INTRAVENA

BAB I

PENDAHULUAN

I.1. Latar belakang

Setiap obat yang masuk ke dalam tubuh dalam rute pemberian apapun selalu berkaitan dengan farmakokinetik. Sebab setiap obat pasti akan mengalami proses baik itu mulai dari proses penyerapan maupun langsung mengalami distribusi seperti pada pemberian intravena yang langsung masuk ke dalam peredaran darah tanpa mengalami proses absorbsi. Pemberian ini kebanyakan digunakan pada pasien yang sangat susah mengkonsumsi obat lewat mulut ataupun pasien yang tidak memungkinkan mengkonsumsi obat secara oral seperti pasien yang memerlukan penanganan cepat, pingsan, dan berbagai kondisi lain.

Dimana kita ketahui bahwa jika suatu obat diberikan secara intravena, seluruh dosis obat akan masuk ke dalam tubuh dengan segera. Dan obat akan langsung didistribusikan ke semua jaringan di dalam tubuh melalui sistem sirkulasi.

Hal tersebut juga yang mendasari perbedaan beberapa parameter farmakokinetik antara rute pemberian oral dan intravena. Dimana pada rute pemberian intravena tidak memiliki nilai Ka (tetapan absorbsi). Selebihnya juga terdapat beberapa persaman parameter seperti Ke (tetapan laju eliminasi), Vd (volume distribusi) , t (waktu paruh), dan AUC (daerah di bawah kurva). Dan juga tetap menggunakan sampel plasma darah sebelum dan setelah pemberian obat dengan durasi waktu yang ditentukan.

I.2. Maksud dan Tujuan PraktikumI.2.1 Maksud PraktikumAdapun maksud dari praktikum ini adalah untuk menganalisis dan mempelajari parameter Farmakokinetik obat Paracetamol didalam tubuh yang diberikan secara intravena lewat sampel darah.

I.2.2 Tujuan PraktikumAdapun tujuan dari praktikum ini adalah untuk menentukan distribusi obat Paracetamol di dalam tubuh yang diberikan secara intravena dan menentukan volume distribusinya.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA2.1Teori Umum

Farmakologi medis adalah ilmu mengenai zat-zat kimia (obat) yang berinteraksi dengan tubuh manusia. Interaksi-interaksi ini dibagi menjadi dua jenis (Neal, 2006) :1. Farmakodinamik, yaitu efek obat terhadap tubuh, dan

2. Farmakokinetik, yaitu bagaimana tubuh mempengaruhi obat dengan berlalunya waktu (yaitu absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi).Proses mulai dari masuknya obat ke dalam tubuh sampai dikeluarkan kembali disebut farmakokinetik. Termasuk dalam proses farmakokinetik ialah absorbsi, distribusi, biotransformasi / metabolisme dan ekskresi obat. Untuk menghasilkan efek, suatu obat harus terdapat dalam kadar yang tepat pada tempat obat itu bekerja. Untuk mencapai tempat kerja, suatu obat harus melewati berbagai membran sel tubuh (Staf pengajar, 2004).

Respon yang diinginkan dari suatu obat biasanya berkaitan dengan kadar obat pada tempat kerjanya sehingga tujuan terapi adalah mempertahankan kadar obat yang cukup pada tempat kerja obat tersebut. Dalam praktiknya sangat sulit untuk mempertahankan kadar obat pada tempat kerja dan akan lebih mudah mengukur kadar obat dalam plasma darah dengan respon yang diperoleh. Jadi, dapat dikatakan bahwa tujuan terapi obat adalah untuk mempertahankan kadar obat yang cukup dalam darah yang akan memberikan hasil pengobatan yang kita inginkan (Staf pengajar, 2004).Secara skematis perjalanan obat dalam tubuh terdiri dari 4 tahap yaitu (Aiache : 1993) :

1. Absorpsi (penyerapan)

Yang dimaksud dengan absorpsi atau penyerapan suatu zat aktif adalah masuknya molekul-molekul obat kedalam tubuh atau menuju ke peredaran darah tubuh setelah melewati sawar biologi. Penyerapan ini hanya dapat terjadi bila molekul zat aktif berada dalam bentuk terlarut.

