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Le cancer épithélial de l’ovaire
Session éducative Actualisation des connaissances
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Objectifs: Mise à jour des connaissances
• Epidémiologie
• Classifications cliniques, anapath
• Prise en charge : première ligne, récidive (MAJ des recos), les nouveaux traitements, le circuit de testing BRCA
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Évolution de l'incidence et de la mortalité du cancer de l'ovaire entre 1950 et 2006
➢ Incidence
8 %
➢ Mortalité
En cause : Effet protecteur à long terme de la contraception orale utilisée massivement depuis les années 70
1,2 % / an
En cause : Baisse de l'incidenceprincipalement
Une incidence et une mortalité en baisse
sur les 10 dernières années depuis 1987
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Incidence et mortalité des cancers de l'ovaire en fonction de l'âge
Le cancer de l'ovaire est un cancer de la femme âgée Entre 40 et 70 ans, l'incidence annuelle est multipliée par un facteur 6
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Survie relative à 5 ans en France après diagnostic de cancer
Cancer rare mais grave Une survie relative à 5 ans de 35 %
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Caractéristiques histopathologiques des 5 principaux types de carcinomes ovariens
Carcinomes ovariens Séreux haut grade Séreux bas grade Mucineux Endométrioïde Cellules claires
Fréquence 70%-80% <5% <10% 15% 5-10%
Facteurs de risque BRCA1/2 ? ? Lynch Lynch
Précurseurs STIC (serous tubal intraepithelial carcinoma)
T borderline séreuse T borderline mucineuse Endométriose atypique Endométriose atypique
Grade haut Bas Expansif ou infiltratif Grade FIGO (1, 2, 3) Haut
Anomalies moléculaires HR defect, BRCA, P53 BRAF, KRAS KRAS, HER2 PTEN, ARD1A HNF1b, PIK3, ARD1A, MET
Morphologie OMS 2014
Papilles Lumières en fentes Solide Noyaux atypiques Mitoses +++
Micropapilles Papilles inversées Noyaux réguliers < 2-3 mitoses/10 CFG
Cellules à gobelets Papillaire complexe Glandes confluentes Glandes infiltrantes
Glandes et cribriformes et zones solides Cellules cylindriques stratifiées Métaplasie malpighienne Métaplasie mucineuse
Tubulo-kystique Papillaire Cellules claires ou éosinophiles Noyaux irréguliers Clous de tapissier Peu de mitoses
Immunohistochimie PAX8 en général +++ CK7+++ CK20- ou focalement +
P53 (75% +++ ou totalement -) P16 +++ WT1 + (10% -) RE/RP + ou -
P53 (rares cellules +) WT1+ RE/RP+++
WT1- CK7+++ et CK20+ RE/RP -
WT1- RE/RP +
WT1- RE/RP- HNF1b + Napsine A +
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● RPC Cancers Gynécologiques : Mise à jour 2012
Référentiels Cancer de l’ovaire
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Ce qui a changé depuis 2012 (1)
● Nouvelles thématiques
- Patientes BRACA mutées, cancer de l’ovaire ● Nouvelles définitions (d’après la conférence de consensus du GCIG/Tokyo, 11/2015)
, en cours de publication
- FIGO 2014 (Ovaire)
- Récidive : Intervalle libre sans traitement (IL) - Si en référence avec la dernière dose de platine reçu antérieurement : Intervalle libre
sans traitement : ILp (platine) - Si en référence avec la dernière dose de traitement sans platine, ou traitement de
maintenance (ex: Anti-angiogéniques, Inh Parp, …) : ILnp (non-platine) - Evolution : A rapporter comme une variable continue
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Ce qui a changé depuis 2012 (2)
● Critères Qualité - Chirurgie première ligne, ovaire ● Evolution des indications de la consultation d’onco-génétique ● Nouvelles indications de traitements médicaux
- Bevacizumab en rechute précoce ovaire
- Olaparib en rechute tardive, ovaire
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Ce qui n’a pas changé depuis 2012 (1)
● Cancer épithéliaux de l’ovaire (en DH des tumeurs rares, cf TMRO) ● Cancer de l’ovaire de la femme âgée
➲ Objectif : adapter la séquence chirurgie/chimiothérapie à la patiente, en évitant le sur-traitement mais surtout le sous-traitement
● Cancer de l’ovaire première ligne
- La prise en charge de la maladie définitivement non réséquable
- Les indications de la chimiothérapie néo-adjuvante
- Les indications des traitements par anti-angiogéniques
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Ce qui n’a pas changé depuis 2012 (2)
● La récidive précoce, cancer de l’ovaire - Les monochimiothérapies
● La rechute tardive
-Les protocoles de chimiothérapie
- Les indications du bevacizumab
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FIGO 2014: changements
Stade IC: IC1 : rupture peropératoire IC2 : rupture préopératoire ou végétations en surface IC3 cellules malignes dans l'ascite ou le liquide de lavage péritonéal.
