les aminosides en 2003
DESCRIPTION
Les aminosides en 2003. Quels sont les objectifs du bon usage des antibiotiques ?. 6 objectifs principaux: un diagnostic précis et précoce une bonne indication thérapeutique, un traitement adapté, réévalué cliniquement et microbiologiquement, de durée appropriée. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Les aminosides en 2003
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Quels sont les objectifs du bon usage des antibiotiques ?
6 objectifs principaux: un diagnostic précis et précoce une bonne indication thérapeutique, un traitement adapté,
réévalué cliniquement et microbiologiquement, de durée appropriée.
le meilleur rapport bénéfice/risque individuel et collectif par le choix du traitement (effets indésirables les plus faibles à efficacité égale; impact écologique le plus faible).
une décision médicale fondée sur les meilleures preuves scientifiques disponibles.
la prise en compte des préférences du patient La maîtrise de l’émergence des bactéries multirésistantes
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Qu’est-ce que “le mauvais usage” ?
Traitement inutile Absence de prélèvement avant traitement Non prise en compte de l'écologie locale Choix de molécule inapproprié (spectre insuffisant ou trop
large) Traitement mal conduit
doses insuffisantes / trop élevées intervalles trop courts / trop longs voie d’administration inadaptée
Risques toxiques non pris en compte Pas d'adaptation aux résultats bactériologiques Durée de traitement incorrecte
PK/PD
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Pharmacologie d’un antibiotique
pharmacocinétique absorption distribution élimination
pharmacodynamique relation entre concentration et
effet anti-bactérien antibiotique bactérie hôte
cinétique des concentrations
modalités d’administration
RELATION PK/PD
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Paramètres microbiologiques et pharmacodynamiques
P. microbiologiques CMI CMB EPA résistance adaptative
P. pharmacodynamiques Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C > CMI
[T (%24h) > CMI]
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ASC
C max
Cmin
CMI
T > CMI ( %24h)
temps
concentrationsCmax/CMI
ASC 24h/CMI
temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI]
Paramètres pharmacodynamiques
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Deux grandes familles d’antibiotiques
A. concentration- dépendants aminosides fluoroquinolones métronidazole
Cmax/CMI
ASC 24h/CMI
Cmax
T (% 24h) > CMI
A. temps-dépendants bêtalactamines glycopeptides clindamycine macrolides
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Aminosides Paramètres pharmacodynamiques
ASC
C maxC max
CMI
temps
concentrationsCmax/CMI
accessoirement ASC 24h/CMI
En pratique: Cmax (première +++)
24 h
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DOSE UNIQUE JOURNALIERE DES AMINOSIDES
Rendue possible par les propriétés pharmacodynamiques des AG:
• vitesse de bactéricidie fortement concentration - dépendante• EPA majeur, prolongé, concentration - dépendant• résistance adaptative
les données toxicologiques
Bénéfice en terme d’efficacité et de tolérance difficile à démontrer par les essais cliniques
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EFFICACITE CLINIQUE ET BACTERIOLOGIQUE DE LA DUJ
Guérisonclinique
Guérisonbactériologique
0 20 40 60 80 100
Guérisonclinique
Guérisonbactériologique
2 doses journalières
DUJ
p < 0.001
Marick et al, JAC, 1991,28,753-64
52/64
33/57
129/15596/145
300 patients de réanimation; amikacine 15 ou 20 mg/kg/j après dose de charge de 20 ou 25 mg/kg
%
57.8%
81.2%
66%83%
p < 0.005
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ECHECS CLINIQUES DE LA DUJ
Pneumonies
Bactériémies
Infections àPseudomonas
0 20 40 60 80
Pneumonies
Bactériémies
Infections àPseudomonas
2 doses journalières
DUJ
p < 0.01
Marick et al, JAC, 1991,28,753-64
8/20
11/14
3/317/36
300 patients de réanimation; amikacine 15 ou 20 mg/kg/j après dose de charge de 20 ou 25 mg/kg
%
p < 0.05
7/17
1/21
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DOSE UNIQUE JOURNALIEREEFFICACITE - TOLERANCE
9 meta-analyses publiées entre 1995 et 1997 Galloe AM Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995;48,39-43 Blaser J Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995;14,1029-38 Hatala R Ann. Intern. Med. 1996;124,717-25 Barza M BMJ. 1996;312,338-45 Ferriols-Lisart R Am. J. Health Syst. Pharm. 1996;53,1141-50 Munckhof WJ J. Antimicrobial Chemother. 1996;37,645-63 Bailey TC Clinical Infect. Dis.1997;24,786-95 Ali MZ Clinical Infect. Dis. 1997;24,796-809 Hatala R Clinical Infect. Dis. 1997;24,810-5.