2. Distribusi (penyebaran)

Setelah molekul zat aktif masuk kedalam peredaran darah, maka selanjutnya zat aktif tersebut akan disebarkan keselruh bagian tubuh, sama halnya dengan molekul lain dalam fase aquous mamapu menyaring secara ultra dan melewati sawar membrane. Dalam penyebarannya, secara kualtitatif dan kuantitatif sifat fisika kimia zat aktif sangat menentukan afinitasnya, sedangkan peredaran darah yang menyebar keseluruh jangan tubuh menunjukkan jalur penyebarannya.

3. Metabolism danEkskresi (pengeluaran)

Adanya molekul asing didalam tubuh akan memaksa organ tubuh agar melenyapkan kolekul asing tersebut. Metabolism terjadi secara kimiawi dan kinetic metabolism dan kinetic pengeluarannya merupakan kinetic peniadaan. Pengeluaran dan metabolism tidak perlu dipisahkan adalah kandungan hasil in vivo dari zat aktifnya, karena merupakan dua bagian dari satu macam proses. Peniadaan atau eliminasi adalah proses dinamika yang kinetiknya merupakan ciri khas dari zat aktif yang berkaitan dengan organ tubuh pada keadaan obat yang diberikan. Adapun parameter farmakokinetik yang digunakan untuk mengetahui bioavabilitas suatu obat adalah (Ganiswarna :2005).

1. Daerah dibawah kurva (Area Under Curva) adalah integritasi batas obat di dalam darah dari waktu t = o hingga t, dimana besar AUC berbanding lurus dengan jumlah total obat yang diabsorbsi. AUC merupakan salahsatu parameter untuk menentukan bioavabilitas. Cara yang paling sederhana untuk menghitung AUC adalah dengan metode trapezoid.2. Volume distribusi adalah suatu parameter farmakokinetik yang menggambarkan luas dan intensitas distribusi obat dalam tubuh. Volume distribusi bukan merupakan vilume yang sesungguhnya dari ruang yang ditempati obat dalam tubuh, tetapi hanya volume tubuh. Besarnya volume distribusi dapat digunakan sebagai gambaran, tingkat distribusi obat dalam darah.3. Konsentrasi Tinggi Puncak (Cpmax) adalah konsentrasi dari obat maksimum yang diamati dalam plasma darah dan serum pemberian dosis obat. Jumlah obat biasanya dinyatakan dalam batasan konsentrasinya sehubungan dengan volume spesifik dari darah, serum dan plasma.4. Waktu Puncak (tmax) adalah waktu yang dibutuhkan unsure untuk mencapai level obat maksimum dalam darah (tmax). serta parameter ini menunjukan laju absorsi obat dari formulasi. Laju absorbsi obat, menentukan waktu diperlukan untuk dicapai konsentrasi efektif minimum dan dengan demikian untuk awal dari efek farmakolpgis yang dikendaki. 5. Waktu paruh obat (t) adah gambaran waktu yang dibutuhkan untuk suatu level aktivitas obat dan emnjadi separuh dari leval asli atau level yang dikendaki6. Tetapan absorbsi (Ka) adalah parameter yang mengambarkan laju absorbsi suatu obat, dimana agar suatu obat diabsorbsi mula-mula obat harus larut dalam cairan pada tempat absorsinya7. Tetapan eliminasi (K) adalah parameter yang gambarkan laju eliminasi suatu obat tubuh. Dengan ekskresinya obat dan metabolit obat, aktivitas dan keberadaan obat dalam tubuh dapat dikatakan berakhir.

Jika suatu obat diberikan dalam bentuk injeksi intravena cepat (IV bolus), seluruh dosis obat masuk kedalam tubuh dengan segera. Oleh karena itu, laju absorbsi obat tidak diberikan dalam perhitungan. Dalam banyak hal, obat tersebut didistribusikan ke semua jaringan di dalam tubuh melalui sistem sirkulasi dan secara berkesetimbangan di dalam tubuh. Model farmakokinetik yang paling sederhana untuk menggambarkan pelarutan obat dalam suatu volume tubuh diberikan dalam Gambar 1 (Shargel, 2005).