Stade IIIA IIIA1 : adénopathie rétropéritonéale seule (prouvé par cytologie/histologie) IIIA1(i) : foyer adénocarcinomateux dans l'adénopathie ≤ 10 mm IIIA1(ii) : foyer adénocarcinomateux dans l'adénopathie >10 mm. IIIA2 : extension péritonéale ± adénopathies. Stade IV : cancer de l'ovaire avec métastases à distance IVA : plèvre (cytologie positive) IVB : autres métastases y compris adénopathies inguinales.
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Cancers de l’ovairePrise en charge multidisciplinaire de 1re ligne
(situation générale hors étude clinique)
13
Coordination : Jean-Marc Classe Mojgan Devouassoux, Claire Falandry, Frédéric Selle, Frédéric Guyon, F Joly
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Prise en charge pluridisciplinaire de 1ere ligne
Principes généraux ▪Privilégier les équipes multidisciplinaires entraînées à la prise en charge du cancer de
l’ovaire ; coopération formalisée avec un service d’oncologie médicale
▪RCP avant chaque décision thérapeutique
▪Accès à une consultation d’oncogénétique (cf présentation cancer de l’ovaire BRCA)
▪Tumeurs Rares => Déclarer sur le site Tumeurs Malignes Rares de l’Ovaire (TMRO)
▪Favoriser l’inclusion dans les essais cliniques
▪ nb : les formes débutantes seront traitées comme des cas particuliers
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La chirurgie doit être complète
• Indicateurs qualité en termes de résultats /an : Taux de chirurgie complète:
● En chirurgie première [5]: Taux de chirurgie complète > 50% ● Après chimiothérapie néoadjuvante [6]: Taux de chirurgie complète > 70%
▪La séquence Chimio Néoadjuvante (CNA) ● Option CNA: en cas de chirurgie complète initiale non faisable ● La chirurgie d’intervalle à 3-4 cures doit être anticipée ● La CNA n’est pas un substitut à l’impératif de chirurgie complète
Niveau 1 Grade A
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La chirurgie doit être complète et de qualité• Quelle chirurgie ?
