Le diagnosi differenziali dell’artrite idiopatica giovanile

Paolo Picco

U.O. Pediatria II, IRCCS G. Gaslini

Affezioni causa di interessamento osteo-articolare

Infettive

Post-infettive

Infiammatorie

Ematologiche

Neoplastiche

Endocrinologiche

Genetiche/metaboliche

Traumatiche

Ortopediche

Patologie osteo-articolari su base genetica

Affezioni a riconosciuta ereditarietà mendeliana

Eterogeneità eziopatogenetica

Correlazione genotipo/fenotipo complessa

Difficile proporre una tassonomia adeguata

Trappole diagnostiche

Classificazione eziopatogenetica

Patologie a prevalente interessamento osseo Osteocondrodisplasie ossee Anomalie primitive della crescita ossea e/o dell’ossificazione Sindromi iperostosiche Sindromi osteolitiche Sindromi vaso-occlusive

Patologie con interessamento articolare/periarticolare Sindrome auto-infiammatorie Malattie da accumulo di macromolecole

Patologie a prevalente interessamento del liquido sinoviale

Classificazione clinica

Patologie con prevalente sintomatologia dolorosa

Patologie con prevalente limitazione funzionale/osteoartrosi precoce

Patologie con prevalente sintomatologia infiammatoria articolare

Caso clinico 1 Ivana, 9 anni

Anamnesi patologica remota: A 6 anni ricovero c/o Ortopedia per gonalgia sx Rx

negativo

Anamnesi patologica prossima: Recente comparsa di intensa coxalgia destra, limitazione

funzionale e impossibilità alla deambulazione

Obiettività clinica: Sofferente per intenso dolore in sede coxo-femorale destra,

con limitazione funzionale Febbricola Restante obiettività negativa

Caso clinico 1 Ivana, 9 anni

Esami di laboratorioGB 8670/ul (N 78%), Hb 11,8 g/dl, PLT 146.000/ul PCR 1,24 mg/dl, VES 62 mm/h, ferritina 663 ng/ml

Esami radiologici Rx bacino: nella norma Ecografia articolare: distensione del recesso

anteriore della capsula articolare coxo-femorale destra per la presenza di versamento articolare

Caso clinico 1 Ivana, 9 anni Evoluzione clinica: Coxalgia intensa, sproporzionata rispetto al dato radiologico, NON

responsiva alla terapia antiinfiammatoria Necessità di terapia analgesica con oppiodi Limitazione articolare con anca destra mantenuta in flessione Modesta splenomegalia

Ipotesi diagnostiche

Reumatologiche: coxite transitoria, artrite reattiva

Ortopediche: malattia di Perthes

Infettive: artrite settica, artrite tubercolare

Emato-oncologiche: LLA, linfoma, NB, osteoma osteoide, osteosarcoma

Coronal TSE T1 with fat saturation acquired after gadolinium injection:diffuso enhancement sinoviale (frecce)e CE disomogeneo a livello testa e collo femorale (edema del midollo osseo) e tessuti molli periarticolari.

Coronal TSE T2 sequence with fat saturation:versamento articolare nell’articolazione coxo-femorale dx (frecce bianche) e marcata iperintensità del midollo osseo di testa e collo femorale (frecce nere)

Caso clinico 1Ivana, 9 anni

Possibili cause di infarto osseo: Drepanocitosi Coagulopatie Malattia di Gaucher Tp steroidea

Chitotriosidasi: 20240 nmol/ml/h (v.n. 25,75 ± 17) Beta-glucocerebrosidasi: 2.7 nmol/mg/h (v.n. 11,5 ± 3,6)

MALATTIA DI GAUCHER

Analisi molecolare gene GBA[c.1226A>G(p.N370S)]+[RecNcil]

Malattia di Gaucher Patologia da accumulo lisosomiale

AR; 1/40.000-60.000 nati vivi

Difetto di beta glucocerebrosidasi accumulo lisosomiale di cerebroside (macrofagi)

Patologia multisistemica con ampia eterogeneità clinica

Malattia di Gaucher tipo I sintomi sistemici

Macrophages

Bone Bone Marrow

Liver

Lung

Spleen

Beutler and Grabowski, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease 2001

Skeletal pathology Pulmonary hypertension/ infiltration

Hepatomegaly Anemia Thrombocytopenia Splenomegaly

Poor quality of life

Malattia di Gaucher: osteopatia

Infiltrazione midollare

Osteoporosi/osteopenia

Difetto di crescita (bambino)

