le cancer médullaire de la thyroïde extrait de la conférence du professeur martin schlumberger :...
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Le cancer médullaire de la
thyroïde
Le cancer médullaire de la
thyroïdeExtrait de la conférence du professeur Martin Schlumberger :« Comment traite-t-on le cancer de la thyroïde, aujourd’hui en France ? »Boulogne-Billancourt, 13 mars 2009
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LE CANCER MÉDULLAIRE DE LA THYROÏDE (CMT)
Incidence• 4–8% des cancers de la thyroïde
Développé à partir des cellules C• Héréditaire dans 1/3 des cas, ce qui est lié à
la présence d’une mutation RET.• Les formes héréditaires peuvent associer
d’autre anomalies: hyperparathyroïdie, phéochromocytome
• Les marqueurs sont la calcitonine (Ct) et l’antigène carcino-embryonnaire (ACE)
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LE TRAITEMENT INITIAL DU CMT EST LE TRAITEMENT INITIAL DU CMT EST LA CHIRURGIELA CHIRURGIE
• Chirurgie:– Thyroïdectomie totale– Curage bilatéral des
compartiments central et latéraux.
• Son succès dépend essentiellement de la qualité de la chirurgie initiale (protocole complet/chirurgien entraîné).
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PRISE EN CHARGE DU CMT HÉRÉDITAIREPRISE EN CHARGE DU CMT HÉRÉDITAIRE
• Niveau 3: NEM 2B. Thyroïdectomie avant 6 mois, de préférence pendant le premier mois.
• Niveau 2: Mutation RET 634. Thyroïdectomie avant 5 ans.
• Niveau 1: Mutation RET 609, 768, 790, 804, 891. Thyroïdectomie peut être effectuée plus tardivement.
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CANCER MÉDULLAIRE DE LA CANCER MÉDULLAIRE DE LA THYROÏDETHYROÏDE
Deux mois après la chirurgie initiale, le taux de Calcitonine a une signification pronostique majeure:
• Ct indétectable : guérison
• Ct détectable et 3 possibilités:
• Pas d’autre évidence de maladie• Cancer dans le cou: chirurgie, radiothérapie• Métastases à distance, vraisemblables si Ct>500pg/mL
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HISTOIRE NATURELLE DU CMT
Problèmes• Reconnaître les formes agressives de CMT• Traitement ou inertie thérapeutique ?• Choix du traitement adapté
Stabilité → follow-up Progression → traitement
Métastases à distance
Rechute cervicale/persistance
Detectable: survie à 10 ans >90% Indetectable = guérison
Calcitonine post-operatoire
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BRAF
Ras
CMTCMT
ADDICTION ONCOGÉNIQUE ET CMTRETRET
CPTCPT
MEKMEK
AKTAKT
PI3KCA
mTORmTOR
CATCAT
CPTCPT
•Mutation RET :–Cause du CMT et signal de survie pour les cellules tumorales–Inhibition de l’activation RET: apoptose, arrêt de la prolifération, différenciation–Inactivation du signal oncogénique:
•RET et voies de transduction du signal activées par RET•Autres cibles, autres voies?
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VANDETANIB (300 mg): PHASE 2, 30 PATIENTS AVEC CMT HEREDITAIRE
RP confirmée: 6/30 (durée médiane: 311 jours+)Stabilité>24 semaines: 16/30 (53%)Bénéfice clinique: 22/30 (73%)Diminution du taux de Ct >50%: 24/30 (80%)
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T a u x d e s m a r q u e u r s
02 0 04 0 06 0 08 0 0
1 0 0 01 2 0 0
13
/04
/20
07
27
/04
/20
07
11
/05
/20
07
25
/05
/20
07
08
/06
/20
07
22
/06
/20
07
06
/07
/20
07
20
/07
/20
07
03
/08
/20
07
17
/08
/20
07
31
/08
/20
07
14
/09
/20
07
28
/09
/20
07
0
5 0 0 0
1 0 0 0 0
1 5 0 0 0
2 0 0 0 0
2 5 0 0 0
A C E ( n g /m l)
C T ( p g /m l)
C TC E A
Réponse tumorale
CMT: VANDETANIB, ETUDE 58
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Pré-traitement ZD6474: 300 mg (3 mois)
REPONSE PARTIELLE DES METASTASES HEPATIQUES (-47%)
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PhotosensibilitéFolliculite
VANDETANIB: COMPLICATIONS CUTANÉES
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CMT ET INHIBITEURS DE KINASES : RESULTATS Cibles n RP (%) SD > 6
mois (%)
Vandetanib(Wells)
VEGFR, RET, EGFR
30 235
20 En cours
53
Sorafenib(Kober)
VEGFR,BRAF 5 40
Motesanib(Schlumberger)
VEGFR,PDGFR, C-KIT
83 2 43
Axitinib(Cohen)
VEGFR1,2,3 12(+59 autres)
22 50
Gefitinib(Pennell)
EGFR 4 0
Imatinib(De Groot, Frank-
Raue)
C-KIT, PDGFR 159
00
2756
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XL184: RATIONNEL PRECLINIQUE
• Inhibe MET, VEGFR2 et RET• Y compris les mutants usuels de MET et RET• Actif dans de nombreux modèles tumoraux
– In vivo: inhibition de MET, VEGFR2, et RET– Regression de tumeurs volumineuses avec des
traitements continus ou intermittents
RET
VEGFR2METStimule l’angiogenèse, la proliferation tumorale, la
migration, et la survie
Induit l’angiogenèse
Est impliqué dans le développement du CMT; contôle partiellement l’expression de
MET
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-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30
40
REPONSE TUMORALE (RECIST)
• Available scan data for 28 patients with measurable disease (RECIST)• Best overall RR = 55% (12/22 patients with ≥3 months of follow-up)
% T
um
or
Ch
an
ge
V
T, prior TKI therapyV, prior vandetanibM, prior motesanibS, prior sorafenib
SV
V M
TV
TT
V*
RET TKIs
}
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CONCLUSIONS
• XL184 est en général bien toléré• Importante activité anti-tumorale sur le CMT:
– Taux de réponse: • 12 / 22 RP (55%)• RP observée même en l’absence de
mutation RET– Contrôle tumoral: 84% (RP + SD ≥3 mois)
• Pas de résistance croisée avec autres IK• Phase 3 internationale démarre en 3/09: CMT
evolutif. 2 traitements vs 1 placebo. Pas de cross over.