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La vaccinazione anti-HPV
nel maschio
Paolo Bonanni
Dipartimento di Scienze della Salute – DSS Università degli Studi di Firenze
“Despite variations in methods, modeling studies are
producing consistent conclusions: (1) vaccinating young girls
against HPV is likely to be cost-effective; (2) vaccinating boys
will most likely not be cost-effective in countries that can
reach high coverage rates in girls, and (3) results are most
sensitive to the duration of vaccine protection. However,
results from analyses examining the effectiveness and cost-
effectiveness of vaccinating boys when coverage rates are low
( <80%) and catch-up strategies have reached conflicting
conclusions”
Vaccination of boys or additional
where is the greatest benefit for
cervical cancer prevention in Italy ?
Bonanni P1, Gabutti G2, La Torre G3, Demarteau N4
ESPID 2011, 7-11 June, The Hague
5
Results: Cervical cancer cases averted
Figure 2: Accumulated number of cervical cancer cases avoided per cohort of 370,000 women with
vaccination (100% coverage)
Table 1: Cervical cancer cases averted for the base case vaccination strategies
Vaccination strategies Cervical cancer averted vs. no vaccination
Primary vaccination cohort
70% 12 years old vaccinated 937 CC
Catch up programs
70% 15 years old vaccinated 884 CC
70% 25 years old vaccinated 647 CC
Boys vaccination (maximum potential benefit among 12 years old)
Vaccinating 70% 12 years old boys 401 CC
Maximum benefit of boys’ vaccination is more likely to be reached if: o Vaccinated boys preferentially mix with unvaccinated girls
o Vaccinated boys have a large number of partners
o The indirect vaccine efficacy is similar or higher than the direct efficacy
6
Conclusion
For a fixed additional budget extending
vaccination to more girls instead of boys is
predicted to maximise the number of cervical
cancer cases avoided.
7 1DE Vuyst Eur J Cancer 2009; 2 De Vuyst Int J Cancer 2009; 3 Miralles-Guri J Clin Pathol 2009; Kreimer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 5 von Krogh Eur J Dermatol 2001
Cancro della cavita orale
Cancro dell’orofaringe
> 95%
> 95%
23%
36%
Cancro del Pene*
Cancro della Vulva
Cancro del collo dell’utero
Cancro Anale
Cancro della Vagina
> 80%
> 90%
70-75%
> 90%
80-90%
47%
40%
>99%
84%
70%
Cancri Testa e Collo
HPV (tutti tipi) Prevalenza Cancri
16/18 HPV+
Inoltre più del 90% dei condilomi genitali sono causati dai tipi 6 e 11 come quasi tutti i casi di Papillomatosi
Respiratoria Ricorrente (RRP)
I tipi virali 16 e 18 sono associati alla maggiore
quantità di cancri HPV- correlati
8
BURDEN OF DISEASE DATI USA MMWR 2012
• Su 33,369 cancri annuali USA
HPV correlati
• 21,290 nelle femmine,
• 12,080 nei maschi:
– Primo posto - Cancro cervicale
totale 11.967 casi.