4O études et moins de 3500 patientsNétilmicine, amikacine, gentamicine
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DOSE UNIQUE JOURNALIERE9 META-ANALYSES
Mêmes publications sources (1966-1996) Hétérogénéité des méthodologies utilisées
Mode de recherche Critères d’inclusion et d’exclusion Nombre d’infections urinaires tolérées Présence ou non de patients immunodéprimés Nombre d’études et de patients finalement retenus Critères de toxicité retenus AG majoritairement analysés Outils statistiques d’évaluation utilisés
Conclusions parfois contradictoires
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DUJ: EFFICACITE ET TOLERANCEBlaser et al, EJCMID, 1995, 14, 1029-38
METHODOLOGIE
Compilation Medline et autres sources
mots-clés• once versus multiple daily dosing regimens
• netilmicin, amikacin, gentamicin, or tobramycin
• clinical trials, prospective, randomized
• same total daily dose / kg body weight at the start of therapy
36 études (1988-1995), 12 études rejetées
24 études retenues
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EFFICACITE CLINIQUE
0 500 1000 1500
Episodes
Réponsesfavorables
Dosageconventionnel
DUJ
p < 0.001
20 études, 11 N, 6 A, 3 G, 2260 patients
Blaser et al, EJCMID, 1995
n= 1041
n= 929
n= 1163
n= 1097
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EFFICACITE BACTERIOLOGIQUE20 études, 12 N, 4 A, 4 G, 1486 patients
Blaser et al, EJCMID, 1995
Patients
Réponsesfavorables
0 200 400 600 800
Patients
Réponsesfavorables
Dosageconventionnel
DUJ
p < 0.01
n= 718
n= 668
n= 636
n= 557
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NEPHROTOXICITE
23 études, 13 N, 6 A, 4 G, 3181 patients
définition: > 30-40 micromol/l ou > 25-50% d’élévation
Blaser et al, EJCMID, 1995
Patients
Néphrotoxicité
0 500 1000 1500 2000
Patients
Néphrotoxicité
Dosageconventionnel
DUJNS
n= 73
n= 86
n= 1617
n= 1564
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TOXICITE COCHLEAIRE17 études, 9 N, 4 A, 4 G, 1310 patients
définition: > 15-20 dB; 1 ou 2 fréquences (0.25 à 20 kHz)
Blaser et al, EJCMID, 1995
Patients
Toxicitécochléaire
0 200 400 600 800
Patients
Toxicitécochléaire
Dosageconventionnel
DUJ
n= 674
n= 636
n= 28
n= 34NS
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DUJ: EFFICACITE ET TOLERANCEMunckhof et al, JAC, 1996, 37, 645-63
METHODOLOGIE
Medline et autres sources mots-clés:
• once or single-daily, multiple-daily, aminoglycosides (dci) sélection:
• traitement curatif, étude randomisée, dose journalière équivalente en début de traitement, traitement > 72 h
• évaluation: efficacité clinique, bactériologique; toxicité rénale, cochléaire, vestibulaire
28 études (1988 – 1993), 9 études rejetées 19 études retenues
2881 patients 11 N (1087), 7A (1643), 2G (151)
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EFFICACITE CLINIQUE* ET BACTERIOLOGIQUE**
* 2821 patients; ** 1170 patients
Munckhof et al, JAC, 1996
79 80 81 82 83 84 85
Efficacitéclinique
Efficacitébactériologique
DUJ Dosage conventionnel
81.5 %
85.0 %
81.4 %
84.9 %
NS
p = 0.027
%
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NEPHROTOXICITE
Munckhof et al, JAC, 1996
0 2 4 6
Dosageconventionnel
DUJ
5.9 %
4.7 %
NS
15 études, 2305 patients
%
![Page 22: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/22.jpg)
TOXICITE AUDITIVE
Munckhof et al, JAC, 1996
CC: 1007 pts; CA: 597 pts; VC: 1277 pts
Cochléaireclinique
Cochléaireaudiométrique
