le rôle de la statistique dans le développement d'un

Statistiqueset

médicaments

A. LeclercqSamson

Phases dedéveloppe-ment d’unmédicament

Modélisation

Modèlesmixtes

Donnéescensurées àgauche

Conclusion

Le rôle de la statistique dans le développementd’un médicament

Adeline Leclercq Samson

Laboratoire Mathématiques Appliquées (MAP5), Université Paris 5

A. Leclercq Samson (MAP5) Statistiques et médicaments 21 septembre 2007 1 / 34

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médicaments

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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Phases de développement d’un médicament


Agences du médicament• AFSSAPS, EMEA, FDA• Intervention au fur et à mesure des étapes pour autoriser

les suivantes• Vérification des données pour autoriser (ou non) sa

commercialisation

D’après F. Mentré, INSERMA. Leclercq Samson (MAP5) Statistiques et médicaments 21 septembre 2007 2 / 34

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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion


Essais pré-cliniques

Étude chez l’animal

Pharmacocinétique• "Ce que le corps fait du médicament"• Étude des relations entre dose et concentration de

médicament

Biologie et pharmacologie• Toxicité à court et long terme


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion


Phase I

Étude• Ordre de grandeur des doses tolérées (toxicité)• Caractéristiques pharmacocinétiques chez l’homme

Méthodologie• Sujets sains (études sans bénéfice individuel direct)• Essais de taille réduite (20 individus)• Administrations uniques (doses croissantes) et répétées• Évaluation de la tolérance• Études pharmacocinétiques


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion


Phase II

Étude• Relation dose/effet du produit• Paramètres pharmacocinétiques chez les patients

Méthodologie• Administration chez des patients "semblables"• Essais de taille réduite (20-30 individus)• Comparaisons de doses• Relations dose/concentration/effet


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion


Phase III

Étude• Efficacité du médicament dans les conditions d’utilisation

larges• Tolérance du produit dans les conditions d’utilisation larges

Méthodologie• Essais thérapeutique sur un grand nombre de patients• Études de tolérance (en termes de toxicité) chez les sujets

à risques• Études d’interactions médicamenteuses• Comparaison par rapport au placebo ou au traitement de

référence


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion


Statistiques

Statistiques classiques• Statistiques descriptives• Études de corrélation, analyse de variance

Estimation des paramètres pharmacocinétiques

• Calcul d’aire sous la courbe parméthode des trapèzes

• Problème inverse non linéaire

yi = f (θ, ti ) + εi

avec f non linéaire 0 5 10 15 20 250

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

temps (h)

conc

entr

atio

n (m

g/L)

• Méthode d’estimation par moindres carrés ou maximum devraisemblance


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion


Planification des études• Choix de(s) dose(s)• Calcul du nombre de sujets nécessaires• Optimisation des protocoles de prélèvement sanguin

(matrice d’information de Fisher)

0 5 10 15 20 250

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

temps 8, 16, 240 5 10 15 20 25

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

temps 1, 6, 20


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion


Tests statistiques

Paramètres du modèle

βT efficacité du nouveau traitementβR efficacité du traitement de référence

Hypothèses du test

H0: βT = βR versus H1: βT 6= βR ou H1: βT ≥ βR

⇒ Test unilatéral ou bilatéral

• Test de comparaison de moyenne, de proportions• Estimation de paramètres dans des problèmes inverses

linéaires ou non linéaires• Modélisation de courbes de survie


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion


Bioéquivalence

Développement d’un générique• Est-il équivalent à la molécule princeps ?

βG efficacité du génériqueβR efficacité de la molécule de référence

• Test de bioéquivalence

H0: βGβR≤ 0.8 ou βG

βR≥ 1.25 versus H1: 0.8 < βG

βR< 1.25

- Construction d’un test de niveau α- Théorie des tests d’intersection-union


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion


Données manquantesPatients sortis d’étude• Amélioration ou absence d’amélioration du patient• Effets secondaires• Raisons externes (panne de voiture, etc)

Analyse des données complètes• Sous-estimation de l’efficacité si sorties d’étude pour

amélioration• Sur-estimation de l’efficacité si sorties d’étude pour

absence d’améliorationSolutions

• Variable D du processus de données manquantes• Estimation de la loi de probabilité de la variable y |D• Imputation multiple des données manquantes sous cette loi


