II.1 Mekanisme Transpor Tubulus GinjalTubulus ProximalNatrium bikarbonat, natrium klorida, glukosa, asam amino, dan larutan organik lain diabsorpsi melalui sistem transpor pada bagian awal tubulus proksimal. Air diabsorpsi secara pasif untuk menjaga osmolalitas cairan tubulus proksimal yang konstan. Karena cairan tubulus diproses di sepanjang tubulus proksimal, konsentrasi cairan luminal menurun secara relatif terhadap konsentrasi inulin sebagai tanda bahwa cairan tersebut tidak dabsorpsi ataupun disekresikan oleh ginjal . Konsentrasi inulin sendiri meningkat sewaktu reabsorpsi air oleh tubulus proksimal. Kira-kira 85% natrium bikarbonat hasil penyaringan, 60% air, dan sesungguhnya semua larutan organik hasil penyaringan direabsorpsi di tubulus proksimal. Dari berbagai larutan yang diabsorpsi di tubulus proksimal, yang paling relevan terhadap kerja diuretik yaitu natrium bikarbonat dan natrium klorida. Dari diuretik baru yang tersedia, hanya satu (asetazolamid) yang bekerja terutama di tubulus proksimal, dan obat tersebut hanya menghambat reabsorpsi natrium bikarbonat. Namun demikian, reabsorpsi natrium klorida di tubulus ginjal merupakan hal yang menarik secara teoritis. NaCI dalam jumlah besar yang diabsorpsi pada bagian ini, obat yang menghambat transpor natrium klorida tubulus proksimal kemungkinan merupakan suatu obat diuretik kuat. Reabsorpsi natrium bikarbonat oleh tubulus proksimal dimulai dengan pertukaran ion Na+ atau H+ di sel epitel membran apikal (luminal) tubulus proksimaI. Sistem transpor tersebut memungkinkan natrium masuk ke dalam sel dari lumen tubulus melalui pertukaran satu per satu dengan proton dari dalam sel. Seperti pada seluruh bagian nefron, Na+/K+ ATPase pada membran basolateral memompa reabsorpsi Na keluar sel ke dalam interstisium dan mempertahankan konsentrasi natrium intraselular tetap rendah. Proton disekresikan ke dalam lumen bergabung dengan bikarbonat membentuk asam karbonat, H2C03. Asam karbonat, seperti bikarbonat, tidak secara langsung ditransport oleh sel tubulus proksimal. Bahkan asam karbonat didehidrasi menjadi C02 dan H20, yang siap melintasi membran. Reaksi dehidrasi ini membutuhkan enzim katalisa yaitu karbonik anhidrase. Karbon dioksida yang dihasilkan dari dehidrasi asam karbonat masuk sel tubulus proksimal melalui difusi sederhana dan kemudian direhidrasi kembali menjadi asam bikarbonat. Setelah disosiasi, H+ dapat digunakan kembali untuk transpor oleh pertukaran Na+/H+, dan bikarbonat ditransportasi melewati membran basolateral dan masuk ke dalam darah oleh pembawa spesifik. Sehingga, reabsorpsi bikarbonat oleh tubulus proksimal tergantung pada aktivitas karbonik anhidrase. Karbonik anhidrase dihambat oleh asetazolamid.Pada tubulus proksimal bagian akhir, bikarbonat dan larutan organik dipindahkan dari cairan tubulus, sehingga cairan residual luminal hampir mirip larutan NaCI sederhana. Pada keadaan tersebut, reabsorpsi Na+ dilanjutkan, tetapi sekresi proton oleh pertukaran Na+/H+ tidak lagi dititrasi oleh bikarbonat. Hal ini menyebabkan pH luminal menurun, mengaktifkan pertukaran CI- /basa tetap buruk. Hingga sekarang, tidak ada obat diuretik yang dikenal bekerja pada proses ini. Sehingga, kerja diuretik pada tubulus proksimal hanya terbatas pada penghambatan reabsorpsi bikarbonat oleh penghambat karbonik anhidrase. Karena tubulus proksimal bersifat permeabilitas tinggi terhadap air, osmolalitas cairan luminal dan konsentrasi natrium secara relatif menetap di sepanjang tubulus ini . Sehingga, proporsi air yang direabsorpsi sama dengan reabsorpsi garam di tubulus ini. Dalam percobaan, digunakan bahan yang tidak larut seperti inulin dan konsentrasinya akan meningkat bila air direabsorpsi. Bila sejumlah besar larutan