läkemedelsinteraktioner - choose identity provider · –t.ex. verapamil (isoptin) höjd...
TRANSCRIPT
Läkemedelsinteraktioner
Doc. Carl-Olav Stiller
Avd för Klinisk Farmakologi
Karolinska Universitetssjukhuset-Solna
Många läkemedel ökar risken för
1. Biverkningar
• Antalet läkemedel är den viktigaste enskilda riskfaktorn
• Risken ökar exponentiellt med antalet preparat.
2. Läkemedelsinteraktioner
• Ökad, minskad eller utebliven effekt
3. Nedsatt compliance
• Följsamheten sjunker drastiskt med antalet preparat.
Källa: Äldres läkemedel. Fokusrapport 2005 Medicinskt programarbete
Läkemedelsbehandling av äldre på medicinklinik
Patienterna hade i genomsnitt 8-10 läkemedel
Granskning av Socialstyrelsen 2006 (12 medicinkliniker), publ. 2007
20 äldsta pat./klinik senaste 3 mån, totalt 236 patienter
1/10 hade läkemedelskombination som bör undvikas p.g.a. interaktion
Läkemedelsinteraktioner
oväntad för stark eller för svag effekt p.g.a. kombination av minst två läkemedel
Farmakokinetisk interaktion:
• Det ena läkemedlet ökar eller minskar plasmakoncentrationen av det andra.
Farmakodynamisk interaktion:
• Det ena läkemedlet förstärker eller motverkar effekten av det andra.
Farmakokinetiska interaktioner Absorption
• Ökat gastrointestinalt pH – Antacida, PPI, H2-blockerare
• Kan påverka joniseringsgraden minska absorptionshastigheten
• Exempel:
– Minskad absorptionen av ketokonazol och itrakonazol,
– ökad absorption av digoxin
• Minskad GI motilitet, ventrikeltömning – Opioidanalgetika, antikolinerga läkemedel
Följd: Fördröjt upptag av olika läkemedel
• Komplexbindning
– Antacida, kalcium (obs! mjölk)
Följd: Sämre upptag av järn, tetracykliner, kinoloner, Levaxin
• Absorption • Tex: Kolestyramin – Hämmar upptag av sura läkemedel, ex. : digoxin, warfain, tyroxin,
pravastatin
• Påverkan på tarmflora • Tex: Antibiotika (erytromycin, tetracykliner)
– Det enterohepatiska kretsloppet kan brytas, lägre konc av
p-piller
• Toxiska effekter på tarmslemhinnan • Tex: Cytostatika
– Sämre upptag av pga minskad upptagsyta
Farmakokinetiska interaktioner
Absorption
• Hämning/induktion av transportproteinet P-glykoprotein (”PGP”) PGP Skydd mot främmande substanser, finns bl.a. i GI-kanalen, gallgångar,
njurtubuli, BBB och placenta
”Efflux-pump” – kastar ut ämnen från cellerna
• PGP hämning:
– t.ex. verapamil (Isoptin) höjd digoxinnivå
• PGP induktion:
– t.ex. rifampicin, johannesört sänkt digoxinnivå
Farmakokinetiska interaktioner
Absorption
Farmakokinetiska interaktioner - Plasmaproteinbindning
• Ett läkemedels effekt beror av fri P-konc. av lm.
• Bortträngning/”displacement”
• Kompensationsmekanismer: fri fraktion clearance konstant fri konc.
• Klinisk betydelse bristfälligt dokumenterad
• Observandum vid – Läkemedel med snäv terapeutisk bredd
– Liten fri fraktion (sura läkemedel m. hög albuminbindning)
– Liten distributionsvolym
• Ex: fenytoin och valproat
• Bäst dokumenterat för oxidativa processer som katalyseras av cytokrom P450-systemet
• Individuell variation
– Interaktioner
– Omgivningsfaktorer
– Monogen kontroll (polymorfism)
• CYP 2D6 (7 % i Europa långsamma, ex: TCA, många SSRI, flera beta-blockerare)
• CYP 2C9 (1 % av svenskarna långsamma:warfarin)
• CYP 2C19 (3 % av svenskarna långsamma. ex. diazepam)
Farmakokinetiska interaktioner -
metabolism
Proportion of drugs metabolised by the different CYPs
CYP3A4
36%
CYP2E1 CYP2B6 CYP2A6
CYP1A2
CYP2D6
19%
CYP2C9
CYP2C19
Viktigaste läkemedelsmetaboliserande CYP-enzymer
CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4
Polymorf Polymorf Polymorf
Induceras av Induceras
rökning av antiepileptika
Polymorf läkemedelsmetabolism
CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 7% långsamma 1% långsamma 3% långsamma
antidepressiva S-warfarin omeprazol
antipsykotika flera NSAID citalopram
opiater fenytoin vissa TCA
vissa antiarytmika tolbutamid proguanil
tolterodin losartan diazepam
tamoxifen
CYP2D6-polymorfism
CYP2D6-aktivitet bimodalt fördelad i vita befolkningsgrupper och nästan helt genetiskt styrd
• indelning av populationen
– långsamma metaboliserare (7%)
– snabba metaboliserare (ca 90%)
– ultrasnabba metaboliserare (1-2%)
FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012
FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries
Population UM Genotypes/Phenotypes (↑ Activity)
Prevalence % (UM/Total n)
African/Ethiopian4 UM (active duplicate genes) 29% (35/122)
African American5, 6 UM (three duplicate genes) 3.4% (3/87) 6.5% (60/919)
Asian7, 8, 9 UM (active duplicate genes) 1.2% (5/400) 2%
Caucasian5, 6 UM (three duplicate genes) 3.6% (33/919) 6.5% (18/275)
Greek10 CYP2D6 * 2xN/UM 6.0% (17/283)
Hungarian11 UM (active duplicate genes) 1.9%
Northern European10, 12 UM (active duplicate genes) 1-2%
Table 1. Prevalence of Ultra-rapid Metabolizers in Different Populations
UM = ultra-rapid metabolizer; CYP2D6 = cytochrome P450 2D6
Läkemedel som metaboliseras av CYP2D6
Antidepressiva Antipsykotika amitriptylin fluoxetin haloperidol klomipramin fluvoxamin perfenazin imipramin paroxetin tioridazin nortriptylin mianserin zuklopentixol desipramin venlafaxin risperidon Betablockare Antiarytmika Övriga alprenolol enkainid kodein metoprolol flekainid dextrometorfan propranolol propafenon etylmorfin timolol tropisetron tolterodin
Enzyminducerare, ofta 2-3 v till maximal effekt
• Fenobarbital- fenemal (2B)
• Dexametason
• Karbamazepin - Tegretol
• Rifampicin – Rifadin t.ex. (3A4)
• Johannesört
• Kolgrillad mat
• Tobaksrök (1A2)
• Kroniskt alkoholintag (2E1)
Enzymhämmare, t.ex.