Vestibulaireclinique
0 2 4 6 8
Cochléaireclinique
Cochléaireaudiométrique
Vestibulaireclinique
Dosageconventionnel
DUJ0.2 %
0.2 %
5.5 %6.2 %
0.0 %
1.4 %
p = 0.484, NS
p = 0.845, NS
p = 0.489, NS
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DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (I)
Réponse clinique non évaluation : 1 réponse identique: 1 tendance non significative en faveur de la DUJ: 1 différence statistiquement significative en faveur de
la DUJ ( 0.001 < p < 0.05 ): 6
![Page 24: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/24.jpg)
DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (II)
Réponse microbiologique non évaluation : 3 réponse identique: 3 tendance non significative en faveur de la DUJ: 2 différence statistiquement significative en faveur de
la DUJ ( p < 0.01 ): 1
![Page 25: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/25.jpg)
DOSE UNIQUE JOURNALIEREMETA-ANALYSES: RESULTATS (III)
Néphrotoxicité non évaluation : 0 réponse identique: 1 tendance non significative en faveur de la DUJ: 7 différence statistiquement significative en faveur de
la DMJ ( p < 0.05 ): 1
![Page 26: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/26.jpg)
DOSE UNIQUE JOURNALIEREMETA-ANALYSES: RESULTATS (IV)
Toxicité cochléaire (évaluation audiométrique) non évaluation : 0 réponse identique: 1 tendance non significative en faveur de la DUJ: 2 tendance non significative en faveur de la DMJ: 6
![Page 27: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/27.jpg)
NEPHROTOXICITE
23 études, 13 N, 6 A, 4 G, 3181 patients
définition: > 30-40 micromol/l ou > 25-50% d’élévation
Blaser et al, EJCMID, 1995
Patients
Néphrotoxicité
0 500 1000 1500 2000
Patients
Néphrotoxicité
Dosageconventionnel
DUJNS
n= 73
n= 86
n= 1617
n= 1564
![Page 28: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/28.jpg)
NEPHROTOXICITEComparaison gentamicine vs tous les aminosides
Tous lesaminosides
Gentamicine
0 2 4 6 8 10
Tous lesaminosides
Gentamicine
Doses multiples
Dose unique
Blaser et al, EJCMID, 1995
15/153
73/1617
86/1564
%
6/183 p < 0.05
NS
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NEPHROTOXICITEComparaison isépamicine / amikacine (1243 patients)
Isépa OD n=686
Isépa BD n=99
Amika BD n=552
0 1 2 3 4 5
Isépa OD n=686
Isépa BD n=99
Amika BD n=552
Insuffisance rénale grave
Insuffisance rénale
Blum et al, J. Chem., 1995,2S,87-93
4
6
124
%
10
5
IR: AK BD vs IS BD p < 0.06 IR grave: AK BD vs IS BD p < 0.05
IS OD vs IS BD p < 0.03 IS OD vs IS BD p < 0.007
AK BD vs IS OD NS AK BD vs IS OD NS
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NEPHROTOXICITEComparaison isépamicine / amikacine (169 patients USI)
Isépa OD n=56
Isépa BD n=55
Amika BD n=57
0 5 10 15
Isépa OD n=56
Isépa BD n=55
Amika BD n=57
Insuffisance rénale grave
Insuffisance rénale
Beaucaire et al, J. Chem., 1995,2S,165-73
4
0
30
%
2
8
IR: AK BD vs IS BD p < 0.04 IR grave: AK BD vs IS BD p < 0.05
IS OD vs IS BD p < 0.05 IS OD vs IS BD p < 0.05
AK BD vs IS OD NS AK BD vs IS OD NS
![Page 31: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/31.jpg)
DOSE UNIQUE JOURNALIEREMETA-ANALYSES: CONCLUSIONS
Réponses clinique et microbiologique: Résultats très en faveur de la DUJ Aucune méta-analyse permet de soutenir le concept de la
classique DMJ
Tolérance: Diminution vraisemblable de l’incidence de la néphrotoxicité
avec la DUJ Pas d’influence de la DUJ sur la toxicité cochléaire ?
