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CASO CLINICO/ CASF RFPORT
Leiomiosarcoma ileale IXT 3̂ 1x110 s tei tosi con. episodio di enterorragia acuta massiva
ETTORE GAGLIANO, AGATA TONANTE, MARIA GRAZIA L O SCHIAVO, LORETTA BONANNO, FILIPPO TARANTO, GIOVANNI STURNIOLO
Cattedra di Chirurgia Generale Dipartimento di Discipline Chirurgiche Generali e Speciali Università degli Studi di Messina UO di Chirurgia Generale a Indirizzo Endocrino
Corrispondenza a: D o t t . E t t o r e Gagl iano - V i a Si l igato A n t o n i n o , 8/C - 98124 Messina
Riassunto Scopo del presente lavoro è presentare un caso clinico di tumore stremale gastrointestinale (GIST) esordito con episodio di enterorragia digestiva acuta. Prendendo spunto dal caso, gli Autori tracciano brevemente il profilo istogenetico, clinico diagnostico e prognostico della patologia in oggetto. Il progredire delle tecniche immunoistochimiche e ultrastrutturali ha permesso di superare la vecchia dizione di tumori stromali gastrointestinali, consentendo di individuarne diverse sottoclassi in base alla presenza di marker della differenziazione fenotipica muscolare e/o nervosa. Il pleiomorfismo istopatologico e ultrastrutturale dei GIST può inoltre rendere ragione sia dei diversi quadri clinici di esordio sia del loro incostante e imprevedibile comportamento biologico. I criteri istologici infatti non hanno un significato assoluto: tumori definiti istologicamente benigni possono rivelare nel tempo un comportamento maligno con l'insorgenza di recidive e metastasi. A tal proposito sono stati identificati degli indici predittivi di malignità quali l'età del paziente, la sede d'insorgenza della neoplasia, le dimensioni del tumore, la presenza di aree di emorragia e necrosi, l'elevato indice mitotico (> 5 mitosi/50 HFP, figure mitotiche in numero superiore a 5, su cinquanta campi microscopici ad elevato ingradimento), la presenza di mutazioni nel gene che codifica per la proteina KIT. Gli Autori sottolineano infine l ' importanza diagnostica che nel loro caso ha assunto la scintigrafia con emazie marcate e concordano con la letteratura sull'orientamento terapeutico, costituito dalla resezione del tratto intestinale interessato. La terapia dei GIST in atto è infatti essenzialmente chirurgica e consiste nell'asportazione del segmento gastrointestinale interessato: la l infoadenectomia deve essere eseguita solo di necessità, in quanto i GIST metastatizzano preferenzialmente per via ematica.
Per quanto attiene invece alla terapia medica, la dimostrazione di una mutazione nel gene che codifica per la proteina KIT espressa dalle cellule tumorali nelle for-
<s31 )
Introd I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono neoplasie rare, di origine non epiteliale, che possono svilupparsi in qualsiasi tratto del tubo gastroenterico1 3. Nel 1984 Schaldenbrand e Ap-pelmann (citati da O'Leary T. e Berman J.4) raccolsero sotto il termine di " tumori stromali" quel gruppo di neoplasie mesenchima-li originantesi dallo strato muscolare e/o nervoso. Molte di queste neoplasie dimostrano alcuni segni tipici di differenziazione del muscolo liscio, e per questo sono stati loro attribuiti i termini di leiomiomi o leiomiosarcomi. Gradualmente il termine GIST divenne di uso diffuso, riflettendo l'istoge-nesi di queste neoplasie e la difficoltà associata nel predirne la probabilità di un decorso maligno5 , 6. Scopo del presente lavoro è quel-
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lo di presentare un caso clinico di GIST esordito con episodio di enterorragia acuta'.
Caso clinico Paziente di 62 anni, di sesso maschile, ricoverato d'urgenza presso la nostra UOC nell'aprile del 2004 per"ematemesi in soggetto affetto da angiomatosi gastrica". Quest'ultima patologia era stata diagnosticata presso altro Nosocomio nel corso di un ricovero risalente a circa 2 settimane prima.