● Liste des gestes à réaliser: ● Cytologie péritonéale ● Hystérectomie totale, annexectomie bilatérale ● Omentectomie infra gastrique, appendicectomie ● +/- peritonectomie, notamment coupoles diaphragmatiques ● +/- résections digestives ● +/- splénectomie ● Curages pelviens et aortico-caves si chirurgie péritonéale complète
▪Formalisation de l’évaluation de la morbi-mortalité post op (30j)
▪Par des équipes chirurgicales entrainées
▪Les nombres de ● 10 chirurgies d’exérèse par chirurgien par an ● 20 chirurgies d’exérèse par établissement par an
Niveau 1 Grade A
Querleu D et al, Ann Oncol 2013
Niveau 3 Grade C
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Indicateurs de processus doivent être présents
▪Bilan préthérapeutique : ● Classification FIGO actualisée (1988/2014) (en annexe) ● Place du PET en diagnostic:
● actuellement non recommandé en routine
▪Diagnostic histologique: ● Biopsie transcutanée, ● Cœlioscopie exploratrice
▪Définition de la résécabilité ● Intérêt de la cœlioscopie
▪RCP préthérapeutique
Accord d’ experts
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Indicateurs de processus
• La chirurgie d’exérèse:
▪Laparotomie médiane ● Pas de cytoréduction coelioscopique (formes avancées) en dehors d’essais
▪Compte rendu opératoire ● Description carcinose (PCI + localisations) ● Description reliquat (CCS) Niveau 2 Grade B
Accord d’ experts
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Critères qualité pour l’Anapath
Chirurgiens • Informations à obtenir (bon de demande d’examen)
▪Stratégie de traitement (CNA?)
▪Rupture tumorale (pré op - per op)
▪FIGO année (1988-2014)
• Prélèvements ▪Taille suffisante pour analyse (notamment biopsies initiales)
Anatomo-pathologistes • Compte rendu standardisé (recos INCA et MacCluggage [9])
▪Macroscopie (Taille tumorale, Etat de la capsule, Taille de l’épiploon, Taille du nodule péritonéal le plus volumineux)
▪Microscopie (Type Histologique , Grade selon type histo, grade sur les biopsies initiales , Localisation de l’envahissement, Cytologie péritonéale, Etat des ganglions, stade FIGO)
Accord d’ experts
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Traitement médical
• Ne pas retarder l’instauration de la chimiothérapie en post-opératoire (dès l’obtention de la cicatrisation)
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Traitement médical : Stades avancés
(FIGO IIB à IV)
• Modalités de la chimiothérapie
▪Standard : ●Traitement par Carboplatine (AUC 5 ou 6) Paclitaxel (175mg/m2/3h)
standard / 3 sem
▪Options 1 : schémas hebdomadaires ●Paclitaxel dose dense (selon le schéma de l’étude japonnaise, [12]) ● Paclitaxel 80mg/m² J1J8J15, Carboplatine AUC 5-6 / 3 semaines
●Paclitaxel hebdomadaire (selon le schéma de l’étude MITO7 [13]) ●Paclitaxel 60mg/m² + Carboplatine AUC 2 J1J8J15 / 3 semaines
Niveau 1 Grade B
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Traitement médical : Stades avancés
(FIGO IIB à IV)
▪Option 2 : chimiothérapie IP Cisplatine Paclitaxel (selon le schéma d’ Armstrong A discuter au cas par cas en RCP
● Si résection complète ou optimale (R<1cm) ● Par équipe entraînée ● Patientes sélectionnées (état général, comorbidités)
Niveau 1 Grade A
Nb : Aucune indication de CHIP dans la prise en charge du cancer de l’ovaire hors protocole
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Traitement médical : Stades avancés
(FIGO IIB à IV)
• Modalités de la chimiothérapie
➢Nombre de cures :
▪Après Chirurgie complète initiale : 6 cycles au total
▪Après Chirurgie complète d’intervalle à 3 ou 4 cycles : 2-4 cycles (pour un total de 6-8)
▪Avant une chirurgie d’intervalle : 3 cycles (2-4)
Accord d’ experts