Absence d’informations: Mortalité Toxicité vestibulaire
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CONCLUSION
Les aminosides utilisés en DUJ ont été suffisamment étudiés chez l’adulte (hors grossesse et endocardites).
La DUJ apparaît sûre et efficace, et si elle ne diminue pas la toxicité intrinsèque des AG, elle semble réduire le risque d’intolérance.
David N. Gilbert. Editorial Response.Clinical Infectious Diseases 1997; 24:816-9
![Page 33: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/33.jpg)
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE
Données in vitro Rapport concentration/CMI > 10 prévient la
recroissance de variants résistants de P. aeruginosa (Nilsson et al, JAC, 1987, 20, 255-9)
Rapport pic de concentration/CMI > 8 prévient la recroissance de sous-populations résistantes, dans un modèle pharmacodynamique (Blaser et al, AAC, 1987, 31, 1054-60)
Bactéricidie et EPA concentration - dépendant
Essais cliniques
![Page 34: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/34.jpg)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
2 4 6 8 10 12
Relation entre le rapport Pic Max/CMI et le taux de guérison clinique
Taux de guérison clinique (%)
Rapport Pic Max/CMID’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99
![Page 35: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/35.jpg)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
<2
2 à
<4
4 à
<6
6 à
<8
8 à
<10
>10
Relation entre le rapport Pic Max/CMI et le risque relatif de guérison clinique
Risque relatif de guérison clinique
Pic Max/CMI
D’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99
![Page 36: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/36.jpg)
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE
Evolution clinique et 1er pic sérique
> 40mg/l
< ou = 40 mg/l
0 10 20 30 40 50
> 40mg/l
< ou = 40 mg/l
Décès causeinfectieuse
Survies
p < 0.05
Beaucaire et al, Réa Med Urg, 1991,7,352-8
n= 46
n= 7
n= 38
n= 0
91 patients de réanimation; amikacine 15 mg/kg/j
(n)
![Page 37: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/37.jpg)
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE
En pratique A partir des données in vitro (concentrations critiques
inférieures) , et des données cliniques, les concentrations sériques en pic devraient être, pour un objectif de rapport Cmax/Cmi compris entre 6 et 10:
• > 24 à 40 mg/l pour tobramycine, gentamicine, et nétilmicine• > 48 à 80 mg/l pour amikacine, et isépamicine
En fait, pour ces aminosides administrés en DUJ, et en présence d’une fonction rénale normale, les concentrations sériques en pic excèdent très rarement respectivement 15 et 40 mg/l.