Ispessimento corticale

Osteonecrosi

Lesioni litiche

Fratture patologiche

Difetto di rimodellamento

(Erlenmeyer flasks)

Osteomielite

Malattia di Gaucher Come si può presentare: Intenso dolore (“crisi ossea”) Frequente interessamento della testa del femore: più raramente corpi

vertebrali, omero e tibia prossimali Possibile presenza di segni di flogosi: locali: versamento, infiammazione sinoviale sistemici: febbre, aumento indici di flogosi

Non risposta alla terapia antinfiammatoria

Cosa cercare: Osteonecrosi Sostituzione midollare Lesioni litiche Ispessimento corticale, rimodellamento osseo (Erlenmeyer flasks) Osteosclerosi Fratture patologiche Interessamento multiorgano: Epatosplenomegalia Anemia, piastrinopenia

RMN

Rx

Malattia di Gaucher

Diagnosi: Screening chitotriosidasi Dosaggio enzimatico beta-glucocerebrosidasi su leucociti

o fibroblasti Conferma molecolare: gene GBA (cr 1q21) Eterogeneità genotipica Possibili correlazioni genotipo-fenotipo

Trattamento: Terapia enzimatica (imiglucerase) Terapia con inibitore di substrato Trapianto di cellule staminali emopoietiche

Drepanocitosi Anemia emolitica a cellule falciformi per la presenza di Hb

anomala (HbS 15-90%), a trasmissione AR

Emoglobinopatia frequente in Italia Soprattutto nelle regioni endemiche per malaria Fenomeno migratorio ampia diffusione della patologia

Alterazione della catena β dell’Hb (glutammatovalina)

Hb patologica (HbS) in condizioni di ipossia- alterazioni di membrana- emazie “a falce”- perdita di elasticità

Aumentata distruzione infarti microcircolo

Epatosplenomegalia anemia danni multiorgano

Drepanocitosi

AMPIO SPETTRO CLINICO

Crisi vaso-occlusive

SNCaddome

reneosso

polmonecute

retina

corpi cavernosi

Crisi ematologiche

sequestro splenico

crisi aplastiche

Sindrome mani-piedi

necrosi avascolare

osteomielite

Drepanocitosi Cosa cercare: segni di infarto midollare/necrosi avascolare RMN (alterazione di

segnale in T1)

segni di osteomielite RMN (alterazione al CE)(principale complicazione)

anamnesi positiva per crisi dolorose

iperintensità in STIR a carico della cavità midollare della diafisi omerale sinistra in corrispondenza del suo terzo mediosuperiore Tale area si associa a fistolizzazione extraossea attraverso un difetto della corticale di circa 1cm di diametro, ed estesa raccolta nei tessuti molli in sede paraomerale sinistra

Drepanocitosi Come si può presentare: Dattilite Soprattutto in bambini < 2 anni (può essere manifestazione d’esordio) crisi di dolore acuto e intenso tumefazione, iperemia, edema dei tessuti molli a carico delle dita di

mani-piedi Patogenesi: infarti trombo-embolici midollari a livello delle piccole

ossa di mani e piedi Rx: aree osteolitiche, assottigliamento corticale (aspetto tarlato)

Necrosi avascolare dolore intenso e impotenza funzionale, soprattutto a carico della testa

di femore e di omero prevalenza: 27 % della popolazione pediatrica

Possibile rialzo indici di flogosi e febbre

Drepanocitosi

Diagnosi: Esame emocromocitometrico con elettroforesi Hb

Terapia delle complicanze osteo-articolari: Sindrome mani-piedi Terapia reidratante e analgesica

Necrosi avascolare Terapia analgesia Fisioterapia e scarico Terapia chirurgica - core decompression

- artroplastica

Caso clinico 2Alessio, 10 anni Anamnesi familiare e fisiologica: negativa

Anamnesi patologica remota: Dagli 8 anni (inizio attività sportiva, calcio) comparsa di dolore

alla pianta dei piedi Accessi dolorosi ad esordio improvviso, alla pianta del piede

(saltuariamente anche riferiti alle mani)

