les diabètes de type 1 non auto-immuns j.-f. gautier hôpital saint-louis, paris
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Les diabètes de type 1 non auto-immuns
J.-F. Gautier
Hôpital Saint-Louis, Paris
CLASSIFICATION DU DIABETE (ADA)
• TYPE 1: carence insulinique par destruction des cellules – TYPE 1 A: auto-immun– TYPE 1 B: idiopathique
• TYPE 2– Association variable du déficit de l’insulinosécrétion
et de l’insulinorésistance
• AUTRES TYPES PARTICULIERS– Anomalies génétiques portant sur la cellule beta– …
WHO
• Identified two forms of “idiopathic type 1 diabetes” :– One type similar to autoimmune type
1 with the exception of beta-cell autoimmunity,
– One type referring to diabetes with phasic insulin dependence
Diabet Med , 1998, 15:539-553
Plan
• Aspects cliniques
• Mécanismes : les faits
• Mécanismes : les hypothèses
• Prise en charge
Diabète de Type 1 Idiopathique
• Enfants et adolescents :Sur 129 patients présentant un diabète déclaré dans l’enfance ou l’adolescence (Floride, USA), 12 patients (9,3%) avait un phénotype particulier:– Diabète de type 1 au début de la maladie– Rémission de plusieurs mois à plusieurs années – Absence de stigmates d'auto-immunité – La moitié d'entre eux étaient obèses
Maturity-onset diabetes of youth in black Americans (Florida)Winter et al , 1987
• Adultes– Age moyen du diagnostic : 40-45 ans – Prédominance masculine– Obésité dans moins de 50 % des patients– Rémission chez plus de 50% des patients– Durée de rémission jusqu’à 12 ans (favorisée par un
traitement par sulfamide)– Rechutes fréquentes (patients obèses) :
Phasic Insulin Dependent Diabetes Mellitus
« Flatbush Diabetes » Banerji (New York)« DKA in obese African-Americans » Umpierrez (Atlanta)
Diabète de Type 1 Idiopathique
Idiopathic Type 1 diabetes
DKA in obese African-American adolescents (Cincinnati) Pinhas-Hamiel, Diabetes Care, 1997, 20: 484 NIDDM with DKA (Johannesburg, South Africa)
Zouvanis, Diabet Med, 1997, 14: 603 Ethnic heterogeneity of DKA (Houston) Balasubramanyan, Arch Intern Med. 1999, 159: 2317 Idiopathic type 1 diabetes (Dallas) Pinero-Pilona, Diabetes Care, 2001, 24: 1014 Atypical diabetes, Ketosis prone type 2 diabetes (Paris) Sobngwi, Diabetic Medicine, 2002, 19: 832
• DKA with NIDDM in Apache Indians (Phoenix)Wilson, Arch Intern Med, 1997, 157: 2098
• Atypical Diabetes in Chinese (Hong Kong, Taiwan)Tan, Diabetes Care, 2000, 23: 335Yan, Intern Med, 2000, 39: 10
• Atypical Diabetes in Hispanic and Native Americans (Dallas)Pinero-Pilona, Diabetes Care, 2001, 24: 1014
• A novel subtype of type 1 diabetes in Japanese (Osaka)Imagawa, N Engl J Med, 2000, 342:301
• DKA with NIDDM in Caucasians (Phoenix)Westphal, Am J Med , 1996;101:19
Idiopathic type 1 diabetes: Other populations
Diagnostic différentiel
• Diabète de type 1 lent (LADA)• MODY 3 (HNF-1)• MODY 1 (HNF-4 )• MODY 5 (HNF-1)• Diabète mitochondrial• Pancréatopathie
DIABETE TROPICALDIABETE TROPICAL
Définition
- Glycémie > 11.1 mmol/l
- Age de début < 30 ans
- BMI < 19 (18) kg/m²
- Absence de cétose à l’arrêt de l’insuline
- Besoins en insuline > 1.5UI/kg/jour
- ATCD de malnutrition
- calcifications pancréatiques
ALBERTI KGMM in Diabetes in Africa, 1997© J-F. GAUTIER
DIABETE DE TYPE 1 IDIOPATHIQUE : 2 ENTITES CLINIQUES ?