Al momento del ricovero presso la nostra UOC il paziente presentava un marcato quadro anemico: globuli rossi 2 840000, emoglobina 7.4 g per 100 mi, ematocrito 23%, con valori di pressione arteriosa 110/60 m m H g e frequenza cardiaca 85 bpm. Dopo aver eseguito trasfusione di una sacca di emazie concentrate il paziente veniva sottoposto a EGDS, che documentava a livello del fornice gastrico e della grande curvatura plurime anomalie vascolari. Reperto peraltro nella norma fino alla terza porzione duodenale.
I parametri emocromocitometri-ci nei giorni successivi dimostravano un aumento dei valori dei globuli rossi e dell'emoglobina. Le condizioni cliniche apparivano stazionarie, senza manifestazioni di altri episodi di melena, fino al VII giorno successivo al ricovero. In Vili giornata il paziente accusava un imponente episodio di ret-torragia.tale da richiedere emotra-sfusione di emazie concentrate ed esecuzione di scintigrafia con emazie marcate. Tale indagine documentava la presenza di patologica concentrazione endoaddominale dei globuli rossi marcati, nella parte superiore del quadrante addominale inferiore di sinistra, al passaggio tra la regione del fianco e della fossa iliaca dello stesso lato. II reperto non risultò più delinea-bile al controllo tardivo (a 18 ore) in cui, per contro, si apprezzò tenue banda verticale lungo il fianco sinistro, correlabile a progressione delle emazie marcate sino al colon discendente. In seguito al risultato di tale indagine, il paziente veniva sottoposto a intervento chirurgico. Si praticò, una laparotomia mediana sopra-sottombelicale: a circa metà dell'ileo si reperto una voluminosa formazione peduncolata delle dimensioni di un'arancia che contraeva tenaci rapporti con la parete intestinale per un'area di 1.5 cm (Fig. 1). L'intestino a valle della lesione appariva occupato da materiale ematico. Si praticò una resezione di circa 25 cm di ileo comprendente la lesione e una ileo-ileoanastomosi termino-t e r m i n a l e in d o p p i o strato. L'esplorazione del cavo addominale diede esito negativo per lesioni metastatiche o associate. Si praticò un doppio drenaggio a
me più aggressive, ha condotto alla messa a punto di un inibitore delle protein-ti-rosin-chinasi Ber-Abl che causa sia in vitro sia in vivo l'inibizione selettiva della proliferazione e induce l'apoptosi delle linee cellulari Ber-Abl positive.
Parole chiave: tumore stremale gastrointestinale, enterorragia acuta, scintigrafia , con emazie marcate
Summary lleal le iomyosarcoma presenting with an ep isode of acute mass ive intestinal bleeding. E. Gagliano, A. Tonante, M.G. Lo Schiavo, L. Bonanno, F. Taranto, G. Sturniolo The aim of this article was to present a case of gastrointestinal stremai tumour (Gl- I ST) presenting with acute intestinal bleeding. The Authors outline the histogenetic, clinical, diagnostic and prognostic profile of this pathology. Technical progress in immuno-histochemical and ultrastructural diagnostics has made possible to go beyond the old definition of gastrointestinal stremai tumours and identify several subgroups of such tumours on the basis of nervous and/or muscular phenotypic differentiation. The histopathological and structural variety of GIST accounts for their different clinical manifestations and variable and unpredictable biological behaviour. Histological criteria are by no means of absolute value: tumours consi-dered benign on the basis of histology may present a malignant behaviour in the course of time, with the development of metastases and recurrences. In this re-gard, a number of predictive malignancy indices have been identified such as the patient's age, tumour size, presence of haemorrhage and necrotic areas, high mi-totic index (> 5 mitoses/50 HFP), and kit-gene mutations. The Authors stress the diagnostic importance of 99m Te-RBC scintigraphy in the case reported and agree with the literature as to the appropriate therapy, consisting in intestinal resection. The therapy of active GIST is essentially surgical and consists in resection of the intestinal tract affected by the tumour: lymphadenectomy must be performed only in case of need, because GIST metastasise preferably via the blood stream. As far as therapy is concerned, the demonstration of kit-gene mutation, expressed by the more aggressive forms, has made it possible to produce an inhibitor of protein ty-rosine kinase Ber-Abl, which causes selective inhibition of cellular proliferation both in vitro and in vìvo and induces apoptosis of Ber-Abl positive celi lines.