Valutazione ortopedica EO: piattismo bilaterale Rx piedi: nella norma Esami di laboratorio: emocromo in asse, PCR 2,1 mg/dl, HLAB27

negativo

Consigliato: riposo, terapia antinfiammatoria, plantare ortopedico

Caso clinico 2Alessio, 10 anni

Anamnesi patologica prossima: Alla ripresa dell’attività sportiva ricomparsa della sintomatologia

con improvvisi accessi di dolore acuto alla pianta dei piedi RMN piedi: osteocondrosi dell'apofisi posteriore del calcagno di

sinistra Scarsa risposta alla terapia antinfiammatoria Riferita alterazione della sensibilità termica (dolore scatenato

dalle basse temperature)

EO: Dolore alla palpazione plantare e al carico Restante obiettività non significativa

Esami di laboratorio: GB 5880/ul (N 54,4%, L31%), Hb 11 g/dl, PLT 242000(ul PCR 0,5 mg/dl, VES 9 mm/h Restanti parametri nei limiti di norma

Malattia di Fabry

Patologia da accumulo lisosomiale comune (1:40.000 maschi)

X-linked, ma con variabilità di espressione clinica nelle donne eterozigoti

Difetto di alfa-galattosidasi accumulo lisosomiale glicosfingolipidiglobotriaosilceramide Gb3

ampio spettro clinico

Neuropatia periferica

VasculopatiaInteressamento

oculare

Nefropatia

Cardiopatia

Malattia di Fabry Come si può presentare: Crisi dolorose palmo/plantari: Dolore “urente” Esordio improvviso, autolimitantesi Spesso scatenato da un trigger: infezione intercorrente, stress,

caldo/freddo Non risposta a terapia antinfiammatoria Non rialzo degli indici di flogosi (MA..attenzione se trigger

scatenante è fatto infettivo!) Accessi di febbre ricorrenti di ndd Dolore articolare con contrattura in flessione (IFD, gomiti, polsi,

ginocchia): Non rigidità mattutina Non tumefazione articolare Non infiammazione sinoviale

Malattia di Fabry Cosa cercare: Angiocheratoma (addome, tronco, regione ombelicale) Interessamento multiorgano Neuropatia periferica (VCN, VCS normali) Dispercezione termica Dolore addominale post-prandiale, senso di sazietà precoce Ipoidrosi

Interessamento oculare (opacità corneali) Nefropatia, cardiopatia (età adulta)

Diagnosi: Dosaggio alfa-galattosidasi A su leucociti Conferma molecolare (gene GLA, X22q1)

Terapia: Terapia enzimatica (agalsidase alfa o agalsidase beta)

Caso clinico 3: Arturo, 5 anni

Anamnesi patologica remota: A 10 mesi comparsa di tumefazione e dolore intenso a carico del

polso dx Presso altra sede eseguita Rx polso (negativa) e posta diagnosi di

artrite indifferenziata Nessuna risposta alla terapia antinfiammatoria Spontanea riduzione graduale della sintomatologia dolorosa

Anamnesi patologica prossima: A 5 anni ripresa del dolore intenso a carico del polso sx, non

responsiva alla terapia antalgica Rx polso: alterazione strutturale delle ossa del carpo Ecografia articolare: ipertrofia sinoviale intercarpica

Caso clinico 3: Arturo, 5 anni

Prima valutazione c/o IGG: EO: facies peculiare con accenno micrognatia e accenno alla proptosi

bilaterale Tumefazione, dolore acuto e limitazione funzionale a carico della

regione carpica e di entrambi i polsi, con deviazione ulnare

Esami di laboratorio: GB: 6,5 x103/mm3 (N: 36,4 %), Hb: 12 gr/dL, PLT 393 x103/mm3

PCR 0,46 mg/dl, VES 40 mm/h ANA negativi

Caso clinico 3: Arturo, 5 anni Esami strumentali:

Dismorfismi multipli a carico delle ossacarpali bilateralmente con presenza diun solo elemento carpale a destradove si apprezza dismorfismo,assottigliamento, e irregolarità deimargini dell'estremo prossimale delleossa metacarpali. A sn irregolarità easpetto modestamente soffiatodell'epifisi distale del radio

2008

2012Marcato dismorfismo delle epifisidistali di radio e ulnabilateralmente, conriassorbimento dell'epifisi distaledell'ulna sinistra. Riassorbimentoquasi completo di tutte le ossacarpali a dx; dismorfismi multipli acarico delle ossa carpali a sx conpresenza di un solo elementocarpale della filiera distale sulversante ulnare.