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion


Contexte actuelProblèmes• Augmentation du coût de développement• Augmentation de la durée entre la recherche fondamentale

et l’AMM⇒ De moins en moins de nouveaux médicaments mis sur le

marché : pour 12 molécules découvertes, il en reste5 après la phase I4 après la phase II2 après la phase III1 qui est mise sur le marché

Raisons des échecs dans 45% des cas• Erreurs dans la prédiction de l’efficacité ou de la toxicité• Manque d’utilisation des données disponibles pour la

planification des essais suivants


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modélisation

Propositions d’amélioration

Modélisation mathématique• Description des systèmes dynamiques biologiques• Modèles théoriques bio-mathématiques (équations

différentielles)

Estimation• Paramètres moyens dans la population• Variabilité au sein de la population• Incertitude des estimations

Simulation Monte Carlo• Simulation d’essais cliniques• Prédiction avec variabilité et incertitude


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modélisation

Exemple de modélisation

Pharmacocinétique et pharmacodynamie

dose−−−−→ PK concentration−−−−−−−−−−→ PDréponse−−−−−−→

• Pharmacocinétique (PK): “Ce que le corps fait dumédicament”

• Pharmacodynamie (PD): “Ce que le médicament fait aucorps”


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modélisation

Pharmacocinétique : modèle à un compartiment


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modélisation

Modèle à un compartiment(administration orale, absorption et élimination d’ordre 1)

Dabsorption (taux ka)−−−−−−−−−−→ qté médicament Q(t)

elimination (taux ke )−−−−−−−−−−→

dQa

dt(t) = −kaQa(t) (Qa(t): quantité au site d’absorption)

dQdt

(t) = kaQa(t)− keQ(t)

C (t) =Q(t)V

= Doseka

V (ka − ke)

(e−ke t − e−ka t

)Modèle avec 3 paramètres physiologiques: ka, V et ke .


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modélisation

Exemple de données : la PK de la théophylline

0 5 10 15 20 250

2

4

6

8

10

12

time (hour)

conc

entr

atio

n (m

g/m

L)


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modélisation

Modèle à deux compartiments


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modélisation

Pharmacodynamie : modèle d’infection du VIH

dTdt

= λ− αTV ∗ − µT

dT∗

dt= αTV ∗ − µ∗T∗

dV ∗

dt= πT∗ − cV ∗


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modélisation

dTdt

= λ− α(1− η)TV ∗ − µT

dT∗

dt= α(1− η)TV ∗ − µ∗T∗

dV ∗

dt= π(1− β)T∗ − cV ∗

dVdt

= πβT∗ − cV


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modélisation

Exemple de données : décroissance de charge virale

0 10 20 30 40 50 600

1

2

3

4

5

6

time (days)

VL

(cp/

ml)

Patients du groupe 1 et du groupe 2

Quel est le traitement le plus efficace ?⇒ Tests statistiques


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modèles mixtes

Évaluation à partir de mesures répétées

0 10 20 30 40 50 600

1

2

3

4

5

6

Time (day)

log 10

vira

l loa

d

• Type d’évolution similaire chez tous les patients : mêmemodèle paramétrique

• Fluctuation des paramètres individuels autour d’unparamètre moyen

⇒ Utilisation de modèles mixtes


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modèles mixtes

Modèle mixteyij = f (φi , tij) + εijεij ∼ N (0, σ2)φi ∼ N (µ,Ω)

- yij observation du sujet i au temps tij- f fonction décrivant le processus biologique observé- φi paramètre individuel aléatoire du sujet i- εij erreur de mesure au temps tij- µ paramètre moyen- Ω variabilité inter-sujet- σ2 variabilité résiduelle

• Problème inverse non linéaire• Estimation des paramètres θ = (µ,Ω, σ2) par maximum de

vraisemblance


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modèles mixtes

Estimation pour les modèles non-linéaires mixtes

• Fonction de régression f non linéaire en les effets aléatoiresφ

• Vraisemblance

p(y ; θ) =∫

p(y , φ; θ)dφ=

∫p(y |φ; θ)p(φ; θ)dφ

• Pas d’expression analytique


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modèles mixtes

Méthodes d’estimation existantesÉvaluation de la vraisemblance

• Linéarisation (FO, FOCE)Sheiner, Rosenberg, Melmon, 1972; Lindstrom et Bates, 1990Pas de propriétés de convergence

• Quadrature de GaussPinheiro et Bates, 1995; Wolfinger, 1996Convergence lente

Algorithmes type Newton-RaphsonMc Culloch, 1997; Gu et Kong, 2001; Commenges et coll., 2006