Key words: gastrointestinal stremai tumour, acute intestinal bleeding, 99m Te-RBC scintigraphy
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Leiomiosarcoma ileale manifesta si . .-pis dit; - i 1 -ntrrojrayia < -ut<i i issivi
F/g. /. Immagine di voluminoso (+/- 10 cm) leiomiosarcoma ileale.
ridosso dell'anastomosi e dello scavo del Douglas. 11 decorso postoperatorio è stato regolare, con ripresa della canalizzazione in III giornata, ripresa dell'alimentazione inV giornata e dimissione in VII. Il pezzo operatorio consisteva in circa 25 cm di ileo dal cui margine antimesenterico originava una neoformazione tondeggiante, del diametro di circa 8-10 cm, a super
ficie liscia, rivestita da sierosa percorsa da vasi sanguigni ectasia,in alcune aree sclero-atrofica. Il segmento intestinale veniva aperto lungo il margine mesenterico; la superficie mucosa risultava regolare per aspetto e consistenza, tranne che in corrispondenza della base di impianto della neoplasia, dove le pliche mucose apparivano stirate e convergenti. In corrispondenza della sua origi
ne sulla parete ileale era presente un'ulcerazione di circa 1-2 cm di diametro, fonte di recente sangui-namento (Fig.2). All'esame macroscopico la neoformazione digiunale si presentava ricoperta da peritoneo liscio e lucente, con superfici di taglio omogenee, di colorito grigio-giallastro con aree regressive ed emorragiche. All'esame microscopico si presentava una neoplasia ad alta densità cellulare (elementi fusati relativamente monomorfi, arrangiati in fasci intrecciati e arrangiamenti sto-riformi con estesi fenomeni regressivi); risultavano inoltre parete intestinale ad architettura conservata, e tumore adiacente che prendeva origine dalla porzione più esterna della tunica muscolare senza infiltrarla a tutto spessore; a livello di muscolare e sottomucosa si rilevavano la presenza di infiltrati linfocitari pervasali e margini di resezione con assenza di infiltrazione neoplastica. La sezione passante attraverso l'area ulcerativa mucosa evidenziava piccola erosione della mucosa e marcata congestione della sottomucosa, con abbondanti profili di vasi dilatati e fenomeni parziali di trombosi in fase di organizzazione. All'esame ultrastrutturale (Fig. 3) fu possibile osservare, negli elem e n t i meglio conservati , una membrana basale continua lungo i bordi cellulari. In conclusione, i reperti anatomo-patologici erano in accordo con leiomiosarcoma, il quadro morfo-fenotipico coerente con GIST a origine dalla parete ileale. Il numero delle mitosi (< 2 x 10 HPF) e le dimensioni collocavano la neoplasia nella categoria a rischio intermedio di evoluzione maligna. In particolare: immunofenotipo: c-Kit (CD117)+, CD34-/+ (rare cellule), actina ML+,S100-, desmina-.
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Fig. 3. Immagine istologica della neoplasia. Colorazione con ematossilina-eosina (400x): cellule fusate con nuclei polimorfi voluminosi nucleoli e con citoplasmi che comprendono strutture microfilamentose.