![Page 38: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/38.jpg)
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE
L’objectif est d’obtenir sans délai, donc dès la 1ère dose, un pic de concentration sérique élevé, garant de l’efficacité (bactéricidie, EPA prolongé)
Le pic de concentration sérique est directement proportionnel à la dose administrée inversement proportionnel au volume de distribution
(Vd, 0.25 l/kg) de l’AG
![Page 39: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/39.jpg)
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE
Patients adultes
Gentamicine IV; dose journalière: 3 mg/kg; 3 inj./j 110 patients hospitalisés en chirurgie générale,
réanimation et USI, urologie, chirurgie cardiovasculaire, obstétrique
RésultatsAge (ans): 63 + 21 (18 - 96)
Créatinine (mg/l): 1.0 + 0.4 (0.5 - 3.2)
Vd (L/kg): 0.35 + 0.14 (0.16 - 1.05)
Lackner et al, Pharmacotherapy, 1992, 12, 195-200
![Page 40: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/40.jpg)
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE
Patients adultes de réanimation
Amikacine IV en DUJ à 15 mg/kg Objectif de concentration en pic: > 40 mg/l 91 patients de réanimation (age 60.5 + 16.6 ans; SAPS
I: 14.0 + 5.8)
Valeur moyenne du premier pic de concentration sérique (mg/l): 33.5 + 14.8 (8.7 - 110.0)
41 patients (45.1%) étaient sous dosés
Beaucaire et al, Réa. Méd. Urg, 1991, 7, 352-8
![Page 41: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/41.jpg)
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE
Patients adultes (> 1 an) de réanimation
Dose de charge: 20 mg/kg Dose journalière:15 mg/kg
Vd: 0.33 L/kg (0.17 - 0.61) 1er pic sérique: 33.75 + 4.77 mg/L
Marik et al, JAC, 1991, 27, Suppl.C, 81-9
![Page 42: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/42.jpg)
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE
Hémopathies malignes
Réduction du pic de concentration sérique en fonction du Vd: Vd = 0.4 L/kg 41% Vd = 0.67 L/kg 63%
Doses initiales recommandées: gentamicine: 6 à 7.5 mg/kg amikacine: 22.5 à 30 mg/kg
Zeitany et al, AAC, 1990, 34, 702-8
![Page 43: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/43.jpg)
DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE
Patients adultes granulopéniques
Manny, 1986; Hary, 1988; Kaojarern, 1989; Zeitany, 1990
0 0,1 0,2 0,3 0,4
Granulopéniques
Témoins
0.4
0.27
Vd moyen (L/kg)
Amikacine
![Page 44: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/44.jpg)
SITUATIONS CLINIQUES ASSOCIEES A UNE AUGMENTATION DU VOLUME DE DISTRIBUTION
• oedèmes localisés (ascites, épanchements pleuraux)
• polytraumatisme
• choc septique ou hémorragique
• ventilation assistée
• SDRA
• Défaillance multiviscérale
• mucoviscidose
• hémopathies malignes
• insuffisance cardiaque
• brûlures étendues
• consommation de drogue par voie IV
• malnutrition
• ...
![Page 45: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/45.jpg)
Objectif de concentrations sériques * DUJ; fonction rénale normale
DUJ (mg/kg) Pic**Vallée***
Amikacine 15 - 25 40 - 60 < 2.5
Isepamicine
Gentamicine 4.5 - 7 15 - 25 < 0.5
Netilmicine 6 - 8 15 - 25 < 1
* mg/l
** 30 min après la fin d’une perfusion de 30 min
*** immédiatement avant l’administration suivante
![Page 46: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/46.jpg)
DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG
En terme de pharmacodynamie: bactéricidie concentration-dépendante résistance adaptative
Un traitement par AG ne devrait nécessiter que 2 ou 3 doses à posologie élevée, en DUJ.
