ?

– Mejorar logros actuales con lo disponible

– Minimizar efectos adversos

– Prevención de reactivación

– Curación de la infección por HBV

– Nuevos blancos y drogas para HBV

• Conclusiones

Situación HBV en Venezuela

ETIOLOGIA de enfermedad hepáticaConsultas de referencia. Caracas

HDL (1998-2014), HMPC (1999-2002), IMLF (1998-2017) N= 10.873 pacientes

20%

17%15%

10%

7%

4%2% 1%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

Fuente: bases de datos Hepatología IMLF, HDL y HMPC

CIRROSIS según etiología de enfermedad hepáticaConsultas de referencia. Caracas

HDL (1998-2014), HMPC (1999-2002), IMLF (1998-2017)

Fuente: bases de datos Hepatología IMLF, HDL y HMPC

2105 pts con Cirrosis: 20%

32%

24%

18%

12%

7%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

ETOH HCV NASH-NAFLD AIH-PBC-PSC HBV

HEPATOCARCINOMA según etiología de enfermedad hepáticaConsultas de referencia. Caracas

HDL (1998-2014), HMPC (1999-2002), IMLF (1998-2017)

216 pts con HCC

29% 28%

18%

14%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

ETOH HCV NAFLD HBV

Domínguez M. Leon R. et al. GEN 2013 :67(2).66-70. Actualizado Febrero 2017

Pautas actuales de tratamiento

InmunotoleranciaHepatitis crónica

(actividad inmunológica)

Baja replicación(portador inactivo o hepatitis

crónica HBeAg (-)

Replicación

(HBV-DNA)

Actividad

(ALT, histología)

Reactivación

HBV. Diferentes estadios replicativos en su historia natural

HBV. Múltiples modalidades de Tx

PegIFN alfa 2a y 2b

Inmunomoduladores Antivirales directos

L-nucleósidos Fosfonatos

aciclicos

Ciclopentanos

Lamivudine Telbivudine Emtricitabine

Adefovir Tenofovir DF y AF

Entecavir

Rajbhandari R, Chung RT. Clinical and Translational Gastroenterology (2016) 7

Quien debe ser tratado ?

Logros de la terapia antiviral actual

Respuesta virológica

Seroconversión HBsAg y HBeAg

Reversión de fibrosis

Reversión de descompensación hepática

Mejoría de HTPortal

Prevención o reducción de HCC

Respuesta Virológica

97%

99%

97%

100%

96%

94%

95%

96%

97%

98%

99%

100%

101%

92%

94%

100%

97%

88%

90%

92%

94%

96%

98%

100%

102%

Grossi G et al. Liver International 2017:37 (suppl 1):45-51

% respuesta virológica a 5 años en pacientes naive a NUCs tratados con ENTECAVIR

% respuesta virológica a 3-4 años en pacientes naive a NUCs tratados con TENOFOVIR

Seroconversión HBsAg y HBeAg

PegIFN (%) ETV (%) TDF (%) TDF + PegIFN 48 sem

HBeAg (+)

SeroconversiónHBeAg

29-36 21-22 21 23 (48 sem)25 (72 sem)

Pérdida HBsAg 2-7 (6 meses)11 (3 años)

2-3 (1 año)4-5 (2 años)

3 (1 año)8 (3 años)

6.5 (48 sem)9.3 (72 sem)

HBeAg (-)

Pérdida HBsAg 4 (6 meses)6 (3 años)

0-1(1 año) 0 (1 año) 5.1 (48 sem)5.1 (72 sem)

Rajbhandari R, Chung RT. Clinical and Translational Gastroenterology (2016) 7

Regresión de Fibrosis. Entecavir

Schiff ER, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9:274–27

10 pts con fibrosis avanzada o cirrosis en Bx inicial tratados con EntecavirBx repetida a la semana 48 y a los 6 años (media)

Regresión de Fibrosis. Tenofovir

Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:468–475

348 tratados con tenofovir con Bx basal y a los 5 años

Reversión de descompensación hepática. Entecavir

191 pts con CI descompensada (CTP > 7) tratados con ETV (100) o ADF (91)

Liaw YF, et al . Hepatology. 2011;54:91–100

Reversión de descompensación hepática. TDF vs TDF + Emtricitabine (FTC) vs Entecavir

Liaw YF, et al. Hepatology. 2011;53:62–72.

Mejoría de Hipertensión Portal

Lampertico P et al. J Hepatol. 2015;63:1118–1125.

107 pts con CI hepática Child´s A por HBV en Tx con NUCs. EDS seriada por media de 12 años

Regresión vs progresión de várices esofágicasIncidencia acumulativa a 12 años de várices

esofágicas en pts sin várices al inicio del estudio

Prevención o reducción de Hepatocarcinoma

Grossi G et al. Liver International 2017:37 (suppl 1):45-51

ETV pts naive a NUCs TDF pts naive a NUCs

HBV sin Cirrosis

HBV con Cirrosis compensada

ETV pts naive a NUCs TDF pts naive a NUCs

Retos

Suspensión del Tx con NUCs. Es posible ?