• Ciprofloxacin (CYP 1A2) – teofyllin
• Erytromycin; Flu-, itra-, ketokonazol;
(CYP 3A4) – warfarin, terfenadin, calciumantag.
• Fluoxetin (2C9, 2C19, 2D6)
• Paroxetin (2D6)
Renal utsöndring:
• Spironolakton (Aldactone) – tubulär sekretion av digoxin
• Probenecid (Probecid) – tubulär sekretion av penicillin
• salicylater – – tubulär sekretion av metotrexat
• NSAID – litium, metotrexat m.fl. – utsöndring p.g.a hämmad PGE2 syntes ledande till
minskat renalt blodflöde och sänkt GFR
Farmakokinetiska interaktioner -
Utsöndring
TDM -Therapeutic Drug Monitoring Läkemedelsanalys för terapikontroll
• När kan det vara aktuellt att mäta?
– Läkemedlet har smal terapeutiskt bredd- viktigt att patienten ”ligger rätt”
– Effekter eller biverkningar är svåra att kvantifiera med enkla och robusta kliniska metoder
– Terapisvikt kan inte tolereras, tex vid immunosuppression efter transplantation
TDM
• Läkemedel som ofta analyseras i plasma
– Immunosuppressiva
–Digoxin
–Antiepileptika
– Litium
–Antipsykotiska läkemedel
–Antidepressiva
– Teofyllin
TDM - förutsättningar
• Vedertaget terapeutiskt konc. intervall
fastställt samband mellan S-konc & effekt / biverkningar
• Provet taget vid koncentrationsjämvikt
– Nås efter 4-5 halveringstider
• Provet taget som ”dalvärde”
– Precis före nästa dos
Farmakodynamiska interaktioner Antikolinerga biverkningar
• Antipsykotika (fentiaziner):
– perfenazin (Trilafon), proklorperazin (Stemetil)
• Atypiska antipsykotika:
– klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa)
• Tricykliska antidepressiva:
– amitriptylin (Tryptizol), klomipramin (Anafranil)
• Antihistaminer:
– klemastin (Tavegyl), hydroxizin (Atarax), prometazin (Lergigan)
Farmakodynamiska interaktioner GI-blödning & ulceration
• Cytostatika o. likn.
– Fluorouracil, metotrexat m.fl.
• ASA, NSAID, warfarin, SSRI
• Immunsuppressiva medel:
– Kortikosteroider, t.ex.
Farmakodynamiska interaktioner Läkemedel som kan ge hypotension
–Antidepressiva
–Nitrater
–Antihypertensiva
–Antipsykotika
–Antiparkinson-medel
Farmakodynamiska interaktioner
• Digoxin- hypokalemi/hyperkalcemi
– ökad risk för digitalis-intox
• Hyperkalemi:
ACE-hämmare - kaliumsparande diuretika
• Hypoglykemi:
Alkohol – p.o. antidiabetika
• diuretisk, blodtryckssänkande effekt:
NSAID - diuretika, -blockerare,ACE-hämmare
Läkemedelsanamnesen – ett arbetsverktyg
Graviditet
Läkemedel/naturläkemedel
Överkänslighet
Missbruk
INTEraktioner
Klassificering av interaktioners kliniska betydelse
(Sjöqvist 1997)
• A. sannolikt ingen klinisk betydelse
• B. klinisk betydelse ännu ej fastställd
• C. ….Kombinationen kan kräva dosanpassning.
• D…..Kombinationen bör undvikas.
(risk för utebliven effekt/allvarlig biverkan)
Hur undvika interaktioner? • Kunskap om de viktigaste mekanismerna
• Kolla t.ex. www.janusinfo.se, www.fass.se
• Minimera antalet läkemedel
• Se över och ompröva terapin fortlöpande