– Secondo posto – cancro testa-
collo 11.726 (2,370 femmine -
9,356 maschi)
• Cancro anale: più casi nelle
femmine
• Il maschio viene affetto 4
volte in più dal cancro di
testa e collo rispetto alle
femmine
MMWR Aprile 2012
9
* Fonte: Annual number of new cancer cases calculated based on crude incidence rates from IARC database (1998-2002) and population estimate Eurostat 2008; estimate Globocan 2008 for cervical cancer; published HPV prevalence rates were applied (for Europe, when available)
2,300*
Cancro Cervicale
Cancro testa-collo
Cancro Anale
55,000
Cancro Vulvare & Vaginale
3.683
7.400
2.400 Cancro del pene
3.117
11,600* Cancro testa-collo
Cancro Anale
335,000 338,000 Condilomi Condilomi
MASCHI FEMMINE
Nuovi casi/anno da HPV :
352.117 Nuovi casi/anno da HPV :
406.383
Sources: Forman et al 2012 Vaccine based on de Martel et al Lancet Oncol 2012 (cancers) and Hartwig et al. BMC Cancer 2012 (genital warts) ESTIMATES UK HPA 2007 AND GERMANY
Impatto di HPV su entrambi i sessi:
dati di incidenza in Europa
Per ogni due casi di
cancro HPV 16/18
correlato nelle donne
ce ne sarà uno in un
maschio
2:1
11
Prevalenza dell’infezione da virus HPV nella
popolazione maschile e femminile, nel corso della vita
Giuliano A, et al. CEBP 2008 De Vuyst H et al. Eur J Cancer 2009; 45: 2632-2639
Mentre nella donna la prevalenza del virus è alta nei primi
anni dopo l’inizio dell’attività sessuale, per poi scendere (linea
rossa),
nell uomo rimane elevata nel corso di tutta la vita
(istogrammi verdi)
12
Cancro ano-genitale
• L’ incidenza del cancro anale è in aumento del 2% annuo nella popolazione totale2
• L'incidenza più alta si verifica nella popolazione MSM e in pazienti HIV positivi 3
• L’incidenza del cancro del pene è sette volte maggiore nei soggetti infettati da virus HIV4
• L’incidenza del cancro anale è 60 volte maggiore nei soggetti maschi infettati da virus HIV5
12
1Hoots BE, et al. Int J Cancer 20009;124:2375-83, 2Scholefield JH, et al Br J Surg 2005;92:1133- 36, Johnson et al, Cancer 2004;101:281 – 8, 3 Palefsky J, Curr Opin HIV AIDS 2009;4:52-6, 4Frisch M et al J Natl Cancer Instit 200;92:1500 – 10; 5Dolev et al AIDS 2008; 22:1213 – 19; 6De Panfilis et al Sex Trans Dis 2002; 29:121-25
FIG
O 2
012
MSD
Sym
po
siu
m
13
EFFICACIA VERSO LE LESIONI GENITALI ESTERNE NEL MASCHIO (GIULIANO ET AL.)
Vaccino quadrivalente elevata efficacia clinica del 90.4 % sulle lesioni genitali esterne nei maschi 16-26 anni Lesioni genitali esterne: condilomi genitali, lesioni neoplastiche peniene, perianali e perineali.
Giuliano A., NEJM 364;5 - february 3, 2011
14
Efficacia del vaccino quadrivalente anti-HPV verso infezioni
anali e lesioni intraepiteliali anali (AIN) di alto grado (Palefsky IM et al., 2011)
• Sottostudio dello studio di Giuliano et al.
• Analisi effettuata su un sottogruppo di 602 maschi omosessuali (In questa popolazione si ha una più alta incidenza) fra 16-26 anni di cui 299 soggetti vaccinati. Follow-up di 2.5 anni.
• Efficacia contro AIN e cancri anali da HPV 6/11/16/18 77,5%1
• Efficacia verso AIN 2/3 da HPV 6/11/16/18 74,9%1
Riassegnando i casi di coinfezione in base al tipo HPV presente in una precedente infezione l’efficacia è del 92%2
1.- Palefsky et al. HPV vaccine against anal HPV infection and AIN. NEJM. 2011
2.-Goldstone, 26th International Papillomavirus Conference.Montreal, Canada, July 3-8, 2010
15
PROFILO DI EFFICACIA (RCP) (Popolazione Per-Protocol – Naive ai tipi vaccinali)
Donne 16-26 anni
CIN 2/3 98.2
VIN 2/3 100
VaIN 2/3 100
Condilomi genitali 99.0
Maschi 16-26 anni
Condilomi genitali 89.4
AIN 77.5 91.1
AIN 2/3 74.9 91.7
Donne 24-45 anni CIN, LGE** 95.7
Kjaer SKK et al. Cancer Prev Res; The FUTURE I/II Study Group. BMJ 2010; Giuliano AR et al. N Engl J Med 2011, **LGE: Lesioni genitali esterni: include vulva, vagina neoplasia intraepiteliale (VIN e VaIN) e condilomi Ferris D presented at IPC 2010 congress Montréal, Canada
Popolazione Infezioni da HPV
6/11/16/18 Popolazione per-protocol
Efficacia (%) 95% IC Efficacia
post-hoc (%)
QUADRIVALENTE
Scomparsa dei condilomi in donne <21 anni a 4 anni dall’inizio della campagna vaccinale HPV
Aggiornamento/Follow-up dello studio
osservazionale di Donovan B et al. a 4
anni: risultati di vita reale in Australia.