Minimizar efectos adversos

Prevención de reactivación

Mejorar logros actuales con lo disponible

Curación de la infección por HBV

Nuevos blancos y drogas para HBV

Retos Suspensión del Tx con NUCs. Es posible ?

Guías para suspensión de NUCsGUIA HBeAg (+) HBeAg (-) Cirrosis

AASLD 2016Terrault NA et al, Hepatology.2016;63:261–283.

Seroconversión HBeAgcon consolidación > 12 meses + ALT normal + HBV-DNA indetectable

Pérdida de HBsAg No se recomienda

HBsAg negativo

APASL 2015Sarin SK et al. HepatolInt. 2016;10:1–98.

Seroconversión HBeAg+ HBV-DNA indetectable > 12 meses, preferiblemente 3 años

Seroconversión del HBsAg

Se puede considerar en cirróticos compensados con monitoreo cuidadoso

Pérdida de HBsAg luego de consolidación de 12 meses

HBV-DNA indetectable > 2 años (seriado)

EASL 2012J.Hepatol.2012;57:167–185

Seroconversión HBeAgcon consolidación > 12 meses

Seroconversión del HBsAg

No se recomienda

Puntos importantes en suspensión de NUCs

• En pts HBeAg positivo:

– 50% de recaída clínica luego de suspensión una vez lograda seroconv HBeAg + consolidación 12 meses (guía AASLD 2016)

• En pts HBeAg negativo:

– 70% recaída virológicas y 43% recaída clínica si se basa solo en negativización sostenida HBV-DNA (guía APASL 2015)

– 30% remisión sostenida a 36 meses con “flares” o descompensación rara vez

– 20-39% de negativización del HBsAg si niveles de qHBsAg son bajos

• Rol creciente de qHBsAg para decidir suspensión de Tx

Chern HC et al. Liver International 2017; 37(Suppl. 1): 52–58

Retos

Minimizar efectos adversos del Tx actual

Toxicidad renal y oseaTenofovir disoproxil fumarate (TDF).

• Casos aislados de Síndrome de Fanconi *

• Principalmente problema a nivel tubular proximal*

• Factores de riesgo*: – Edad avanzada

– Falla renal pre-existente

– Uso previo de Adefovir dipivoxil

• Toxicidad ósea probablemente relacionada con nefrotoxoxicidad y disminución de fosfato*

• Rol del Tenofovir Alafenomide (TAF, Vemlidy®)**

* Lampertico P et al. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44:16–34 **Buti M et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016

**Chan HLY et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016.

RetosPrevención de la Reactivación

Reactivación del HBV. Condiciones Asociadas

▪ Espontánea:

▪Aumento de replicación viral por mutación espontánea

▪ Relacionada a terapia anti-HBV(NUCs):

▪Mutantes de escape

▪Mala adherencia a la terapia

▪Terminación del Tx

▪ Transplante de órganos sólidos(corazón, pulmón, riñón, otros)

▪ Transplante hematopoyético de “stem-cell”

▪ Transplante hepático

▪ Co-infección con HIV

▪ Reconstitución inmune con HAART

▪ Quimioterapia del cáncer

▪ Terapia inmunomoduladora de desordenes autoinmunes

▪ Reumatológicos

▪ Dermatológicos

▪ Gastrointestinal

▪ Otros: asma, uveitis, GMN

▪ TACE en Hepatocarcinoma

▪ Uso de DAAs para infección por HCV **

Hooofnagle JH. AASLD Emerging Trends Conference. Reactivation of Hepatitis B. Arlington, VA 2013**Wang C et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016; doi:10.1016/j.cgh.2016.06.023.

HBV en pacientes oncológicos. Venezuela (1)

•817 pacientes con cáncer valorados para enfermedad hepáticaconcomitante

• 68 pacientes con HBsAg (+)

•Edad promedio: 49 años

•Sexo: masculino: 57%, femenino: 43%

• 75% con malignidad no hepática. HCC el más común

Leon R et al. HBV reactivation in cancer patients: a Venezuelan cohort.

AASLD Emerging Trends Conference. Arlington (VA). 2013

• La reactivación del HBV ocurrió en 20 (29%) de lospacientes

• 5/5 (100%) con cirrosis con severa descompensaciónhepática• 1/15 sin cirrosis con descompensación severafalleció (7%) (rituximab)

HBV en pacientes oncológicos. Venezuela (2)Reactivación del HBV

Leon R et al. HBV reactivation in cancer patients: a Venezuelan cohort.