Gambar 1. Model Farmakokinetika Obat yang diberikan dengan injeksi intravena cepat

Model kompartemen satu terbuka menganggap bahwa berbagai perubahan kadar obat dalam plasma mencerminkan perubahan yang sebanding dengan kadar obat dalam jaringan. Tetapi model ini tidak menganggap bahwa konsentrasi obat dalam tiap jaringan tersebut adalah sama pada berbagai waktu. Disamping itu DB juga tidak dapat ditentukan secara langsung, tetapi dapat ditentukan obatnya dengan menggunakan cuplikan cairan tubuh (seperti darah). Volume distribusi, Vdadalah volume dalam tubuh dimana obat terlarut(Shargel, 2005).

Dalam suatu kompartemen satu (pemberian IV), Vd dihitung dengan persamaan berikut (Shargel, 2005):

Dengan injeksi IV cepat, dosis = DB0. Cp0 adalah konsentrasi obat mula-mula pada t=0; harga ini dapat diperoleh dengan ekspolasi garis regresi ke sumbu Y.Model kompartemen-dua beranggapan bahwa pada t=0 tidak ada obat dalam kompartemen jaringan. Setelah dosis IV, obat secara cepat dipindahkan kedalam kompartemen jaringan, sedangkan kadar obat dalam darah menurun secara cepat sehubungan dengan eliminasi obat dan pemindahan obat keluar dari kompartemen sentral ke dalam berbagai jaringan. Suatu ciri yang khas kadar obat dalam jaringan setelah suatu dosis IV tunggal yaitu kadar obat dalam jaringan akhirnya akan mencapai puncak dan kemudian akan menurun sehubungan dengan perbedaan konsentrasi antara dua komparetemen yang kecil (Shargel, 2005).

Nilai VD < 5 L menunjukkan bahwa obat dipertahankan dalam kompartemen vascular. Nilai VD < 15 L menunjukkan bahwa obat terbatas pada cairan ekstraseluler, sedangkan volume distribusi yang besar (VD > 15 L) menunjukkan distribusi di seluruh cairan tubuh total atau konsentrasi pada jaringan tertentu. Volume distribusi dapat digunakan untuk menghitung bersih obat (Neal, 2006).

Bila suatu obat diberikan secara suntikan intravena, semua dosis yang diberikan masuk ke dalam sirkulasi sistemik, tetepi hal ini mungkin tidak terjadi pada obat-obat yang diberikan peroral. Fraksi dari dosis obat yang masuk ke dalam sirkulasi sistemik setelah pemberian secara oral dibandingkan dengan jumlah obat yang masuk sirkulasi sitemik disebut sebagai ketersediaan hayati (bioavailability=F). Proses-proses fisika dan Kimia yang menyebabkan ketersediaan hayati berkurang (F kurang dari 1) meliputi kelarutan obat yang jelek, absorbsi gastrointestinal yang tidak lengkap, dan metabolisme yang cepat pada saat melalui hati sebelum sampai ke sirkulasi sistemik (first-pass effect). Nilai F dapat diperoleh dengan menggunakan persamaan (Staf pengajar, 2004) :

Metabolisme obat biasanya terjadi dalam hati melalui satu atau dua jenis reaksi. Tahap 1 reaksi umumnya membuat molekul obat lebih polar dan larut dalamair sehingga mudah dieliminasi oleh ginjal. Tahap modifikasi termasuk oksidasi, hidrolisis dan reduksi. Tahap II reaksi melibatkan konjugasi untuk membentuk glucuronides, asetat atau sulfat. Reaksi iniumumnya menonaktivkan aktivitas farmakologi obat dan membuatnya lebih cepat dieliminasi oleh ginjal. Organ lain yang memiliki kemampuan untuk mengeliminasi obat atau metabolit dari badan. Ginjal bisa mengekskresi obat dengan filtrasi glomerulus atau proses aktif seperti sekresi tubular proksimal. Obat juga dapat dieliminasi melalui empedu yang diproduksi oleh hati atau pengeluaran udara oleh paru-paru (Dipiro, 2008).