•Riduzione di circa il 94% dei
casi di condilomi nella
popolazione vaccinata di
donne con <21 anni dopo 4
anni
•Immunità di gregge
evidenziata anche nei maschi
dello stesso gruppo di età. In
Australia la copertura
vaccinale è fra il 70 - 80% e
con le nuove indicazioni,
includerà anche i maschi
MSM
(TIM R, CHEN M, ET AL. SEX TRANSM INFECT, OTTOBRE 2011)
18
Riduzione dell’incidenza di condilomi in giovani donne in Danimarca (Primi dati Europei)
Baandrup et al. Significant Decrease in the Incidence of Genital Warts in Young Danish Women After Implementation of a National Human Papillomavirus Vaccination Program. Sex Transm Dis 2012. In press
Dati ottenuti dal registro nazionale di pazienti di Danimarca.
Prima dell’inizio della vaccinazione: incremento dei casi di condilomi annuo pari al 2%.
Risultati:
Nella popolazione di donne tra 16-17 anni, dopo l’inizio del programma vaccinale nel 2009 e con una copertura dell’85% (1° dose), i casi di condilomi sono quasi scomparsi
Nei maschi non si è vista alcuna riduzione
19
IMPATTO DELLA VACCINAZIONE HPV NEGLI USA
Riduzione delle diagnosi di condilomi anogenitali
Femmine
Maschi
Prevalenza di condilomi anogenitali per 1000 persone/anno, per gruppo di età tra gli iscritti nei piani sanitari assicurativi privati età : 10–39 anni, (a) femmine e (b) maschi : periodo di monitoraggio 2003–2010. Database Assicurativo “MARKETSCAN”
20-24
25-29 30-34 15-19
35-39
15-19
25-29
20-24
30-34
35-39
10-14
10-14
Flagg, et al. AJPH 2013
a) b)
Prevention HPV-related Oropharyngeal Cancer
• No Screening available for early detection of Oropharyngeal cancer
• Medical and Public Health Need for prevention
– Incidence is increasing in men and women3
– Five-fold higher incidence in men4,a
– Currently no preventive measure
Unresolved issue
• Whether HPV vaccines will be able to prevent HPV-related head and neck cancers
– Clinical trial not possible to perform due to the absence of an early marker
– Only population-based epidemiological studies will be able to address this issue in 1-2 decades
However
• Vaccine coverage have been foreseen by the scientific community as well as by the ECDC to have impact on incidence and mortality of more exploratory outcomes, such as head and neck cancers1,2
1. European Centre for Disease Prevention and Control. Introduction of HPV vaccines in EU countries – an update. Stockholm: ECDC; 2012
2. Brotherton JM et al. Expert Rev Anti Infect Ther 2011 3. Näsman et al. Int J Cancer 2009 4. Hartwig S et al. BioMed Central Cancer 2012
Metodi dello studio
Test HPV - SPF10 PCR/DEIA/LiPA25 version 1 (DDL Diagnostic Laboratory)
Metodo Timing
Cervicale Brush Ad ogni visita dello studio per 4 anni
Orale Risciacquo/gargarism
o 1 volta 4 anni dopo la vaccinazione
Herrero R et al. PlosOne 2013;8:e68329
Efficacia vaccinale vs infezione da HPV16/18 - Full analysis cohort -
Sito Gruppo Donne (n)
Casi di
infezione da
HPV16/18
Efficacia vaccinale
vsHPV16/18
(95%CI)
Orale HPV 2910 1
93.3%
(62.5-99.7) Controllo 2924 15
Cervixce HPV 2910 61
72.0%
(63.0-79.1) Controllo 2924 219
p = 0.04
Manuscript under review
Nelle stessa coorte, efficacia significativamente più elevata vs le
infezioni orali da HPV16/18 rispetto alle infezioni cervicali da HPV 16/18
Donne età 18-25 anni all’inclusione parte della full analysis cohort
Efficacia valutata ~4 anni dopo la vacinazione nella coorte con campioni sia orali che cervicali disponibili
Herrero R et al. PlosOne 2013;8:e68329
Vaccinazione HPV dei maschi in UK – dibattito in atto
Importanza di vaccinare all’età
giusta (<13anni)
Nuove indicazioni delle 2 dosi-
facilitano costo-efficacia dei
maschi.
