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Les big four Digestif Best of 2016 non colorectal

Frédéric Di Fiore

Rouen

Roche, Amgen, Merck, Sanofi, Bayer, Lilly, Novartis, Ipsen, Celgene

Liens d’intérêts

1. CHC et seconde ligne post sorafenib

2. Cancer de l’oesophage métastatique

3. Cancer du pancréas opéré

4. Cancer du pancréas localement avancé

Best of 2016 non colorectal

Essai RESORCE Efficacy and safety of regorafenib versus placebo in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) progressing on sorafenib: results

of the international, randomized phase 3 RESORCE trial.

J. Bruix et al., LBA 03 - WCGI 2016

CHC et 2ieme ligne

• Sorafenib : 1° ligne du CHC avancé o Inhibiteur multikinase (VEGFR – RAF – PDGFR)

Echec de nombreuses molécules : Sunitinib, brivanib, linifanib, erlotinib, doxorubicine, everolimus, ADI PEG 20 …….Ramucirumab ? Tivantinib ? Doxorubicine transdrug ?

Llovet et al. – N Engl J Med 2008

10.7 vs 7.9 mois

CHC et 2ieme ligne

El-Khoueiry et al., Abs 4012 & Poster discussion – ASCO 2016

50 % de stabilisation SG 14 mois

CHC et 2ieme ligne

• Echec de nombreuses molécules en L2 o ASCO 2016 : échec Sorafenib-Doxorubicin et Sorafenib-CEL

• Signaux positifs : o Anticorps antiPD1 (Essai Checkmate 04, nivolumab)

o Très bonne tolérance clinique (20 % toxicité grade 3-4)


CHC avancé, Child-Pugh A,

PS <2 Progressif après sorafenib

R 2:1

Regorafenib 160mg/j 3 sem/4

Placebo 3 sem/4 Intolérants au sorafenib exclus

Stratification sur : région, PS, AFP, Invasion vasculaire, extension extra-hépatique

N = 573

CHC et 2ieme ligne

• Essai RESORCE : design

• Objectif principal : Survie globale o Objectifs secondaires : PFS, TTP, RR, DCR (selon RECIST et mRECIST)

o Objectif tertiaire : Qualité de vie

caractéristiques patients Regorafenib

(n=379)

Placebo (n=194)

BCLC stage, A/B/C 0,3%/14%/86% 0%/11%/89%

Child-Pugh class - A - B

98% 1%

97% 3%

Cause - Alcool - Hépatite B - Hépatite C - NASH

24% 38% 21% 7%

28% 38% 21% 7%

Macrovascular invasion (MVI) 29% 28%

Extrahepatic disease (EHD) 70% 76%

MVI and/or EHD 80% 84%

Alpha-fetoprotein > 400 ng/mL 43% 45%

Cirrhosis present 75% 74%


CHC et 2ieme ligne


CHC et 2ieme ligne

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Probabilitédesurviesansprogression

Temps(mois)

OSRegorafenib

(n=379)

Placebo

(n=194)

Events 232(61%) 140(72%)

Censored 147(39%) 54(28%)

Median OS(95%CI)10,6mois(9,1-12,1)

7,8mois(6,3-8,8)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Probabilitédesurviesansprogression

Temps(mois)

PFSRegorafenib

(n=379)

Placebo

(n=194)

Events 291(77%) 181(93%)

Censored 88(23%) 13(7%)

Median OS(95%CI)3,1mois(2,8-4,2)

1,5mois(1,4-1,6)

HR0,46(95%CI:0,37-0,56)P<0,001(2-sided)

HR0,62(95%CI:0,50-0,78)P<0,001(2-sided)

Regorafenib Placebo Regorafenib Placebo

mRECIST RECIST 1.1

Response rate 10,6% 4,1% 6,6% 2,6%

P=0,01 (2-sided) P=0,04 (2-sided)

Disease control rate 65,2% 36,1% 65,7% 34,5%

P<0,001 (2-sided) P<0,001 (2-sided)


Meilleure réponse

CHC et 2ieme ligne

Tolérance Regorafenib

(n=379)

Placebo (n=194)

Effets indésirables jugés liés au traitement 92% 52%

Modifications de doses dues aux EI 54% 10%

Arrêt lié aux EI 10% 4%

EI grade 3-4 56% 32%

Syndrome mains-pieds grade ≥3 13% 1%

HTA grade ≥3 15% 5%

Fatigue grade ≥3 9% 5%


CHC et 2ieme ligne

CHC et 2ieme ligne

• Regorafenib post sorafenib:

La nouvelle option en 2ème ligne des CHC avancés

Profil de toxicité attendu… et connu comme difficile

Population sélectionnée (Child, non intolérants au sorafenib…)

AMM en attente

En attendant les résultats d’autres molécules (antiPD(L)1, antiMET, …)

Etude EDIS: Discontinuation of first-line chemotherapy (CT) after 6

weeks of CT in patients (pts) with metastatic squamous-cell esophageal cancer (MSEC): A randomized phase II trial.