Obat yang cukup larut lemak untuk dapat diabsorbsi secara oral, dengan cepat terdistribusi keseluruh kompartemen cairan tubuh (O). Banyak obat berikatan lemah dengan albumin plasma, dan terbentuklah keseimbangan antara obat terikat (PB) dan obat bebas (B) dalam plasma. Obat yang terikat pada protein plasma hanya terdapat system vascular dan tidak dapat menimbulkan sifat farmakologik (Neal, 2006).

Jika obat diberikan secara suntikan intravena, maka obat masuk kedalam darah dan secara cepat terdistribusi kejaringan. Penurunan konsentrasi obat dalam plasma dari waktu kewaktu (yaitu kecepatan eliminasi obat) dapat diukur (kanan atas) dengan mengambil sampel darah secara berulang. Pada awalnya serigkali konsentrasi menurun dengan cepat, namun kemudian kecepatan penurunan berkurang secara progresif. Kurva tersebut disebut eksponensial, dan hal ini berarti pada waktu tertentu terjadi eliminasi fraksi konstan pada obat dalam satu satuan waktu. Banyak obat menunjukkan suatu penurunan eksponensial dalam konsentrasi plasma karena kecepatan kerja proses eliminasi obat biasanya proporsional terhadap konsentrasi obat dalam plasma (Neal, 2006). Proses yang terlihat adalah(Neal, 2006) :

1. Eliminsi urin oleh filtrasi glomerulus

2. Metabolisme, biasanya oleh hati

3. Ambilan oleh hati dan selanjutnya eliminasi melalui empeduDistribusi dan ekskresi

Distribusi obat keseluruh tubuh terjadi saat obat mencapai sirkulasi. Selanjutnya obat harus masuk kejaringan untuk bekerja (Neal, 2006).

T (waktu paruh) adalah waktu yang dibutuhkan sehingga konsentrasi obat dalam darah berkurang setengah dari nilai awalnya (grafik atas kanan). Pengukuran t memungkinkan penghitungan konstanta kecepatan eliminasi (eliminasi rate constant (Ket) dengan rumus (Neal, 2006):

Ket adalah fraksi yang ada pada suatu waktu yang akan tereliminasi dalam satu satuan waktu (misalnya Ket = 0,02 menit-1berarti bahwa 2% dari obat yang ada dieliminasi dalam waktu 1 menit) (Neal, 2006).

Kurva eksponensial dari konsentrasi plasma (Cp) terhadap waktu (t) diuraikan sebagi berikut (Neal, 2006).Cp = Co e-Ket tDimana Co = konsentrasi awal plasma. Dengan menggunakan logaritma, kurva eksponensial dapat ditransformasikan menjadi garis lurus yang lebih sederhana (grafik bawah kanan), sehingga Codan t dapat ditentukan dengan mudah (Neal, 2006).

Segera sesudah infuse dari pemberian bahan intravena ,konsentrasi obat dalam darah maksimum, yang diindikasikan sebagai Cmax dalam gambar 1. Untuk pemberian obat oral, untuk yang diabsorpsi kedalam darah lebih lambat dari pada dengan pemberian obat intravena, hal ini memudahkan untuk mengumpulkan sampel darah padav ariasi waktu setelah pemberian dan mengamati kenaikan konsentrasi dari obat, atau hasil biotransformasinya dan mencatat waktu yang dilewati, Tmax, untuk daerah konsentrasi maksimum, Cmax, penggambaran konsentrasi obat dengan waktu dan mencocokkan poin percobaan untuk memberikan garis lengkung tunggal pada kecepatan yang konstan, k, dan waktu paruh, t , pada hilangnya garis lengkung, dengan pemberian AUC olehCmax /k , yang mana tiap unit dari berat (mol) per unit volume dikalikan oleh waktu. Untuk contoh g (moles) l-1 h pada gambar 1 . kerap kali hilangnya bagian kurva dapat di model dengan lebih satu garis lengkung, yang mana tempat klirens dikatakan sesuai untuk bentuk kompartemen, dengan karakteristik garis lengkung (eksponensial) oleh kecepatan yang konstank dan t (Dabrowiak, James C.2009)

