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Le traitement des glomrulonphrites prolifrativesdu Lupus systmiqueCours DES Nphrologie 28/11/2013B. Legallicier Service de Nphrologie

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Le Lupus systmiqueDonnes physiopathologiques

Wallace in Arthritis and Allied Conditions, 13th Ed V2, Koopman EDLe Lupus systmiqueEvolution du pronostic%SurvieAnnes

Rle pronostiquede latteinte rnale

Cervera et al., Medicine 2003

Danila et al. Rheumatology 2009Avec atteinte rnaleSans atteinte rnale

Le Lupus systmiquePrvalence de latteinte rnale : > 40 %

Sous la forme dune glomrulonphrite de classe III ou IV : > 50 % des cas

Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006

Le Lupus RnalLes indications du traitement Classification histologique

Classe I : dpts dimmunoglobuline Classe II : Raction msangiale Classe III : Prolifration focaleA (active) C (chronique) A/C Classe IV : Prolifration diffuseA, C, A/CS (segmentaire) ou G (globale) Classe V :Glomrulonphrite extra-membraneuse Classe VI : Sclrose glomrulaire Traitement

SymptomatiqueSymptomatiqueImmunosuppresseurs

Immunosuppresseurs

Traitement immunosuppresseur mal codifiDialyse & Transplantation

Intrt de lexamen histologique rnal

Le Lupus RnalLes principes du traitementRmission rapide

Prvenir les rechutesPrvenir linsuffisance rnale chronique

Limiter la toxicitRduire la mortalit

Le Lupus RnalEvolution des schmas thrapeutiquesFaire mieux que la corticothrapieTraitement dinduction :Endoxan IV : NIHDiminuer les doses : EurolupusRemplacer lEndoxan : MMF, azathioprine, TacrolimusTraitement plus cibl : Rituximab ?Traitement dentretien :Remplacer lEndoxan : Le MMF AzathioprineIntrt de lhydro-chloroquineRduire le risque cardio-vasculaire

Le Lupus RnalEvolution des schmas thrapeutiquesLes traitements dinduction

Donadio NEJM 1978

Pred 60mg/j1-3 mois puis Dcroissance+Cyc 2mg/kg/j6 mois

n=24Diffrence aprs 4 ansPred 60mg/j1-3 mois puis Dcroissance

n=26Pas de diffrence 6 mois

Le Lupus RnalFaire mieux que la corticothrapie10

Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991Diffrence aprs 6 ans>= 4 ansLe Lupus RnalLes protocoles NIH11

Le Lupus RnalLe protocole NIHCorticodes forte dose (prednisone 1mg/kg/day) + bolus IV de Cyclophosphamide (750-1000 mg/m2) Bolus dendoxan mensuel x 6/12puis tous les 3 mois pendant 2 ansLes corticodes diminus progressivement : 10 mg/j 6 mois

Alternative aux doses leves per os de corticodes : Bolus IV de methylprednisolone, puis de faibles doses orales de prednisone (10-20 mg/day)Alternative lendoxan en entretien : Azathioprine

Prednisone PO et

CY-LBolus/mois 6mois et /3mois 2 ans

CY-SBolus/mois 6mois

MPBolus/mois 6moisBoumpas Lancet 1992; 340:741

Le Lupus RnalLe protocole NIH13

p=0.007Annes depuis la biopsie rnale% Probabilit de survie rnale N=39N=51Dooley et al, Kidney Int 1997; 51:1188-1195

Le Lupus RnalDes disparits raciales

Le Lupus RnalEvolution des schmas thrapeutiquesTraitement dinductionDiminuer la dose dENDOXAN

Entretien par AZA 2 ansHoussiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934CYC = 500 mg 750 mg/m2CYC/mois 6moisCYC/3mois 6 mois=8.5 g500 mg CYC/2s 3mois= 3 g85% caucasiens

Le Lupus RnalLe protocole EUROLUPUS16

Le Lupus RnalLe protocole EUROLUPUS17

Le Lupus RnalLe protocole EUROLUPUS18

Le Lupus RnalLe protocole EUROLUPUS19

Le Lupus RnalEvolution des schmas thrapeutiquesTraitement dinductionSupprimer lENDOXAN

CY PO 6 mois puis AZA + strodesVs MMF + StrodesChan N Engl J Med 2000;343: 1156

Le Lupus RnalLe MMF en induction21

NR = 34%NR = 50%SteroidsW0: 48 mg/dW12: 24 mg/dW24: 13 mg/dSteroidsW0: 49 mg/dW12: 23 mg/dW24: 14 mg/d56% AfricansAmericansGinzler et al. NEJM 2005;353:2219-

Le Lupus RnalLe MMF en induction22

16/714/6921/7117/6937/7121/69p = NSp = 0.005p = 0.009 %Analyse en intention de traiterAnalyse par protocole reu16/644/5421/6417/54p = 0.01NS

Le Lupus RnalLe MMF en induction23

Le Lupus RnalLe MMF en inductionGinzler et al. Arthritis & Rheumatism 2010

24There was similar response to MMF in Hispanic and non-Hispanic patients.There was a big difference in response rates in patients receiving IVC.Most Hispanics were from Latin America.

Strodes +AZA (2mg/kg/j) 4 ansAZA (1-2mg/kg/j)- 2 ansGrootscholten Kidney Int 2006; 70:732-CY-L relaisAZA (2mg/kg/j) 2 ansAZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans

Le Lupus RnalLAzathioprine en induction ?25

Le Lupus RnalLAzathioprine en induction ?26

Le Lupus RnalLAzathioprine en induction ?Grootscholten et al., Arthritis & Rheumatism 2007

Le Lupus RnalLe Tacrolimus en induction ?Chen et al., Am J Kidney Dis 2011

Le tacrolimus est aussi efficace que le cyclophosphamide 6 moisRponse plus prcoce, rechute plus frquente, moindre toxicit

Le Lupus RnalEvolution des schmas thrapeutiquesTraitement dinductionLupus rnal rfractaire Ou rechutes prcoces

Le Lupus RnalIntrt du Rituximab116 patientsMelander et al., CJASN 2009

Rsultats ngatifs de ltude LUNAR (2012), mais

Le Lupus RnalAutres Traitements116 patientsTraitementBelimumabOcrelizumabAbataceptInfluximab15-DeoxypergualineAbetimus SodiumIg polyvalentes IVEchanges plasmatiques

Intrt+/---+/-+/--+/-+/-AuteurManzi 2012Spindler 2010Furie 2011Aringer 2009Lorenz 2011Cardiel 2008Wenderfer 2012Houssiau 2012

Le Lupus RnalEvolution des schmas thrapeutiquesTraitement dinductionSe passer des corticodes

Le Lupus RnalEvolution des schmas thrapeutiquesTraitement dinductionLes 50 premiers patients (47 analyss)Pas de corticothrapieJ1 & J15 : Rituximab 1000 mg et Solumdrol 500 mg IVPlus Cellcept : 500 mg X 2/j avec titration jusqu 1500 mg X 2/j selon dosages sanguinsBloqueurs du SRAACondon et al., Ann Rheum Dis 2013;0:17

RITUXILUP

Condon et al., Ann Rheum Dis 2013

Le Lupus RnalEvolution des schmas thrapeutiquesLes traitements dentretien

Chen et al. Clin J Am Soc Neph. 2008; 3(1)N = 86Patient survival without ESRD less than 50% at 10 years with partial remission% de patients non dialyssSurvie des patients sans dialyse 10 ansP