Adenis et al. #4002 ASCO 2016, LBA04 WCGI 2016

Œsophage métastatique

Adenis et al., Abs 4002 ASCO 2016, LBA 04 WCGI 2016

Œsophage métastatique • EDIS : phase II randomisée CE œsophage M+

o Question posée : pause dans le CE de l’œsophage M+?

o Objectif principal : Taux de survie globale à 9 mois (depuis randomisation) entre bras continu (CONT) vs discontinu (DIS)

Arrêt chimio + BSC (n=33)

CEoeso M+mesurable

L1PS≤2

RPoursuite chimio + BSC (n=34)

Chimio

FP+platine(6semaines)

Pasde

progressio

n

évaluables

N=90randomisés

N=67

DC,PDAutre

PD,PS>2Autre

PatientsÉligibles

N=101

Adenis et al., Abst 4002 ASCO 2016, LBA 04 WCGI 2016

Œsophage métastatique • Résultats : survie globale à 9 mois :

o DIS: 48% (IC 95% 35-60); CONT: 50%(IC 95% 37-62)

Temps jusqu’à détérioration de la qualité de vie (EORTC QLQ-C30) : DIS: 4.4 mois (IC 95% 2.9-6.3); CONT: 6.7 mois (IC 95% 3.3-11.9)

Survie globale Analyse post hoc

0 3 6 9 12 15 Months

0,00

Pro

bab

ility

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

1,00

Arrêt chimio Mediane: 8,8 mo (5,9-13,4)

Poursuite chimio Mediane: 8,5 mo (6,6-12)

0 3 6 9 12 15 Months

0,00

Pro

bab

ility

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

1,00

Arrêt chimio Pas de reprise de CT N=8, Mediane: 3,5 mo

Arrêt chimio Reprise CT post-PD N=24, Mediane: 9,9 mo

Poursuite chimio Mediane: 8,5 mo (6,6-12)

Adenis et al., Abst 4002 ASCO 2016, LBA 04 WCGI 2016

Œsophage métastatique • La pause dans le CE métastatique de l’œsophage

L’arrêt après 6 semaines de chimiothérapie chez le patient non progressif n’est pas délétère en SG

Cependant, la pause entraine une détérioration plus rapide de la qualité de vie et peut limiter les possibilités de reprise de CT chez certains patients

Une durée de chimiothérapie plus longue avant la pause ?

Intérêt d’une phase III? Avec d’autres molécules?

Pancréas adjuvant

Essai ESPAC-4: A multicenter, international, open-label randomized controlled

phase III trial of ajuvant combination chemotherapy of gemcitabine and capecitabine vs monotherapy gemcitabine in patients with

resected pancreatic ductal adenocarcinoma.

Neoptolemos et al. #4006 ASCO 2016

JP Neoptolemos et al., ASCO 2016, OS LBA4006

R N=722

Gemzar 1000mg/m² J1, J8, J15

(N=366)

Gemzar 1000mg/m² J1, J6, J15 + CAP 1660mg/m²/j J1-

J21 (N=364)

ADK Pancréas R0/R1

Pancréas adjuvant • ESPAC-4: phase III, contrôlée, randomisée,

multicentrique, internationale o Cancer du pancréas en adjuvant R0 ou R1, N0 ou N+

o Question posée : Gemzar + Cap > gemzar

o Objectif principal : Survie globale

o Objectifs secondaires : Taux de survie à 5 ans, Survie sans progression, toxicité


GEM N=366

GEMCAP N=364

Âge médian (ans) Sexe masculin (%) PS 0-1 (%) Délai chir-rando (jours) Complication postop (%)

65 58 97 65 25

65 58 97 64 31

Type résection (%) R0 R1

40 60

39 61

Peu différencié (%) 38 40

N+ (%) 82 79

Pancréas adjuvant • Caractéristiques des patients

•Pas plus d’effets secondaires sévères liés au traitement GEMCAP

•Toxicités plus fréquentes avec l’association : diarrhée, sd main-pied

Effets secondaires grade 3/4 GEM

N=366 p-value*

GEMCAP N=359

Anaemia 14 (4%) 0.279 8 (2%)