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Stades avancés et thérapies ciblées
• Place du Bevacizumab
▪Pas d’indication en néo-adjuvant hors essai
▪Standard: RPC 2012 (standard inchangé) : Stades IIIB-IV en combinaison avec la chimio et en entretien (plus efficace si résidus)
• Inhibiteur de PARP
▪Aucune indication actuellement en première ligne hors essai
Niveau 2 Grade A
Niveau 1 Grade A
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Rechute précoce
Patricia Pautier, Franck Bonnetain, Elsa Kalbacher, Anne Lesoin,Thibault de la Motte Rouge
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RECHUTE PRÉCOCE – Définitions
Intervalle libre sans traitement (platine) Sensibilité au platine
Progression pendant la dernière ligne de traitement avec un platine ou dans les 4 semaines suivant la dernière dose de platine
Réfractaire
1-6 mois Résistant
Rechute précoce : patiente réfractaire et résistante
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Intervalle libre et réponse au traitement
32
9
90166
217
366
100
80
60
40
20
1000
800
600
400
200
00-3/Pr 0-3 3-6 6-9 9-12 12-18 ≥18
1ère ligne avec platine 2ème ligne de chimiothérapie avec ou sans platine
Pujade-Lauraine et al. J Clin Oncol 2002; 21 (Suppl): Abstract 829)
Survie Globale
Survie sans progression
Taux de réponse
Survie (jours Réponses (%)
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RECHUTE PRÉCOCE Conclusions
■ Priorité aux essais de recherche clinique
■ Monochimiothérapie : doxorubicine LP, paclitaxel topotecan
■ Monochimiothérapie avec bevacizumab si non reçu antérieurement (doxorubicine LP, paclitaxel ou topotecan)
■ Produits d’efficacité mal définie après platine Etoposide Altretamine…… • En Europe, pas d’AMM pour inhibiteur de PARP • Pas de place à la chirurgie
Niveau 2Grade A ou B
Accord experts
Niveau 1Grade A
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RECHUTE PRÉCOCE
■ Absence de supériorité en termes d’efficacité ! DLP vs TOPOTECAN ! GEMCITABINE vs DLP ! PACLITAXEL(/3sem) vs TOPOTECAN ! Patupilone vs DLP
■ Toxicités et contraintes différentes
■ Choix en fonction des antécédents
■ Tx réponse objective 10 à 30 % ■ Survie sans récidive 3 à 5 mois ■ Survie globale 6 à 19 mois
Monothérapie
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AURELIA – Place du Bévacizumab
Chimiothérapie (n = 182)
Bévacizumab + chimiothérapie
(n = 179)
Patientes en progression, n (%) 166 (91 %) 135 (75 %)
SSP médiane (mois) 3,4 6,7
HR 0,48p < 0,001
3,4 6,70,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 6 12 18 24
Prob
abili
té d
’évé
nem
ents
Survie sans progression
182 93 37 20 8 1
179 140 88 49 18 4
CT
CT + Bev
Patientes à risque (n)
1 0 0
1 1 0
Pujade-Lauraine E et al., JCO 2014
Mois
7% ont reçu 1 antiangiogénique antérieurement
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Préférences patients / Habitudes médecins
■ 2ème ou 3ème ligne= balance efficacité-tolérance
! Pas de standard, ! Plutot monochimiothérapie et/ou soins de support ! Choix discuté avec la patiente sur :
– Efficacité – Mode d’administration – Possibilité d’arrêter le traitement pour temps libre – Effets secondaires
» immédiats (alopécie) » à distance ou cumulatifs
Accord experts
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Cancers de l’ovaire en rechute tardive
(Intervalle libre sans traitement/platine au-delà de 6 mois)
32
Coordination : Anne Floquet Dominique Berton-Rigaud, Gwenael Ferron, Gilles Freyer, Benoit You, Anne-Claire Hardy-Bessard
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Place de la chirurgie à la rechute tardive
• Intérêt potentiel à la première rechute – Essai randomisé prospectif DESKTOP III (résultats en attente)