Propriétés de convergence, limites numériques

Algorithmes type Expectation-Maximisation (EM)• Monte Carlo-EM : Wei et Tanner, 1990

• Stochastic Approximation-EM : Delyon, Lavielle, Moulines, 1999

Propriétés de convergence


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modèles mixtes

Algorithme d’estimation EMDempster, Laird, Rubin, 1977

Modèle à données incomplètes• Données observées (y)

• Données complètes (y , φ)

Algorithme EM, à l’itération k• Étape E : calcul de Qk+1

Qk+1(θ) = E [ log p(y , φ, θ) | y , θk ]

• Étape M : réactualisation de θk

θk+1 = arg maxθ

Qk+1(θ)

Propriété de monotonie de la vraisemblanceRésultats de convergence (Wu, 1983)


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modèles mixtes

Version stochastique de l’EMKuhn et Lavielle, 2005

• Étape E- Étape S : simulation de φk sous la distribution p(φ|y ; θk)

Simulation d’une chaîne de Markov ayant pour loistationnaire p(φ|y ; θk) par procédure de Monte Carlo parChaînes de Markov (MCMC)

- Étape SA : approximation stochastique

Qk+1(θ) = γk log p(y , φk , θ) + (1− γk)Qk(θ)

avec (γk) suite de pas décroissants vers 0

• Étape M : réactualisation de θk

θk+1 = arg maxθ

Qk+1(θ)

Convergence des estimateurs vers un maximum local de lavraisemblance


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modèles mixtes

Essai clinique sur le VIHTraitement Nelfinavir

0 50 100 150 200 250 3000

1

2

3

4

5

6

time (days)

log1

0 vi

ral l

oad

Viral load nelfinavir

−50 0 50 100 150 200 250 300 3500

100

200

300

400

500

600

700

800

900

time (days)

CD

4

CD4 nelfinavir

Traitement Indinavir

0 50 100 150 200 250 3000

1

2

3

4

5

6

time (days)

log1

0 vi

ral l

oad

Viral load Indinavir

0 50 100 150 200 250 300 3500

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

time (days)

CD

4

CD4 Indinavir


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modèles mixtes

Comparaison entre le groupe Nelfinavir et Indinavir

Paramètres estimés par SAEM

Nelfinavir Indinavir

α (day−1 mm−3) 0.039 0.039µ (day−1) 0.054 0.079µ∗ (day−1) 0.35 0.21λ (day−1 mm−3) 4.57 5.98η 0.77 0.72β 0.89 0.95


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Modèles mixtes

Développements méthodologiques

• Données censurées par une limite de quantification

• Modèles sous forme d’équation différentielles ordinaires oustochastiques

• Modèles d’erreurs hétéroscédastiques

• Tests statistiques et construction de modèles de covariables• Estimation de la variabilité intra-patient

• Convergence et optimisation des algorithmes

• Protocoles expérimentaux optimaux


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Données censurées à gauche

Censure : exemple de l’infection par le VIH

0 10 20 30 40 50 600

1

2

3

4

5

6

Time (day)

log 10

vira

l loa

d

Charge virale non quantifiée sous une limite (LOQ)

Comment tenir compte de cette censure ?


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion


Modèle

• Modèle statistique: yij = f (φi , tij) + εijεij ∼ N (0, σ2)φi ∼ N (µ,Ω)

• Données observées

yobsij =

yij si yij > LOQ

LOQ si yij ≤ LOQ

• Données censurées y cens = yij |yij ≤ LOQ• Structure de modèle à données incomplètes• x = (yobs , y cens , φ) vecteur des données complètes

⇒Simulation des données censurées par une chaîne de Markov


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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion


Analyse de l’essai Trianon-ANRS 81

0 20 40 60 80 100 1200

1

2

3

4

5

6

7

3TC: ∆ observations NVP: + observations− prédiction − prédiction

• Méthodes naïves : effet traitement non significatif• SAEM: effet traitement significatif sur la deuxième pente

de décroissance (p < 0.01 pour les tests de Wald etrapport de vraisemblance)


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médicaments

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Modélisation

Modèlesmixtes


Conclusion

Conclusion

Conclusion

Rôle croissant des statistiques dans l’évaluation desmédicaments• Analyse quantitative des données• Modélisation des systèmes biologiques pour compréhension

plus fine de l’action du médicament

Travail coopératif• Biologistes, Pharmacologues, Cliniciens• Ingénieurs, Mathématiciens, Statisticiens

Nombreux problèmes méthodologiques ouverts

• Tests statistiques• Modélisation par des diffusions, ...


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