Osteolisi multicentrica carpo-tarsale

Ulteriore deformazione dei nuclei carpali, dell’epifisi del radio: scomparsa del nucleo osseo del trapezio

2008 2009

Osteolisi multicentrica carpo-tarsale

Displasia scheletrica con riassorbimento osseo (osteolisi) soprattutto a livello carpo-tarsale

Patologia rara, trasmissione AD

Recentemente identificato il gene MAFB come responsabile della MCTO (Zankl et al, Am J Hum Gen. 2012)

In particolare MafB: inibisce la maturazione/ differenziazione degli osteoclasti RANKL-

mediata riassorbimento osseo

ruolo nello sviluppo dei podociti possibile tubulopatia renale

Osteolisi multicentrica carpo-tarsale Come si può presentare Intenso dolore osteo-articolare, soprattutto a livello carpo-tarsale, con

limitazione funzionale e tumefazione: non rigidità mattutina Possibile iperemia sinoviale Indici di flogosi negativi Non risposta a FANS, steroidi

Cosa cercare: Osteolisi carpo-tarsale Rx mani e piedi Dismorfismi facciali (esoftalmo, micrognazia, facies triangolare) Tubulopatia renale (può essere tardiva)

Diagnosi: analisi molecolare gene MAFB

Terapia: solo tentativi terapeutici (anti-TNF, denosumab, dialisi, correzione chirurgica..)

Malattia di Camurati-Engelmann Displasia diafisaria a carattere autosomico dominante,

appartenente al gruppo delle iperostosi craniotubulari

Di solito esordio in età pediatrica (< 30 anni)

Caratteristiche: ispessimento corticale delle ossa lunghe bilaterale, simmetrico risparmio della regione epifisaria Soprattutto a carico di femore, tibia, ma anche perone, ulna,

radio Possibile interessamento della pelvi (63%) e del cranio (54%) Ipotrofia, ipostenia muscolare/tessuto adiposo Possibile i) citopenia; ii) epatosplenomegalia; iii) ipoacusia

Malattia di Camurati-Engelmann

Riconosciute diverse mutazioni tipo gain of function di TGFB1(tuttavia esistono ancora molti pazienti senza diagnosi genetica)

- aumento dell’attività osteoblastica

- riduzione dell’attività osteoclastica

- inibizione della miogenesi e dell’adipogenesi

Diagnostica strumentale Radiografia convenzionale Scintigrafia Documenta l’aumento dell’attività osteoblastica prima delle

alterazioni radiografiche

Malattia di Camurati-Engelmann

Malattia di Camurati-Engelmann

Come si può presentare Dolore soprattutto agli arti inferiori, bilaterale, simmetrico Affaticabilità, ipostenia, andatura anserina Ipotrofia muscolare e del tessuto adiposo Possibile risposta ai FANS e agli steroidi

Cosa cercare: Iperostosi corticale delle diafisi delle ossa lunghe (risparmio

epifisario) RX Interessamento del cranio Iperattività osteoblastica scintigrafia

Diagnosi: Conferma molecolare con analisi gene TGFB1

Malattia di De Toni-Caffey Iperostosi corticale autolimitante tipica dell’età infantile

Patogenesi: Forme sporadiche e forme familiari (esordio più precoce) Nelle forme familiari riconosciuta mutazione AD gene COL1A1

(c3040C>T)

Epidemiologia: In USA: 3/1000 lattanti < 6 m Età media all’esordio: 2 m (raro esordio > 5 m)

Malattia di De Toni-Caffey Come si può presentare Età: lattante Irritabilità Tumefazione dei t. molli:

dolore ++ acuto, rapida insorgenza cute iperemica, tesa

Iperostosi corticale sottostante alla tumefazione Diafisi ossa lunghe (risparmio epifisi) mandibola, clavicola, ulna,

omero, tibia, femore Autolimitantesi Possibile rialzo degli indici di flogosi, febbre Risposta ai FANS, CS

Cosa cercare: Iperostosi corticali diafisarie multiple RX RMN: - positiva prima di Rx

- importante per DD con osteomielite

TRIADE

Osteoartropatia ipertrofica primitiva

Osteoartropatia ipertrofica primitiva, caratterizzata da ampia eterogenicità genotipica e fenotipica