Gambar 1 .grafik konsentrasi obat dalam darah Vs waktu setelah pemberian infuse intravenaKadar obat puncak adalah konsentrasi plasma tertinggi dari sebuah obat pada waktu tertentu. Jika obat diberikan secara oral, waktu puncaknya mungkin 1 sampai 3 jam setelah pemberian obat, tetapi jika obat diberikan secara intravena, kadar puncaknya mungkin dicapai dalam 10 menit. Sampel darah harus diambil pada waktu puncak yang dianjurkan sesuati dengan rute pemberian (Hayes, 1996).Kadar terendah adalah konsentrasi terendah dari sebuah obat dan menunjukkan kecepatan eliminasi obat. Kadar terendah diambil beberapa menit sebelum diberikan, tanpa memandang apakah diberikan secara oral atau intravena. Kadar puncak menunjukkan kecepatan absorbsi suatu obat. Kadar puncak terendah diperlukan bagi obat yang memiliki indeks terapetik yang sempit dan dianggap toksik seerti aminoglikosida (antibiotika). Jika kadar terendah terlalu tinggi, maka toksisitas akan terjadi(Hayes, 1996).2.2 Uraian bahan

1. Air suling (Ditjen POM,1979)

Nama resmi: Aqua Destillata

Sinonim:Air suling/ Aquades

RM/BM: H2O/18,02

Pemerian:Cairan jernih tidak berwarna, tidak berbau, tidak mempunyai rasa.

Penyimpanan: Dalam wadah tertutup rapat

Kegunaan: Sebagai pelarut

2. Alkohol (Ditjen POM, 1979)Nama resmi:Aethanolum

Sinonim: Alkohol

RM/BM:C2H6OH/46,07

Pemerian: Cairan tidak berwarna, jernih, mudah menguap, dan mudah bergerak, bau khas, rasa panas. Mudah terbakar dengan memberikan nyala biru yang tidak berasap.

Kelarutan:Sangat mudah larut dalam air, dalam kloroform P dan eter P.

Penyimpanan:Dalam wadah tertutup rapat, jauh dari api.Kegunaan: Sebagai vasodilator.

BAB III

METODE KERJA

3.1 Alat

Adapun alat yang digunakan dalam praktikum ini adalah batang pengaduk, sendok tanduk, gelas kimia, timbangan analitik, gunting, kanula, kater, spoit, tabung efendrof dan vial.3. 2 Bahan

Adapun bahan yang digunakan dalam praktikum ini adalah aquades, Alkohol, Betadine, parasetamol, NaCMC dan tissue.3.3 Cara Kerja1. Disiapkan hewan coba Tikus2. Dipuasakan 8-12 jam sebelumnya

3. Diambil darah pada ekor tikus4. Ditampung dalam tabung effendroft5. Disuntikkan secara iv pada hewan uji Tikus6. Dibiarkan 30 menit7. Dilakukanpengambian 00.300,600,9008. Kemudian sampel darah disentrifugasi, ambil larutan jernihnya9. Diukur absorbannya menggunakan spektro10. Dicatat datanya dan hitungBAB IVPEMBAHASANFarmakokinetik mempelajari tentang kinetika absorbsi obat, distribusi dan eliminasi (yaitu absorbsi dan metabolisme). Pada percobaan ini, tujuannya adalah untuk mempelajari distribusi obat di dalam tubuh yang diberikan secara intravena dan menentukan volume distribusinya. Parameter farmakokinetik tidak ditentukan secara langsung, tetapi di tentukan melalui percobaan dari sejumlah variabel tergantung dan bebas, yang dikenal sebagai data. Dimana data ini, dapat diperkirakan model farmakokinetiknya, kemudian di uji kebenarannya, dan selanjutnya di peroleh parameter farmakokinetiknya.Dalam parameter farmakokinetik untuk obat yang diberikan secara intravena akan ditentukan nilai K, t , Vd, dan nilai AUC.Dimana K adalah tetapan laju eliminasi yang merupakan kecepatan eliminasi obat setelah masuk ke dalam system sirkulasi, t adalah waktu paruh yaitu waktu yangdiperlukan agar jumlah obat dalam tubuh melarut setengah dari dosis. Sedangkan Vd adalah volume distribusi yaitu volume obat yang terdistribusidan AUC (Area Under Curva) merupakan nilai yang menggambarkan biovailabilitas obat dari jumlah dosis yang ada, dimana bioavailabilitas obat merupakan jumlah obat yang mencapai system sirkulasi sistemik secara utuh yang memberikan efek.