![Page 47: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/47.jpg)
LA RESISTANCE ADAPTATIVE Gilleland (1988-9), Daikos (1990-1), Barclay (1990), Gould (1991)
= effet 1ère dose, 1ère exposition Élévation régulière de la CMI de la population bactérienne
sous l’action de l’administration répétée d’AG Phénomène réversible de diminution de perméabilité de la
bactérie aux AG Entraîne une diminution de la bactéricidie et de la valeur de
l’EPA AG et BGN Décrite in vitro (statique et dynamique), in vivo Phénomène PH et PO2 dépendant (trans-porteurs) Durée: 8 - 24 h (liée à l’espèce bactérienne: P. aeruginosa >
E. coli)
![Page 48: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/48.jpg)
RESISTANCE ADAPTATIVECMI; modèle statique in vitro
CMIinitiale
1èredose
2èmedose
3èmedose
0
2
4
6
8
10
12
CMIinitiale
1èredose
2èmedose
3èmedose
24 mg/24 h
8 mg/8 h
tobramycine
P. aeruginosa
D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42
CMI
![Page 49: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/49.jpg)
RESISTANCE ADAPTATIVEBactéricidie; modèle statique in vitro
D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42
1èredose
2èmedose
3èmedose
0
1
2
3
4
5
6
1èredose
2èmedose
3èmedose
24 mg/24 h
8 mg/8 h
tobramycine
P. aeruginosa
log10 CFU/ml
contact = 2h
![Page 50: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/50.jpg)
RESISTANCE ADAPTATIVEEPA; modèle statique in vitro
D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42
1èredose
2èmedose
3èmedose
0
50
100
150
200
250
300
350
1èredose
2èmedose
3èmedose
24 mg/24 h
8 mg/8 h
tobramycine
P. aeruginosa
minutes
![Page 51: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/51.jpg)
RESISTANCE ADAPTATIVEMucoviscidose
D’après Barclay et al, JAC, 1996, 37, 1155-64
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
0 h 1 h 4 h 8 h 12 h 24 h 48 h
Patient n° 1
Patient n° 2
Patient n° 3
BACTERICIDIE (log10 CFU/ml)
P. aeruginosa tobramycine
1 dose = 80 mg
p < 0.05
![Page 52: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/52.jpg)
DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AGToxicité rénale et auditive
En terme de toxicité rénale et auditive: Bertino et al. JID, 1993, 167, 173-9 Maller et al. JAC, 1993, 31, 939-48 Prins et al. JAC, 1994, 33, 823-35
Un traitement par AG ne devrait pas dépasser une durée de 6 à 7 jours, au grand maximum.
![Page 53: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/53.jpg)
DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AGNéphrotoxicité
Maller et al., JAC, 1993, 31, 939-48 316 patients amikacine en DUJ/dosage conventionnel
la durée de traitement en DUJ apparaît comme un facteur de risque significatif de néphrotoxicité risque relatif = 3.6 (int. conf. 95%, 1.3 - 9.7) cut-off à 7 jours
![Page 54: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/54.jpg)
DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AGToxicité rénale et auditive
Prins et al, JAC, 1994, 33, 823-35
0 5 10 15
genta
nétil
absence
ototoxicité
absence
néphrotoxicité
p < 0.01
p =0.07
NS
NS
jours
5.9 j
6.3 j
![Page 55: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/55.jpg)
Monitoring des concentrations sériques
Si traitement court (3 à 5 jours), contrôle de la valeur du 1er ou 2ème pic de la valeur d’une vallée si fonction rénale altérée ou
conditions hémodynamiques instables
Si traitement long (illégitime en dehors de l’endocardite), contrôle régulier de la valeur de la vallée
![Page 56: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/56.jpg)
MONITORING DES POSOLOGIES DUJ; INSUFFISANCE RENALE
Insuffisance rénale Cl. créatinine > 30 ml/mn
• conserver dose unique standard, et espacer les administrations• surveiller la vallée; quand < 5 mg/l , nouvelle administration