Recente identificazione di mutazioni patogenetiche a carico del gene HPGD codificante la 15-idrossiprostaglandina-deidrogenasi

elevati livelli circolanti di PGE2

aumentata attività osteoblastica e osteoclastica

prolungata vasodilatazione locale ippocratismo digitale

rallentata chiusura del dotto arterioso

Iperostosi periostale

acro-osteolisi

Osteoartropatia ipertrofica primitiva

Come si può presentare: Seconda decade di vita Dolore articolare ++, tumefazione, limitazione funzionale

(piccole e grosse articolazioni) Possibile risposta a FANS (modesta) NON flogosi articolare/rigidità mattutina NO rialzo degli indici di flogosi

Cosa cercare: Ippocratismo digitale mani/piedi Iperidrosi palmo-plantare Pachidermia (volto, tronco..) Alterazioni scheletriche Ritardata chiusura suture craniche Storia familiare

Osteoartropatia ipertrofica primitiva

Cosa cercare all’Rx: Iperostosi periostale ossa

lunghe (ulna, radio, tibia, perone)

Ispessimento della calotta cranica con slargamento dei seni frontali

Osteolisi acrale (falangi…)

Classificazione clinica

Patologie con prevalente sintomatologia dolorosa

Patologie con prevalente sintomatologia artritica

Patologie con prevalente sintomatologia infiammatoria articolare

Caso clinico 4Gaetano, 17 mesi

A 7 mesi riscontro di noduli sottocutanei periarticolari a livello delle mani bilateralmente, con mani chiuse a pugno

visita ortopedica: manipolazioni

Progressione della sintomatologia a ginocchia, gomiti e piedi

Prima valutazione presso IGG (17 mesi) EO: dolore +++, limitazione simmetrica all’estensione di ginocchia,

gomiti, piccole articolazioni di mani e piedi. Noduli sottocutanei periarticolari a mani, gomiti, piedi e ginocchia.

GB 9,43x103/uL (N24,1%), VES e PCR neg

Malattia di Farber

Malattia da accumulo lisosomiale, AR

Deficit di ceramidasi accumulo di ceramidiipotesi: disregolazione leucociti infiammazione granulomatosa cronica

Come si può presentare Poliartrite ad esordio precoce (mani, polsi, gomiti, ginocchia, caviglie) Dolore ++, limitazione funzionale progressiva, contrattura in flessione

Noduli sottocutanei periarticolari (o nelle regioni a > pressione) Raucedine No rialzo degli indici di flogosi Parziale risposta a corticosteroidi

Malattia di Farber

Cosa cercare: Interessamento multiorgano: SNC TC/RMN encefalo e midollo, VCN, EMG Cuore ECG, ecocardio Vie aeree (massiccio facciale, laringe, polmoni) TC

Anamnesi familiare

Diagnosi: Dosaggio ceraminidasi (fibroblasti) Analisi molecolare (gene ASAH1) su fibroblasti

Terapia Terapia steroidea (sintomatica su flogosi articolare) Trapianto cellule staminali emopoietiche

Displasia pseudo-reumatoide progressiva

Displasia scheletrica spondilo-epifisaria, AR, caratterizzata da artropatia non infiammatoria progressiva, per un primitivo danno alla cartilagine articolare

Mutazione del gene WISP3 - alterazione collagene tipo 2- degenerazione cartilagine

Come si può presentare:Età: 3-6 anniPoliartrite con dolore ++, limitazione funzionale, contratture in flessioneRigidità articolare diffusa (NON mattutina)Progressiva deformità articolare (IF mani)NO rialzo indici di flogosi, no autoimmunitàNO risposta a FANS, CS, MTX, biologici…

Displasia pseudo-reumatoide progressiva

Displasia pseudo-reumatoide progressiva

Cosa cercare: Displasia spondilo-epifisaria Platispondilia Slargamento epifisi

femore/tibia Collo femore corto-tozzo Slargamento metafisi-epifisi

MC e falangi Cifosi dorsale/ scoliosi

Bassa statura disarmonica

Diagnosi Clinica Analisi molecolare gene

WISP3

Caso clinico 5Luca, 6 anni Anamnesi patologica remota: Gravidanza normodecorsa Alla nascita riscontro di contrattura in flessione delle dita delle mani

nei primi anni di vita eseguiti 3 interventi ortopedici correttivi per dito a scatto, con parziale risoluzione