Untuk obat yang diberikan secara intravena parameter farmakokinetik dari tetapan absorbsi tidak dihitung karena obat yang diberikan secara intravena tidak mengalami fase absorbsi melainkan langsung terdistribusi melalui pembuluh darah.

Suatu obat yang diberikan dalam bentuk injeksi intravena (IV), maka seluruh dosis obat masuk ke dalam tubuh melalui pembuluh darah dengan segera, dan obat tersebut didistribusikan ke semua jaringan.Adapun hewan yang digunakan pada percobaan ini adalahTikus. Sebelum pemberian obat,terlebih dahulu diambil darah awalnya, baru kemudian diberikan obat secara IV pada telingaTikus. Pada menit 0, 30, 60, 90, 120 diambil kembali darah Tikus, masing-masing sebanyak 1 ml melalui vena Tikus. Darah yang telah diambil selanjutnya disentrifugasi.DAFTAR PUSTAKAAnonim, 2012. Penuntun Praktikum Farmakokinetik. UMI : Makassar.

Aiache, JM. 1989. Farmasetika & Biofarmasiedisi 2. Airlangga University Press : Surabaya. Dabrowiak , James C. 2009. Metals In Medicine. Wiley: British.

Ditjen POM, 1979. Farmakope Indonesia Edisi III. Depkes Ri . Jakarta.

Dipiro, Joseph T. 2008. Pharmacoteraphy ed. 7th. The MC Graw Hill Companies: New York.Ganiswarna, Sulistia G. 2005. Farmakologi Dan Terapi Edisi V, Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia: Jakarta.

Hayes, Evelyn, R. 1996. Farmakologi . Penerbit EGC: Jakarta.Neal, Michael .J. 2006. At Glance Farmakologi Medis edisi Lima Penerbit Erlangga:Jakarta.Rove, C Raymond, dkk. 2006,Handbook Of Farmaceutical Exicipient. Fifth edition, Pharmaceutical Press London.Shargel, L. 2005. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Edisi II, Airlangga University Press, Surabaya.

Staf pengajar Departemen Farmakologi. 2004. Kumpulan Kuliah Farmakologi Edisi 2 Fakultas Kedokteran Sriwijaya, Penerbit EGC: Jakarta.LAMPIRAN

A. Daftar obat yang digunakan

1. Paracetamol injeksi

B. Perhitungan dosisDik :Dosis obat 500 mg

Larutan stok 5 ml

Berat tikus: (I) 250 gram

(II)

Berat rata-rata obat 599,82 mg

Perhitungan dosis

Tikus 100 gram = 0,018 x 500 mg = 9 mgtikus 100 g =Perhitungan larutan stok

Perhitungan volume pemberian tiap tikus

1. 2. Perhitungan berat obat yang akan ditimbang

C. Skema Kerja

Tikus

Masukkan dalam alat destrener

Diambil darah tikus(sebagai darah awal)

Masukkan dalam tabung effendorf (diberi etiket menit 0)

Induksikan dengan obat Paracetamol yang telah dilarutkan dengan Na-CMC

Intra Vena (IV) melalui ekorDiambil darah selanjutnya pada

(Menit 30 60 90 120)

Beri etiket

Centrfuge selama 10 menit dengan kecepatan 10000 rpm

Diukur nilai absorban pada alat spektro

Dihitung (Sesuai perhitungan)IV

DB, VD

K

HUSNUL KHATIMAH ULFA NUR FADILLA PIKRI, S. Farm15020120092