Di seus I GIST sono neoplasie, stimate tra lo 0.1 e l'1.0% di tutte le neoplasie gastrointestinali6'8'9. L'età più colpita è tra i 50 e i 70 anni, non esiste predilezione per il sesso. Anche se possono svilupparsi in qualsiasi zona dell'intestino, più frequentemente si osservano a l ivello dello stomaco, del digiuno e del l ' i leo 1 0 . In quest'ultima sede, che è quella osservata nel caso da noi presentato, l'esordio clinico è percentualmente rappresentato da: occlusione intestinale (35%), sanguinamento occulto (26%),dolore (21%),emorragia digestiva (5-10%), solo eccezionalmente massa addominale palpabile ( 2 % ) 1 1 1 2 . Alcuni GIST si sviluppano in corso di infezione da HIV, altri in pazienta cy sy
ti p o r t a t o r i di malattia di Von Recklinghausen13. I GIST derivano da un particolare tipo cellulare presente nel tratto gastroenterico denominato cellula interstiziale di Cajal. Questa cellula regola come un pace-maker la peristalsi gastrointestinale, e presenta sulla sua superficie gli stessi marker cellulari ritrovati frequentemente nei GIST (CD34 e c-Kit protooncogene) 1 4' 1 5 . Il progredire delle tecniche immunoisto-chimiche e ultrastrutturali, infatti, ha permesso di superare la vecchia dizione di tumori stromali gastrointestinali , consentendo di suddividerli in base alla presenza di marker della differenziazione fenotipica muscolare e/o nervosa, quali il CD 117, presente nella quasi totalità dei GIST, il CD34 presen
te in circa il 70%, il S100 e la desmina in meno del 5-10%. Il pleiomorfismo istopatologico e ultrastrutturale di tali neoplasie può rendere ragione sia dei diversi quadri clinici di esordio dei GIST, sia del loro variabile comportamento biologico. I criteri istologici non hanno però un significato assoluto: tumori definiti istologicamente benigni possono rivelare nel tempo un comportamento maligno, con recidive e metastasi16"19. A tal proposito sono stati identificati degli "indici predittivi di malignità"quali: l'età del paziente,la sede d'insorgenza della neoplasia, le dimensioni del tumore, la presenza di aree di emorragia e/o necrosi, l'elevato indice mitotico (> 5 mitosi/50 HFP figure mitotiche superiori a 5, su cinquanta campi microsco-
Leiomiosarcoma ileale manifestatosi con episodio di enterorragia acuta massiva
pici a elevato ingrandimento), la presenza di mutazioni nel gene che codifica per la proteina KIT. Per molti anni si è tentato di formulare una classificazione univoca fino ad arrivare alla recente classificazione dei GIST in quattro categorie,sulla base delle differenti caratteristiche fenotipiche: 1. GIST che mostrano una diffe
renziazione verso le cellule muscolari lisce.che dal punto di vista immunoistochimico presentano una positività all'actina e alla desmina;
2. GIST con caratteristiche che somigliano agli elementi neurali,altrimenti definiti come neoplasie provenienti dal sistema nervoso autonomo gastrointestinale, che dal punto di vista immunoistochimico presentano una positività all'enolase e alla proteina S-l;
3. GIST che presentano una doppia differenziazione nei riguardi delle cellule muscolari lisce e degli elementi neurali e che rappresentano i meno comuni;