• Critères de sélection pour chirurgie: restent à définir – Critères AGO (chirurgie complète initiale, état général bon, pas d’ascite)*
• Recommandations: – Indication à discuter au cas par cas en RCP – Objectif: résection complète – Privilégier les équipes multidisciplinaires entrainées à la prise en charge des cancers de l’ovaire
ACCORD D’EXPERTS
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Question 2:Critères de choix de traitement
PATIENTE Age, co-morbidités
Toxicités antérieures Séquelles
Mutation BRCA germinale Choix / QDV*
TRAITEMENTS ENVISAGES Schémas
Profils de tolérance Chirurgie ou non
TRAITEMENTS ANTERIEURS
Nombre de lignes antérieures Anti-angiogénique ou non
Anti-parp ou non
MALADIE Type histo et grade
Statut BRCA somatique Délai de rechute
Rechute opérable ou non
Choix Du traitement
ACCORD PROFESSIONNEL
*Qualité De Vie
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Schémas de chimiothérapie en rechutetardive (cf ref 2012*)
• Combo avec Platine – Taxol-carboplatine
– DoxLipeg-carboplatine
– Gemcitabine-carboplatine
• Combo sans Platine – DoxLipeg-Trabectédine
• Combo avec Platine et Bevacizumab – Carbo-gemcitabine + Bev (Niveau 1 Grade A) AMM
– Paclitaxel-carbo + Bev (Niveau 1 Grade A) pas d’AMM
– DoxLipeg-carbo + Bev (en cours d’évaluation essai AGO 2.21 clos)
• Monothérapie par carboplatine – En cas de co-morbidités (accord experts)
*Cottu P et al. 1ère recommandations SPV Ovaire. Onko +, 2013;5: 33-38.
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OPTIONS:
1- Combo avec P (Niveau 1- Grade A)
2- Combo sans P DoxLipeg-trabectédine
(Niveau 1-Grade A)
Mutation BRCA Constitutionnelle/somatique
Pré-traitement par Anti-Angiogénique
Combo avec P suivie d’olaparib
(Niveau 1 Grade A)
OPTIONS:
1- Carbo-gemcitabine+ Bev (Niveau 1 Grade A)
2- Combo avec P suivie d’olaparib
(Niveau 1 Grade A)
1ère Rechute
Carbo-gemcitabine + Bev (Niveau 1-Grade A)
OPTION
Combo sans P DoxLipeg-trabectédine
(Niveau 1 Grade B)
OUI NON
OUI NON OUI NONIIIIIIIIIIII
OPTION
Combo sans P DoxLipeg-trabectédine
(Niveau 1-Grade B)
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OPTIONS:
1- Combo avec P (Niveau 1-Grade A) ou platine seul
2- Combo sans P DoxLipeg-trabectédine
(Niveau 1-Grade B)
Mutation BRCA Constitutionnelle/somatique
Combo avec P suivie d’olaparib , si non pré-traitée par anti-Parp
(Niveau 1- Grade A)
2ème Rechute
OUI NON
IIIIIIIIIIII
OPTION Combo sans P
DoxLipeg-Trabectédine (Niveau 1-Grade B)
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Cancers de l’ovaire BRCA
38
Coordination : Isabelle Ray-Coquard, Laurence Gladieff,
Alexandra Leary, Alain Lortholary, Dominique Stoppa-Lyonnet, Catherine Genestie
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Pourquoi est-ce importantPossibilité de traitement par inhibiteurs de PARP (olaparib) ?
39
1 Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer. N Engl J Med 2012;366:1382-92
2 Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer : a preplanned retrospective analysis of outcome by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;16:e158
- Cancer de l’ovaire, du péritoine ou des trompes de haut grade séreux, et- Mutation délétère BRCA (constitutionnelle ou somatique), et- En rechute sensible, et- En entretien après une nouvelle réponse à une chimiothérapie comportant un sel de platine (PR + CR).
- Cancer de l’ovaire, du péritoine ou des trompes haut grade quel que soit le type histologique, après discussion en RCP de recours et
- Mutation délétère BRCA (constitutionnelle ou somatique), et- En rechute sensible, et - En entretien après une nouvelle réponse à une chimiothérapie comportant un sel de platine (PR + CR).