Cl. créatinine < ou = 30 ml/mn• réduire dose unique standard de moitié, et idem pour le reste• ou une dose unique élevée
• ou choisir un autre antibiotique Hémodialyse
• dose unique standard 2 à 3 heures avant le début de la séance
Hémofiltration continue • 1ère dose unique standard• dosage à 18h; si concentrations sériques < 5mg/l, dose suivante
environ 75% de la dose standard
![Page 57: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/57.jpg)
Quoi de neuf depuis 2000
Dose unique journalière
Aérosols d’aminosides
![Page 58: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/58.jpg)
Con
cen
trat
ion
s (m
g/l)
0
5
15
30
20
25
7 9 11 13 15
Time between start of infusion and sample draw (hrs)
6 8 1210
Q 24h
Q 36h
Q 48h
Monitoring des concentrations sériquesRythmes d’administration, patients stablesNomogramme de Nicolau, AK 15 mg/kg DUJ (AAC 1995;39:650-6)
![Page 59: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/59.jpg)
DOSE UNIQUE JOURNALIEREComment choisir la bonne posologie
Pharmacokinetic dosing of aminoglycosides: a controlled trial* individualized pharmacokinetic dosing of AG reduces the incidence of
nephrotoxicity and allows the use of greater doses of AG.Evaluation of four once-daily aminoglycoside dosing
nomograms ** gentamicin Cmax target of 20 microg/ml in patients with varying
degrees of renal function four nomograms evaluated: Hartford Hospital, Barnes-Jewish Hospital,
University of Rochester, and the Sanford Guide ODD AG using the four nomograms resulted in inaccurate dosing, and
because of the large variability in human pharmacokinetics, dosing nomograms such as these should be abandoned in favor of individualizing dosages with therapeutic drug monitoring.
*Bartal C et al, Am J Med. 2003 Feb 15;114(3):194-8**Wallace AW et al, Pharmacotherapy. 2002 Sep;22(9):1077-83
![Page 60: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/60.jpg)
DOSE UNIQUE JOURNALIERENéonatalogie et pédiatrie
Avent ML Am J Perinatol. 2002 Nov;19(8):413-20 Gentamicin and tobramycin in neonates: comparison of a new extended
dosing interval regimen with a traditional multiple daily dosing regimen.
Agarwal G, J Perinatol. 2002 Jun;22(4):268-74 Comparison of once-daily versus twice-daily gentamicin dosing
regimens in infants > or = 2500 g
Chotigeat U J Med Assoc Thai. 2001 Aug;84(8):1109-15 . Gentamicin in neonatal infection: once versus twice daily dosage.
Miron D Pediatr Infect Dis J. 2001 Dec;20(12):1169-7 Once daily dosing of gentamicin in infants and children (meta-analysis).
Mêmes conclusions que chez l’adulteAdaptations en fonction du poids et de l’age gestationnel
![Page 61: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/61.jpg)
DOSE UNIQUE JOURNALIEREMucoviscidose
Aminimanizani A, Jelliffe RW, Shapiro BJ.J Antimicrob Chemother. 2002 Oct;50(4):553-9 Distribution and elimination of tobramycin administered in single or
multiple daily doses in adult patients with cystic fibrosis Tan K Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD002009.
Once daily versus multiple daily dosing with intravenous aminoglycosides for cystic fibrosis (meta-analysis)
Encore des interrogationsSituation / aérosols
![Page 62: Les aminosides en 2003](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062315/568150d5550346895dbef953/html5/thumbnails/62.jpg)
AMINOSIDES EN AEROSOL
Une vingtaine de publications depuis 2000Essentiellement dans la mucoviscidose
Les problèmes Présentation des aminosides (TOBI – TSI) Le nébuliseur Le compresseur La taille des particules La distribution de l’aminoside Extrapolation des données du sujet sain (homme ou animal) au sujet
pathologique Intérêt dans la pneumonie Augmentation potentielle sous traitement des CMI de P. aeruginosa
(imperméabilité) Sélection de BMR (P. aeruginosa, S. maltophilia)