AASLD Emerging Trends Conference. Arlington (VA). 2013

Reactivación HBV inducida por DAAs para infección por HCV

Wang C et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016; doi:10.1016/j.cgh.2016.06.023.

• Casos reportados a la FDA entre Nov. 2013 a Octubre 2016

• Reactivación definida como:

– Incremento en niveles de HBV-DNA

– Seroconversión del HBsAg

• 29 casos reportados

– Japón: 19

– USA: 5

– Otros países: 5

Bersoff-Matcha S. AASLD Meeting 2016. Abstract LB-17

Reactivación HBV inducida por DAAs para infección por HCV (2)

Reactivación HBV inducida por DAAs para infección por HCV (2)

• 2 muertes

• 1 trasplante hepático

• 6 hospitalizaciones

• 10 suspensión de DAAs

Status previo a recibir DAAs

Bersoff-Matcha S. AASLD Meeting 2016. Abstract LB-17

“Black Box Warning” para todos los DAAs aprobados para HCV

• DAAs pueden reactivar HBV en pacientes con infección actual o previa

• En algunos pocos casos la reactivación se asocia a enf hepática seria omuerte

• Se debe hacer despistaje de HBV antes de iniciar Tx con DAAs ymonitorizados para “flares” o reactivación durante y después de la terapia

Reactivación HBV inducida por DAAs para HCVRecomendaciones AASLD-IDSA

• Vacunación para todos los susceptibles

• Pts con criterios de Tx (HBV activa) deben ser tratados antes o durante Tx con DAAs (HCV)

• Pts con HBV-DNA indetectable deben ser monitorizados frecuentemente (cada 4 semanas)

• No hay recomendaciones para anti-HBc solo (infección pasada) o anti-HBc y anti-HBs positivo (recuperación inmunológica)

RetosMejorar logros actuales con lo disponible

RetosCuración de la infección por HBV

Definiciones de Curación de HBV

• Curación completa verdadera– Depuración completa del cccDNA de todos los hepatocitos

• Curación “funcional”– HBsAg (-) con/sin anti-HBs (+)

– HBV-DNA indetectable

– Persistencia de cccDNA en estado transcripcionalmenteinactivo

– Ausencia de reactivación espontanea luego de culminado el tratamiento

– Estado equivalente a “HBV oculta” (?)

Levero M. et al. Current Opinion in Virology 2016, 18:135–143

Estrategias para lograr curación del HBV

1. Inhibición completa de replicación del HBV

2. Restauración de la inmunidad innata/adaptativa contra el HBV

3. Sensibilización para eliminación inmune de hepatocitos infectados por HBV

4. Ataque directo del cccDNA

Levero M. et al. Current Opinion in Virology 2016, 18:135–143

Levero M. et al. Current Opinion in Virology 2016, 18:135–143

Blancos de acción para nuevos tratamientos

Chen G-F et al . Liver International 2017:37 (suppl 1):59-66

INHIBIDOR DE Ag VIRAL

ANALOGO NUCLEOSI(T)DO

INMUNOMODULACION

INHIBIDOR DEL cccDNA+ + +

Controlar replicación y re-amplificación del

ccDNA

Inhibición de procesos del ciclo vital del HBV

•Entrada•Transcripción

•Ensamblaje de la capside•Secreción de proteína

viral

Activar o restaurar blancos de respuesta

inmunológica

Silenciar o eliminar el cccDNA

CURACION FUNCIONAL

CURACION COMPLETA (?)

Posible régimen futuro de tratamiento

Wai-Kay S, et al. Clinical Liver Disease. Vol 8 Nro 4. October 2016

Conclusiones (1)• Infección por HBV continua siendo causa importante de enfermedad hepática

• PegIFN, ETV y TNF (DF y AF) son las drogas fundamentales en el manejo de la infección

• Los beneficios de la Tx antiviral son muy significativos:

– Supresión viral

– Regresión de fibrosis hepática

– Prevención y reversión de descompensación hepática

– Prevención y reversión de complicaciones por HTPortal

• Los beneficios de la Tx antiviral son marginales:

– Desaparición y/o seroconversión de HBsAg y HBeAg

– Prevención de HCC en cirróticos

Conclusiones (2)• La posibilidad de suspensión de NUCs en la “vida real” en muy baja

– El uso de qHBsAg pudiera ser útil

• El Tenofovir alafenamide (TAF) constituye un avance importante en minimizar efectos adversos asociados a Tenofovir disiproxil fumarato (TDF)

• Identificar y tratar grupos de riesgo para reactivación del HBV es fundamental.

• La prevención de reactivación HBV en pts que reciben DAAs para HCV amerita mayores estudios

• La curación “funcional” es rara con el Tx actual

• El logro de la curación “completa verdadera” es el mayor reto actual en el Txdel HBV– Permitirá Tx “finitos” . Reducirá o prevendrá HCC ??

Muchas gracias por su atención