Diarrhoea 6 (2%) 0.008 19 (5%)

Fatigue 19 (5%) 0.870 20 (6%)

Fever 6 (2%) 1.000 6 (2%)

Infection and other 24 (7%) 0.012 9 (3%)

Lymphocytes 11 (3%) 0.821 9 (3%)

Neutrophils 89 (24%) <0.001 137 (38%)

Hand-Foot syndrome 0 (0%) <0.001 26 (7%)

Platelets 7 (2%) 0.800 8 (2%)

Thromboembolic event 9 (2%) 1.000 8 (2%)

WBC 28 (8%) 0.242 37 (10%)

EI graves 94 (26%) >0.05 86 (24%)

Pancréas adjuvant


• Amélioration significative de la survie globale


GMZ+CAP GMZ

OS médiane (mois) 28 mois [23,5-31,5] 25,5 mois [22,7-27,9]

OS à 5ans (%) 28,8 mois [22,9-35,2] 16,3 mois [10,3-23,7]

Pancréas adjuvant

0

20

40

60

80

100

Survieglobale(%

)

0 10 20 30 605040

Duréefromrandomisation(mois)

HR [95%IC]0,82 (0,68-0,98)Χ2 (1)=4,61- p=0.032

Survieglobaleselontypederésection(R0/R1)

Sous-groupe GEM GEM+CAP HR(95%CI)

no.ofpatients/no.ofevents

Resection Margin

Positive 219/149 221/149 0,901(0,717-1,13)

Negative 147/90 143/70 0,677(0,495-0,927)

Interactionbetween 2groups:Χ2 (1)=2,03- p=0,155

Overall 366/239 364/219 0,816(0,679-0,980)

0.5 1.50 1 2

FavorsGEMFavorsGEM+CAP

Pancréas adjuvant


• ESPAC-4 : phase III positive

Augmentation du taux de survie à 5 ans

Certaines toxicités légèrement augmentées

En attente de la publication

La survie sans récidive?

Les traitements en phase métastatique?

Analyses de sous groupes?...

Attente d’autres études (PRODIGE 24 : folfirinox vs gem)

En pratique?


Pancréas adjuvant

Pancréas localement avancé

• LAP07 : RCT versus CT L1 par gem +/- erlotinib

R1 N=442

Seconde randomisation réalisée chez les patients contrôlés à 4 mois

Critère principal : survie globale selon la seconde randomisation : CT vs RCT

Critère secondaire : bénéfice de l’erlotinib


Gemcitabine

Gemcitabine + erlotinib

R2 N=269

Gemcitabine +/- erlotinib

RT + Gemcitabine +/- erlotinib

Gemzar : 1000mg/m2/sem J1-J1:28j

Erlotinib : 100mg/j

60%


Pas d’intérêt à la combinaison gemcitabine + erlotinib

Schéma plus toxique



Etude négative sur son critère principal

Groupe RCT:

Délai réintroduction d’un TT plus long : 6.1 vs 3.7 mois si CT (p=0.02)

Diminution du taux de progression locale : 32 vs 46% (p=0.03)


Méta-analyse données individuelle N=315/840 cancer du pancréas localement avancé traités par folfirinox Critère principal : survie globale



N = 315 sur 11 études


N = 315 sur 11 études 5 chiffres Survie globale (médiane) : 24.2 mois Survie sans progression (médiane): 15.1 mois

63.5% (31-100%) de RT ou RCT secondaire 25.9% (0-43%) de chirurgie secondaire 78.4% de chirurgie R0 pour les patients opérés

Pancréas localement avancé • Pancréas localement avancé

Discuter des modalités de prise en charge en RCP

Intérêt de la chimiothérapie première

Une RCT peut se discuter secondairement en cas de maladie contrôlée

Quelle chimiothérapie première?

Intérêt du folfirinox? Etude NEOPAN-PRIDIGE 29 en cours (gem vs folfirinox)

1. CHC et seconde ligne par regorafenib post sorafenib

2. Cancer de l’oesophage métastatique et pause possible si maladie contrôlée

3. Cancer du pancréas et CT adjuvante par GEMCAP apparait supérieure au GEM

4. Cancer du pancréas localement avancé et CT première ou d’induction (GEM, folfirinox?...) avant RCT

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