Anamnesi patologica prossima: A 6 anni comparsa di tumefazione, limitazione funzionale e lieve

dolore a carico di ginocchia, gomiti, polsi, caviglie (NON rigidità mattutina)

Ricovero presso altra sede: Indici di flogosi, ANA, HLAB27 negativi Ecografia articolare: versamento intraarticolare a livello di ginocchia

e gomiti; ispessimento delle sinovie peritendinee di polsi e caviglie.

sospetto di AIG avviato trattamento con FANS

MA… scarso beneficio

Caso clinico 5Luca, 6 anni

Prima valutazione presso IGG EO: - tumefazione +++ a ginocchia, polsi e caviglie con lieve dolore

e limitazione; assenza di calor- contrattura in flessione di alcune dita di mani e piedi

Indici di flogosi, ANA, FR negativi

ARTROPATIA NON INFIAMMATORIA

Artrocentesi: 10 ml di liquido sinoviale giallo-miele, con aspetto gelatinoso Esame citologico: materiale amorfo, scarsissima cellularità

rappresentata da rari linfociti, rarissimi granulociti

Camptodattilia-Artropatia-Coxa Vara-Pericardite

Malattia autosomica recessiva (1q25-q32)

Mutazioni gene PRG4 alterata produzione di lubricina, glicoproteina lubrificante, che limita la proliferazione dei sinoviociti

Come si può presentare: Contrattura in flessione delle dita dalla nascita (camptodattilia) Tumefazione +++, modesto dolore e limitazione funzionale Ipertrofia sinoviale +, ma NON infiammatoria Versamento intrarticolare +++ cisti interossea

Non rialzo degli indici di flogosi Non risposta alla terapia FANS, CS… Coxa vara e pericardite possono essere più tardivi

Cosa cercare: Liquido sinoviale vischioso, NON infiammatorio artrocentesi Cisti interossea (soprattutto pelvi) RMN gadolinio

Mucopolisaccaridosi IX

Difetto di ialuronoglucosaminidasi I HYAL1 Natowicz 1996

AR, pochi casi pubblicati

Iperplasia sinoviale massiva articolare/ presenza di versamento sinoviale intrarticolare, scarsa componente dolorosa

Erosioni ossee, lesioni a tipo cisti gangliari periarticolari

Non associata a visceromegalia né a ritardo cognitivo

Aspetto tipico delle papille sinoviali con infiltrato istiocitario a vacuoli marcatamente eosinofili

Patologia sottodiagnosticata?

Ipertrofia papillare con infiltrato stromale di istiociti ricchi di vacuoli intensamente basofili. Positiva colorazione con Alcian blu pH 2.5, che si attenua dopo trattamento con ialuronidasi. Alla ME vacuoli circondati da membrana

A. Cisti gangliare multisettata al piatto tibiale mediale

B. Piccola cisti gangliare posteriormente al condilo femorale laterale

C. Formazione settata fluida posteriomente la articolazione tibio-tarsica

D. Minus condrale all’acetabolo dx con aspetto di edema dell’osso subcondrale

Classificazione clinica

Patologie con prevalente sintomatologia dolorosa

Patologie con prevalente sintomatologia artritica

Patologie con prevalente limitazione funzionale/osteoartrosi precoce

Mucopolisaccaridosi Gruppo di malattie da accumulo lisosomiale caratterizzate

dall’accumulo patologico di glicosaminoglicani (GAGs)

Ampia variabilità fenotipica

Interessamento muscoloscheletrico è una caratteristica molto comune nelle diverse forme di MPS raramente isolato, come sintomo d’esordio delle forme più lievi)

possibile ritardo nella diagnosi se NON riconosciuta

Mucopolisaccaridosi Come si possono presentare: Rigidità e interessamento caratteristico delle

IFD en griffe MPS I H/S Dito a scatto e sindrome tunnel carpale MPS I

H/S Ipermobilità acrale/ ipoplasia apofisi

odontoide MPS IV Contratture in flessione di gomiti e ginocchia

con importante limitazione funzionale , spesso poco dolorose MPS VI

Mucopolisaccaridosi

Cosa cercare:

Dismorfismi facciali Bassa statura disarmonicaGibbo dorsaleCifo-scoliosiDito a scatto Sindrome del tunnel carpaleDisostosi multipleVisceromegalia Ritardo cognitivo