tersebut, misalnya manitol atau glukosa, berada dalam cairan tubulus, reabsorpsi air akan menyebabkan konsentrasi bahan-bahan tersebut meningkat sampai dengan titik di mana osmolalitas cairan tubulus meningkat dan reabsorpsi air dihambat. Sistem sekresi asam organik berada pada sepertiga tengah tubulus proksimal (segmen S2). Sistem ini mensekresi beberapa asam organik (asam urat, asam p-amino-hipurat, diuretik, antibiotika, dan sebagainya) dari darah ke dalam cairan tubulus. Sistem sekresi basa organik (kreatinin, prokainamid, kolin, dan sebagainya) berlokasi di pangkal (S1) dan di tengah (S2) dari tubulus proksimal. Sistem tersebut merupakan faktor determinan penting dalam hal pengiriman diuretik ke tempat aktivitasnya pada segmen luminal tubulus di sepanjang nefron. Tambahan lagi, tempat kerja tersebut juga merupakan tempat terjadinya beberapa interaksi antara beberapa diuretik dan asam urat atau bahan organik eksogen lain (misalnya, interaksi antara diuretik dan probenisid).Ansa HenleBagian tipis ansa Henle tidak terlibat dalam reabsorpsi aktif garam, tetapi menyokong reabsorpsi air. Air dikeluarkan dari ansa Henle bagian desendens melalui tekanan osmotik yang dihasilkan dalam hipertonik medular interstisium. Seperti di tubulus proksimal, bahan yang tidak larut seperti manitol atau glukosa dalam lumen akan menghambat pengeluaran air dan meningkatkan pengiriman air ke bagian yang lebih distal. Bagian tebal ansa Henle asendens seeara aktif mereabsorpsi NaCl dari lumen (lebih kurang 35% dari Na yang difiltrasi), tetapi tidak seperti di tubulus proksimal dan bagian tipisnya, bagian tersebut sangat permeabel terhadap air. Reabsorpsi garam pada bagian tebal ini akan melarutkan cairan tubulus, hal ini sesuai dengan fungsinya sebagai "segmen pelarut". Bagian medular dari bagian tebal tersebut menyokong hipertonisitas medular sehingga memegang peranan penting dalam menentukan konsentrasi urin. Sistem transpor NaCI dalam membran luminal bagian tebal ini adalah suatu kotransporter Na+/K+/Cl+. Transporter ini secara selektif menghambat diuretik yang dikenal sebagai diuretik kuat. Meskipun transporter Na+/K+/CI- sendiri bersifat netral secara elektrik (2 kation dan 2 anion diangkut bersamaan),kerja transporter tersebut menimbulkan akumulasi K+ secara berlebihan di dalam sel karena Na+/K+ ATPase juga memompa K+ ke dalam sel (dari bagian basolateral). Hasil tersebut merupakan difusi balik K+ ke dalam lumen tubulus yang menimbulkan potensial elektrik positif dari lumen. Potensial eIektrik tersebut melengkapi penekanan reabsorpsi kation-kation divalenMg2+ dan Ca2+ melalui jalur paraselular (antara sel). Sehingga, penghambatan transpor garam oleh diuretik kuat pada bagian tebal tersebut menyebabkan peningkatan ekskresi urin dari kation-kation divalen tersebut sebagai tambahan terhadap NaCl.Tubulus Kontortus DistalSedikit NaCI yang direabsorpsi pada bagian tubulus kontortus distal (lebih kurang 10% dari NaCI yang difiltrasi) dibandingkan dengan bagian tebal cabang asendens. Seperti bagian tebal cabang asendens, segmen ini secara relatif tidak permeabel terhadap air, sehingga reabsorpsi NaCI menyebabkan larutnya cairan tubulus. Mekanisme transpor NaCI pada tubulus ini secara elektrik bersifat kotransporter netral Na+ dan Cl- , yang secara farmakologi dikenal sebagai kotransporter Na+/K+/Cl- pada cabang asendens. Transporter NaCI dihambat oleh diuretik seperti golongan tiazid. Karena ion K+ tidak mengalami daur ulang sewaktu melintasi bagian apikal membran tubulus distal seperti yang terjadi pada ansa Henle, sehingga tidak dijumpai potensial positif lumen pada segmen ini dan Ca2+ serta Mg2+ tidak dikeluarkan dari lumen tubulus.Namun demikian, Ca2+ secara aktif direabsorpsi oleh sel epitel