I limiti della protezione di gregge
HPV evidenza di causa di altre
patologie HPV correlate anche il
testa e collo con crescita del 15%
ogni anno.
Incremento incidenza cancro
anale del 300% nei ultimi 40 anni
in UK
Discriminazione di una campagna
solo per MSM
Valutazione etica
Vaccinazione dei maschi: contro e pro
Contro
Profilo costo-efficacia inferiore a vaccinazione delle
femmine; indicazioni ufficiali solo contro lesioni genitali
esterne (condilomi) / difficoltà dimostrazione efficacia
contro cancri testa-collo; mancanza dati su potenziale
compliance all’offerta
Pro
Efficace; maggiore compatibilità economica con
abbassamento prezzi e riduzione dosi; carico di
malattia non trascurabile; impatto su cancri prevalenti
nel maschio plausibile anche se non dimostrabile
mediante clinical trials; unica prevenzione possibile per
patologie HPV-correlate nel maschio (no screening);
vaccinazione ‘gender-neutral’ più facile da assimilare
ad altre vaccinazioni
L’obiettivo della Sanità Pubblica Nazionale
(e Regionale) deve essere rivisto
La strategia multi-coorte nasce dall’esigenza
di ridurre rapidamente la prevalenza del cancro
cervicale e quella di gestire in modo razionale la
domanda di prevenzione dei cittadini
La fattibilità è garantita da due fattori concomitanti:
Le risorse (di budget e organizzative)
liberate dalla schedula a 2 dosi
La riduzione dei prezzi nell’ultimo anno
Stima di riduzione del peso della malattia tumorale nei maschi e nelle femmine
in Europa1
1.Marty et al. BMC Cancer 2013, 13:10 doi:10.1186/1471-2407-13-10
EU definition as : 26 countries (except Greece, Hungary, Luxembourg, and Romania) as
well as 3 countries (Iceland, Norway and Switzerland) outside the EU Union
Vaccinazione delle ragazze/i di 12 anni versus solo le ragazze con un’assunzione
di copertura del 70% per entrambi e assunzione di protezione a lungo termine
• L’inclusione dei maschi nei
programmi nazionali di vaccinazione
anti HPV, secondo lo studio di Marty
et al., produrrebbe una importante
ulteriore riduzione delle patologie
HPV nei maschi in modo diretto, ma
anche, in maniera indiretta, ulteriore
riduzione nelle femmine
• Una vaccinazione universale
migliorerebbe la compliance e le
coperture anche nelle femmine.
• Laddove le coperture sono basse,
l’effetto di immunità di gregge
ridurrebbe ancora di più il peso delle
patologie.
RACCOMANDAZIONI INTERNAZIONALI:
VACCINAZIONE DI ROUTINE DEI MASCHI NEL MONDO
Nel mese di agosto 2011, l’European Medicines Agency (EMA)
ha dato parere positivo all’estensione delle indicazioni del vaccino quadrivalente nei maschi fino a 26 anni
US_Advisory Committee in
Immunization Practices (ACIP)
(MMWR_23/12/2011)
Vaccinazione universale
(m+f)
Australia_Pharmaceuticals
Benefits Advisory Committee
(PBAC)
(19/12/2011)
Raccomandazione positiva
Canada_National Advisory
Committee on Immunization
(NACI)
(CCDR_Gennaio 2012)
Raccomandazione Grado A
-Vaccinazione di routine per i
bambini di 11 o 12 anni
- + catch-up dai 13 ai 21 anni
-Vaccinazione nelle scuole
per i ragazzi di 12-13 anni
- + 2 anni di catch-up per i
ragazzi di 14-15 anni
- Vaccinazione per i maschi
dai 9 ai 26 anni
(vaccinazione di routine tra i
9 e i 13 anni)
April 2013
GNV
• Condilomi: studo sull’incidenza dei condilomi nelle
femmine condotto da una rete di ginecologi
dell’AOGOI e dell’ISS (GW2)- Lo studio GW3 è in
corso.