Principali anomalie radiografiche

Alterazioni RX MPS H/S MPS IV MPS VICraniomegalia no no siCoste allargate si no siPlatispondilia no si noIpoplasia apofisi odontoide

no si no

Ipoplasia ileo si si noAcetabolo ampio no si noDiafisi corte/slargate si no siOssa carpali piccole no si si

Mucopolisaccaridosi

Diagnosi: GAGs urinari (analisi quantitativa e qualitativa) MPS I (Hurler-Scheie): dermatan solfato + eparan solfato MPS II (Hunter): dermatan solfato + eparan solfato MPS VI (Maroteaux-Lamy): dermatan sofato

Analisi enzimatica MPS I (Hurler-Scheie): AR, alfa-iduronidasi MPS II (Hunter): X-linked, iduronato-2-solfatasi MPS VI (Maroteaux-Lamy): AR, arilsulfatasi B

Terapia enzimatica sostitutiva (ERT): MPS I: aluronidasi MPS II: idursulfasi MPS VI: galsulfasi

Mucolipidosi III Malattia da accumulo lisosomiale a carattere AR

Deficit di N-acetilglucosaminil-1-P-transferasi mancata modificazione post-trascrizionale di diversi enzimi lisosomiali NON possono essere trasportati nel lisosoma

si accumulano nel plasma ma NON sono efficaci

Ampio spettro clinicoDismorfismi pseudo-HurlerInteressamento osteo-articolareRPMValvulopatiaOpacità corneali

Mucolipidosi III Come si può presentare: Limitazione funzionale dolorosa (spalle, mani, colonna) Rigidità (NON mattutina), contratture in flessione NON flogosi articolare né rialzo degli indici di flogosi NON risposta alla terapia FANS, CS, MTX…

Cosa cercare: Disostosi multiple Cranio: craniosinostosi,anomalie odontoidee Colonna: platispondilia, cifosi Bacino: collo femore tozzo, valgo; acetaboli piatti Clavicole corte, tozze e irregolari Falangi: corte, a trapezio, diafisi slargate

Erosioni ossee (vertebre, bacino) Bassa statura disarmonica Interessamento multiorgano (cuore, occhio, RPM…)

Alfa-mannosidosi Malattia da accumulo lisosomiale, AR (1/500.000)

Deficit lisosomiale di alfa-mannosidasi

Forme cliniche: Tipo 1 (lieve): - > 10 anni, lenta progressione

- NO alterazioni scheletriche Tipo 2 (moderata) - < 10 anni, lenta progressione

- alterazioni scheletriche- atassia a 20-30 anni

Tipo 3 (severa) - esordio precoce, prognosi infausta- severa compromissione del SNC, visceromegalia- alterazioni scheletriche

Infezioni ricorrentiRPM

alterazioni scheletriche ipoacusia

Alfa-mannosidosi Come si può presentare Poliartopatia (ginocchia, coxo-femorali) precoce, erosiva Contratture in flessione, rigidità, limitazione funzionale NO rialzo indici di flogosi

Cosa cercare: Tratti grossolani del volto (fronte ampia, radice nasale piatta..)

Disostosi multiple (scoliosi precoce, anomalie sterno, ginocchio valgo) Ritardo mentale, atassia, disturbi psichiatrici Ipoacusia Interessamento oculare Infezioni ricorrenti

Diagnosi Dosaggio oligosaccaridi urinari Dosaggio alfa-mannosidasi Analisi molecolare

Displasia poli-epifisaria

Displasia epifisaria multipla determinata da mutazione in almeno 6 geni differenti (COMP, DTDST, COL9A1, COL9A2, COL9A3, MATN3)

Interessamento delle epifisi delle ossa lunghe (compresi metacarpo, metatarso e falangi)

Eterogeneità delle mutazioni ampia variabilità clinica

Esordio dopo il secondo anno di vita

bambini normali alla nascita modesto ritardo psicomotorio dolore articolare agli arti inferiori dopo sforzo (corsa, gioco…)

Displasia poli-epifisaria COMP Forma più comune di MED (AD)

Come si può presentare: Dolore articolare (ginocchia, mani, bacino) dopo sforzo osteoartrosi

precoce Possibile quadro simil-Perthes (MA..bilaterale!) Iperlassità articolare inizialmente NO rigidità Possibile ipotonia muscolare (fino a lieve miopatia) NON rialzo degli indici di flogosi NO risposta alla terapia