tubulus kontortus distal tersebut melalui bagian apikal saluran Ca2+ dan pertukaran Na+/Ca2+ basolateral. Seperti kita lihat, perbedaan dalam mekanisme transpor Ca2+ pada bagian distal dan ansa Henle berimplikasi penting pada efek beberapa diuretik terhadap transpor Ca2+ tersebut.Tubulus KolectifusHanya 2-5% dari reabsorpsi NaCl di ginjal merupakan tanggung jawab dari tubulus kolectifus. Meskipun kontribusinya kecil, namun tubulus ini mempunyai peranan penting pada faal ginjal dan kerja diuretik. Tubulus ini merupakan tempat akhir reabsorpsi NaCl dan bertanggung jawab dalam menentukan konsentrasi akhir Na+ urin. Tambahan lagi tubulus ini (dan tubulus distal paling akhir) merupakan tempat di mana mineralokoitikoid bekerja secara bermakna sehingga segmen ini memegang peranan penting dalam hal pengaturan volume. Fungsi lain dari tubulus ini yaitu merupakan tempat utama sekresi K+ di ginjal dan tempat di mana semua diuretik yang mempengaruhi metabolisme K+. Mekanisme reabsorpsi NaCI di tubulus ini berbeda dengan mekanismenya di tubulus lain. Sel-sel utama merupakan tempat transpor Na+, K+, dan H2, dan sel-sel interkalatus merupakan tempat utama sekresi proton. Tidak seperti sel epitel di segmen nefron sebelumnya, membran apikal sel utama tubulus kolektifus tersebut tidak mengandung sistem kotranspor terhadap ion Na+ dan ion-ion lain. Agaknya, membran-membran ini menunjukkan saluran ion yang terpisah terhadap Na+ atau K+. Karena saluran-saluran ini mengeluarkan anion, transpor Na+ atau K+ cenderung bergerak melintasi membran ini. Karena adanya pengendalian Na+ untuk dapat masuk sel utama secara berlebihan berpengaruh terhadap pengeluaran K+ , sehingga reabsorpsi Na+ berlebihan dan menimbulkan potensial elektrik lumen negatif secara bermakna (10-50 mV). Ion Na+ yang masuk ke sel utama dengan saluran mekanisme ini kemudian ditranspor ke dalam darah melalui Na+/K+ ATPase basolateral seperti pada segmen nefron lain. Potensial elektrik lumen negatif mempengaruhi transpor balik CI- ke darah melalui jalur paraselular dan juga mempengaruhi keluarnya K+ dari sel melalui saluran K+ membran apikal. Sehingga diketahui pentingnya hubungan antara pengiriman Na+ ke tubulus kolektifus dan menghasilkan sekresi K+. Diuretik yang bekerja pada bagian yang berlawanan dengan tubulus ini akan meningkatkan pengiriman Na+ ke tempat ini, serta meningkatkan sekresi K+. Selanjutnya, jika pengiriman Na+ disertai anion seperti bikarbonat, yang tidak dapat direabsorpsi secara langsung seperti Cl-, potensial elektrik lumen akan meningkat, dan sekresi K+ tambahan akan meningkat. Hal ini merupakan prinsip dasar diuretik yang mengeluarkan K+, terutama bila volume penghabisan bersamaan akan menimbulkan peningkatan sekresi aldosteron. Reabsorpsi Na+ dan sekresi rangkaian K+ diatur oleh aldosteron. Hormon steroid ini, melalui kerjanya pada transkripsi genetika, meningkatkan aktivitas baik saluran membran apikal dan Na+/K+ ATPase basolateral. Hal ini menimbulkan peningkatan potensial elektrik transepitel dan peningkatan reabsorpsi Na+ serta sekresi K+. Bila tidak ada hormon antidiuretika, tubulus kolektifus (pada bagian duktus) tidak permeabel terhadap air, sehingga menghasilkan urin yang mudah larut. Namun demikian, tempat ini merupakan satu-satunya tempat di nefron di mana membran yang permeabel terhadap air dapat diregulasikan. ADH menyebabkan alat pengangkut intraselular yang terdiri dari saluran air bergabung dengan membran apikal sel utama sehingga meningkatkan permeabilitas membran terdap air. Sekresi ADH dipengaruhi osmolaritas serum dan status volume, sehingga secara praktis antagonis ADH merupakan obat yang sangat bermanfaat untuk diuresis air. Untuk penggunaan klinik, obat seperti ini belum tersedia.