• Metodologia pubblicata su Minerva ginecologica. “A
new surveillance gynaecological network to assess the
incidence and prevalence of genital warts in the Italian
female population: lessons learned”
• Studio di accettabilità nel maschio
condotto a Brescia. “HPV vaccination
acceptability in young Boys”. S
Pecorelli et al
• Consensus Conference
• Pubblicatzione «Le malattie da HPV nei
maschi»
• Nedhacom Study – network di
dermatologi una regione ha raccolto
l’incidenza dei condilomi nei maschi
Documento di consenso
sulla vaccinazione nel
maschio
• Pubblicato su: BMC, SOLE
24 ore,sito della FGL
• Consensus conference
… e in ITALIA?
Ampio consenso della Comunità Scientifica
Pediatri di famiglia
Pubblicato a Settembre 2013
Ottobre 2013
Risultati presentati a Eurogin 2013
Luglio 2013
• Consensus document sulla
vaccinazione nel maschio –
publblicato sul sito della FIMP e
distribuita on line e nei congressi
Agosto 2013
Ginecologi
Urologi, andrologi,
dermatologi
Ginecologi
Nuovo calendario regionale con vaccinazione universale maschi 12enni in gratuità e chiamata attiva. DGR n. 1564 del 26 Agosto 2014.
Nuovo calendario regionale con vaccinazione universale maschi 12enni in gratuità e chiamata attiva. DGR n. 958 del 20 Maggio 2014.
Altre Regioni parlano già di prossime estensioni…
Raccomandazioni del maschio… in ITALIA?
Puglia: dalla strategia multicoorte
alla vaccinazione universale
300
210
10474
210
156
74111
0
50
100
150
200
250
300
350
2008 2010 2013 2014/15Euro
Offerta attiva
12enni Offerta attiva nelle 12enni e 17enni Offerta attiva 12enni
F+M
e nelle 25enni
Il 39% del peso economico per patologie da HPV è a carico del maschio (Baio et al. )
34
Peso economico delle patologie per sesso
100%
61%52%
31%39%
69%
48%
Cervicali Altre non-
cervicali
Condilomi Totale per sesso
Femmina Maschio
35
Razionale per la vaccinazione anti-HPV
nel maschio
• Il Burden of Disease nel maschio è pari a circa 1/3 di tutti i cancri
HPV correlati
• Circa il 50% dei condilomi genitali è a carico dei maschi
• Non esistono linee guida chiare per una diagnosi standardizzata di
patologie HPV-correlate nel maschio
• La diagnosi dei tumori nei maschi avviene di solito ad un stadio
avanzato di carcinoma, difficile di trattare
• La prevalenza del virus permane a livelli elevati nei maschi
• Se non vaccinato, il maschio rimarrà sempre un serbatoio del virus
• Il profilo di costo efficacia è drasticamente migliorato per
l’abbassamento dei costi del vaccino e la riduzione del numero di
dosi per l’adolescente (2 invece di 3)
Per i maschi non esiste un programma di screening
organizzato che consenta la diagnosi precoce come
avviene invece per la prevenzione del cancro del collo
dell’utero
La spesa farmaceutica totale in Italia nel 2011 è stata
pari a 26 miliardi di Euro (434 Euro pro capite), di cui
il 75% a carico del Servizio Sanitario Nazionale. La
spesa totale per vaccini è risultata pari a circa 310
milioni di Euro, cioè l’1,2% della spesa totale e il
2,5% di quella a carico del SSN. La spesa pro
capite di tutti i vaccini è risultata pari a 5,05 Euro.
Per avere un termine di paragone, la spesa pro capite
per atorvastatina è risultata pari a 7,90 Euro, quella
per gli inibitori di pompa protonica pari a 14,8 Euro.
Si comprende quindi che la spesa farmaceutica
sostenuta per l’acquisto di tutti i vaccini rappresenta
una minima frazione della spesa farmaceutica
complessiva e come tale spesa non sia
ragionevolmente comprimibile anche in epoca di
difficoltà economiche rilevanti, come l’attuale.
Bonanni, Conversano et al. Rapporto Prevenzione 2013