Cosa cercare: Displasia epifisaria multipla ossa lunghe Rx Modesto ritardo motorio Storia familiare Bassa statura

Multiple epiphyseal dysplasia - COMP Cosa cercare all’Rx: ritardo di comparsa delle ossa del carpo (carpo > falangi) epifisi tonde e piccole a livello di: - metacarpo e falangi

- femore ginocchia con segno dell’anello (nuovo nucleo di ossificazione) e

segno del crepaccio in AP (DD con frattura epifisi!)3 anni 7 anni 12 anni

3 anni 11 anni madre

3 anni

7 anni

adult

Displasia poli-epifisaria DTDST Seconda forma più frequente di MED (AR)

Come si può presentare: Dolore articolare (ginocchia, mani, bacino) continuo

osteoartrosi precoce

Rigidità articolare, contratture in flessione (NO rigidità mattutina) NON rialzo degli indici di flogosi NO risposta alla terapia

Cosa cercare: Displasia epifisaria multipla ossa lunghe Rx: colli femorali

slargati,corti, epifisi femorali frammentate Piede torto alla nascita (1/3 dei casi) Alluce prominente, dito a sandalo

Displasia poliepifisaria - DTDST

Cosa cercare all’Rx: ritardo di ossificazione delle falangi (falangi > carpo) epifisi piatte a livello di falangi, metacarpo (segno della neve sul

tetto), ulna, radio, femore, tibia alterazione dell’ossificazione rotulea (doppio strato) in L-L

1 anno 6 anni 12 anni 9 anni

Displasia spondiloepifisaria congenita SEDC

Spondiloartropatia AD

Dovuta a mutazione del gene COL2A1 patologia del collagene tipo 2

deficit catena α1 del procollagene tipo 2 (principale proteina fibrillare della cartilagine ialina)

Eterogeneità mutazioni variabilità fenotipicaMutazione più frequente a carico della glicina nel dominio a tripla elica di COL2A1Mutazioni Arg-Cys fenotipo particolare

Esordio nella seconda decade di vita

Displasia spondiloepifisaria congenita SEDC

Come si può presentare: Osteoartrite (dolore, limitazione funzionale, flogosi articolare) delle

articolazioni sotto carico (ginocchia, bacino) NO rialzo degli indici di flogosi NO risposta alla terapia

Cosa cercare: Displasie scheletriche Platispondilia Riduzione degli spazi intervertebrali Cifoscoliosi precoce Irregolarità di superficie dei corpi vertebrali (noduli di Schmorl)

Bassa statura disarmonica (eccezione di alcune forme) Storia familiare (AD)

Displasia spondiloepifisaria tarda SEDL

Displasia spondiloepifisaria X-linked (mutazione del gene SEDL)

Esordio: 8-15 anni (alla nascita normali)

Come si può presentare: Osteoartrosi precoce dell’anca limitazione funzionale non segni di flogosi articolare

Dolore al rachide Non rialzo degli indici di flogosi Non risposta alla terapia

Displasia spondiloepifisaria tarda - SEDL

Cosa cercare: Displasie scheletriche Colonna: - platispondilia

- riduzione degli spazi intersomatici- gobbe (humps) sulla superficie superiore/inferiore dei 2/3 posteriori dei corpivertebrali

Alterazioni epifisarie Bassa statura disarmonica Storia familiare

Displasia spondilo-epi-metafisaria

Gruppo eterogeneo di patologie (> 20 entità distinte) rare a diversa modalità di trasmissione ereditaria, caratterizzate da displasie scheletriche a livello vertebrale, epifisario e metafisario.

In molti casi con diagnosi clinico-radiologica di forme familiari non ancora identificata la mutazione genetica

Come si può presentare: Osteoartrosi precoce

Cosa cercare: Displasie epifisarie (sempre presenti) Interessamento del rachide Bassa statura disarmonica Interessamento multiorgano

(occhio, rene, cuore, sist endocrino)Pseudoacondroplasia

Conclusioni

Malattie di natura genetica singolarmente rare, complessivamente non inusuali, causa di artropatia cfr esperienza G Gaslini

Ruolo decisivo dell’anamnesi (cfr albero genealogico) e dell’obiettività clinica nella diagnosi

Presenza in alcune forme di componente infiammatoria

Affezioni di natura eterogenea: difficile inquadramento nosografico

Conoscere per riconoscere!