Accord d’experts 1
Niveau 2 Grade B 1, 2
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Quelles sont les indications de consultation d’oncogénétique ?
40
• Une consultation d’oncogénétique doit être proposée :
– Devant tout cas d’adénocarcinome de l’ovaire, de la trompe ou primitif péritonéal de haut grade (OMS) de type séreux, endométrioïde, indifférencié, carcinosarcome (WT1), ou à cellules claires,
– Quels que soient l’âge et l’histoire familiale.
• Toute recherche de mutation constitutionnelle BRCA doit être accompagnée d’une consultation d’oncogénétique
• Types histologiques
– Pour les autres types histologiques (notamment séreux de bas grade), uniquement si il existe un contexte familial évocateur d'une prédisposition héréditaire
Accord d’experts
Niv 1, grade A
Accord d’experts
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Quand doit-on proposer cette consultation d’oncogénétique ?
• La consultation d’oncogénétique doit être proposée dès le diagnostic ou dès que possible si elle n’a pas été faite au primo-diagnostic, selon le circuit standard (diapositive suivante). Cette proposition est à privilégier. Car traitement potentiel :
• En cas de rechute sensible (> 6 mois), si le statut constitutionnel BCRA est inconnu, la consultation initiale de génétique est organisée selon un circuit rapide (diapositive suivante). Les analyses constitutionnelles et tumorales seront réalisées en parallèle.
• En cas de possibilité d’inclusion dans un essai thérapeutique si le statut BCRA constitutionnel est inconnu, les analyses seront réalisées selon un circuit rapide.
41
Accord d’experts
olaparib, seul inhibiteur de PARP ayant à ce jour obtenu une AMM en Europe à ce jour
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Circuit de prescription et de rendu des résultats des tests BRCAdans le cadre de l’AMM Olaparib Accord d’experts avec le Groupe Génétique et Cancer
Cancer de l’ovaire (haut grade)
Diagnostic initial Rechute sensible
Consultation d’oncogénétique habituelle (information dans le cadre de la
recherche d’une mutation constitutionnelle)
Circuit labo habituel (mutation constitutionnelle)
Résultats rendus à, et par l’oncogénéticien
5-6
moi
s
Statut BRCA constitutionnel inconnu
Consultation d’oncogénétique rapide (< 15j) et étude constitutionnelle
rapide
En parallèle, initier l’analyse tumorale via l’oncologue ou l’oncogénéticien
Les résultats de la recherche tumorale peuvent être rendus par l’oncologue qui doit
s’assurer qu’une consultation d’oncogénétique est prévue
1-2
moi
s
Pas de mutation BRCA constitutionnelle identifiée*
Initier l’analyse tumorale via l’oncologue
Les résultats de la recherche tumorale sont rendus par l’oncologue; Le résultat est
transmis à l’oncogénéticien et au laboratoire génétique constitutionnelle
Circuit standard Circuit rapide coordination consultations et laboratoires correspondants
*pas d’indication à réaliser une recherche tumorale en cas de mutation constitutionnelle connue de BRCA . Si analyse ancienne, reconsidérer en parallèle une nouvelle analyse constitutionnelle
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Perspectives et modifications 2017…..2018
• Nouvelles molécules Inh de Parp (Niraparib)
– AMM USA sans conditions de testing EMA en attente
– Permettra d’élargir les indications aux patientes platine sensibles
• Mais ne remettra pas en cause l’amélioration de la prise en charge dans les circuits d’oncogénétique initiale des patientes à risque
• Evolution vers des tests somatiques d’emblée??
43
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Take-home Message• Démembrement du cancer de l’ovaire
• Prise en charge initiale du cancer de l’ovaire épithélial (le plus fréquent) Par des équipes entrainées Multi-disciplinarité
Prise en charge de plus en plus complexe avec des stratégies de plus en plus à la carte Perspectives : Vers de nouvelles stratégies : chirurgie de la rechute? , médicales (Inh de parp place de l’immuno?)