4. GIST non classificabili, mancanti di differenziazione verso ciascun tipo cellulare.
In relazione alla determinazione del loro potenziale maligno, le più importanti caratteristiche dei GIST sono le dimensioni e il ritmo mito-tico che ne esprimono la condotta biologica. Sebbene i criteri varino tra le differenti serie, GIST di piccole dimensioni (meno di 5 cm di diametro), con meno di 5 mitosi/50 HPF (figure mitotiche in numero inferiore a 5. su cinquanta campi microscopici a elevato ingrandimento),possono con buona approssimazione considerarsi benigni, mentre quelli con dimensioni superiori a 5 cm e con mitosi superiori a 5/50 HPF (figure mitotiche in numero superiore a 5, su cinquanta campi microsco
pici a elevato ingrandimento) dovrebbero essere classificati come maligni o potenzialmente maligni. Un ulteriore criterio per valutare l'aggressività biologica dei GIST sembra essere statisticamente associato al modello di differenziazione, di conseguenza le neoplasie nelle categorie 3 e 4 sono considerate come maligne o potenzialmente maligne. Pertanto la doppia differenziazione potrebbe implicare un comportamento ancora più aggresivo20. Riguardo al trattamento dei GIST, esso consiste nell'escissione dei tumori con margini adiacenti indenn i 6 ' 1 0 . Il tipo e l'estensione della resezione dipendono dalle dimensioni del tumore e dalla localizzazione più che dalla classificazione. La linfoadenectomia non è indicata per l'estrema rarità delle metastasi linfonodali, in quanto i GIST metastatizzano preferenzialmente pervia ematica. La sopravvivenza a 5 anni per i pazienti portatori di GIST è di circa il 50%, ma questa percentuale diminuisce a circa il 35% a 10 anni 1 3 ' 2 1 . Il trattamento medico di questo tipo di neoplasie, effettuato in caso di malattia metastastica o recidiva, è derivato dalla dimostrazione di una mutazione nel gene che codifica per la proteina KIT espressa sulle cellule tumorali nelle forme più aggressive.Ciò ha condotto alla messa a punto di un inibitore della protein-tirosin-chinasi BER-Abl che causa,sia in vitro sia in vivo, l'inibizione selettiva della proliferazione e induce l'apoptosi delle linee cellulari BER-Abl positive22"24.
La caratteristica ubiquitarietà dei GIST lungo le pareti di tutto il tubo
digerente, ma soprattutto l'assenza di sintomi e/o segni precoci rendono difficoltosa una diagnosi tempestiva 2 1' 2 5 , 2 6 . Peraltro solo neoformazioni di dimensioni superiori ai 5 cm si rendono sintomatiche. Spesso infatti, ne è una conferma il caso giunto alla nostra osservazione, il rilievo di questo tipo di neoplasie risulta incidentale alle indagini diagnostiche di tipo strumentale.se non addirittura di riscontro intraoperatorio, come il più delle volte avviene nel caso con en-terroragia acuta massiva. Non esiste inoltre a tutt'oggi un'indagine strumentale che rappresenti il "gold standard" nella diagnostica di queste forme, ma la loro diagnosi risulta dall'integrazione di più indagini. Una volta sottoposti a intervento chirurgico, i GIST pongono innanzitutto problemi di inquadramento nosografico, oggigiorno risolti grazie all'avvento dell'immunoi-stochimica. Quest'ultima ne consente una precisa classificazione, anche in riferimento alla prognosi in base alla quale programmare protocolli di follow-up adeguati. La prognosi, infatti , si avvale di un'attenta stadiazione preintrapo-stoperatoria. Anche nell'ottimistica ipotesi di avere a disposizione esami diagnostici ancor più sensibili, la diagnosi di questo tipo di tumori rimane piuttosto aleatoria. In particolare la diagnosi delle forme a localizzazione digiuno-ileale è più difficoltosa, in quanto le metodiche radiologiche non sono in grado di evidenziare segni peculiari.Tuttavia risulta di fondamentale importanza, in questi casi, l'esecuzione della scintigrafia con emazie marcate come dimostra il caso da noi presentato 2 7 , 2 8. Questa indagine consente una precoce localizzazione con un'alta
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sensibilità per quel che riguarda la sede, con una buona compliance da parte di pazienti critici e/o anziani. Inoltre permette di visualizza
re un sanguinamento "in atto" con minore invasività e maggiore specificità di un esame angiografico. In conclusione, la terapia a tutt'og-
gi rimane soprattutto chirurgica,in quanto la terapia medica è indirizzata specificatamente alle forme metastatiche e/o recidive.
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