• 50-75% des patients ont une rémission
• Rémission Prolongée : Jusqu’à 12 ans
• 25 – 50% ne rentrent jamais en rémission
REMISSION
Sobngwi et al. Diabetic Medicine 2002
Probability of being treated by insulin for the 21 patients (Kaplan Meier) 21 patients 10 patients in
remission
Time in months
P(i
ns
uli
n t
rea
ted
)
0 20 40 60
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Initial C-peptide predicts 5-yr remission
SOBNGWI E, et al. Diab Med, 2002, 19 : 832-5
0
1
2
3
4
5
6
No Remission
Remission
Basal C-peptide Stimulated C-peptide
Pla
sma
C-p
epti
de
(µg/
l)
O R (95%CI) 9.1 (1.3-64.5) 8.2 (1.5-44.1)
*
*
Threshold 1.7 3.5
REVERSIBLE INSULIN SECRETORY DEFECT Oral Glucose
0
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
0,35
0,40
<14 15-56 57-112
Days after presentation
C
-pep
tide
/
glu
cose
McFARLANE McFARLANE SI, SI, et alet al.. Diabetic Medicine Diabetic Medicine 2001; 2001;1818::10-1610-16
Remission
No Remission
MECANISMES
LES FAITS
REVERSIBLE INSULIN RESISTANCE
UMPIERREZ GE, et al. Diabetes 1995; 44:790-794
REVERSIBLE INSULIN SECRETORY DEFECT
IV Glucose
UMPIERREZ GE, et al. Diabetes 1995; 44:790-794
Au totalAu cours du KPD, il existe :– Une diminution de l’action de l’insuline et de la sécrétion
d’insuline au moment du diagnostic (patients évalués en euglycémie)
– Une amélioration de l’insulinosécrétion en réponse au glucose ou au glucagon et de l’action de l’insuline pendant la phase de rémission
– Une insulinorésistance résiduelle dépendante de l’obésité
– Une détérioration progressive de l’insulinosécrétion au cours du temps
Reviewed in SOBNGWI E et al. Diabetes Metab 2002
MECANISMES
LES HYPOTHESES
1. GLUCOTOXICITE
• Probable retard d’accès aux soins / Diagnostic tardif (Gautier et al, 2001)
• Compensation de la polydipsie par des boissons sucrées. (Nagazaka et al, 1998)
• La sensibilité à l’insuline est significativement améliorée avec l’amélioration de l’équilibre glycémique (Umpierrez et al, 1995)
• Le déficit de l’insulinosécrétion (maximum en période de décompensation) est partiellement réversible (Umpierrez et al, 1995)
• Au cours de la rémission l’élévation de l’HbA1c > 6,3% est associée à un risque de rechute multiplié par 3 (ROC analysis) (Mauvais-Jarvis et al, submitted)
HYPOTHESE 2: LIPOTOXICITE
• Les acides gras libres ont un effet sur la sécrétion d’insuline– en aigu : Stimulation de l’insulinosécrétion– en chronique : inhibition de l’insulinosécrétion
• Acides gras = substrat de la cétogénèse
• Il existe une diminution de l’activité antilipolytique de l’insuline chez les Noirs Américains et Africains par rapport aux Caucasiens (Sumner 1999, Buthelezi 2000)
HYPOTHESE 4 & 5• HYPERGLUCAGONEMIE
Umpaichitra V, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001
•HYPERSTIMULATION ADRENERGIQUE
HYPOTHESE 6: FACTEURS GENETIQUES
• Mutation des gènes impliqués dans l’insulinosécrétion:
– facteurs de transcription HNF-1(Boutin 1999, Collet 2000)
– Autres facteurs de transcription :
NGN3, Nkx2.2, PAX4 jouent un rôle essentiel dans la différentiation et la maturation des cellules b. L’invalidation du gène de PAX4 chez la souris absence de cellules b matures et hyperplasie des cellules a productrice de glucagon
Frequency of the Gly574Ser Mutation in the HNF-1
Gene in African Diabetic Patients
Population Genotypes
Gly/Gly Gly/Ser Ser/Ser
Ketosis-Prone Diabetes (n=80) 75 (93,7%) 5 (7,5%) 0 (0%) Type 1A Diabetes (n=12) 11 (91,7%) 1 (8,3%) 0 (0%) Type 2 Diabetes (n=81) 72 (88.9%) 9 (11,1 %) 0 (0%) Non-Diabetic (n=55) 51 (92,7%) 4 (7,3%) 0 (0%)
Mauvais-Jarvis et al. 2003. Diabetologia, in press
Prise en charge du KPDM
Au moment du diagnostic :• Phénotype « type 1 »
– Cétonurie avec ou sans acidose : Insuline– Hyperglycémie « sévère » sans cétonurie:
Traitement oral (Sulfamides)
Prise en charge du KPDM
Quels examens complémentaires ?
• Recherche d’un facteur de décompensation :
Infection ++
• Explorations à visées diagnostiques : – Imagerie pancréatique: Echographie– ICA, anti-GAD (HLA sans intérêt)
• Peptide C stimulé ? (Test au glucagon)
• Bilan du retentissement du diabète :Complications microvasculaires, HTA
Prise en charge du KPDM
Education :• Rémission : hypoglycémie, décoctions de plantes…• Alimentation : plat commun, riz• Certaines communautés valorisent la surcharge
pondérale
Suivi des patients :• Consultations rapprochées• Traitement oral pour les patients en rémission
– Prolonger la rémission (Sulfamides)– Le patient « reste diabétique »
• Le diabète de type 1 idiopathique se caractérise par une sidération transitoire de l’insulinosécrétion
• L’acidocétose inaugurale ne prédit pas l’insulinodépendance au long cours
• Il existe 2 modalités évolutives distinctes– Phénotype de type 1: type 1 B– Phénotype de type 2: KPDM ou type 3?
• Les mécanismes à l’origine Les mécanismes à l’origine de ce type de de ce type de diabète diabète demeurent à définirdemeurent à définir
Conclusion
Approche Multidisciplinaire de la Physiopathologie du Diabète de Type 1 B
(PHRC - AOR 02 88)
• METABOLIQUE– Caractérisation métabolique des patients en remission (vs
témoins): • Glucose et Arginine IV, Clamp, Production hépatique de glucose,
Lipolyse, Marqueurs du tonus sympathique, Marqueurs du stress oxydant
E Sobngwi: [email protected]
• GENETIQUE ET « PHYSIOLOGIE MOLECULAIRE »– Approche Gènes candidats– Étude d’expression de gènes
F. Mauvais-Jarvis: [email protected]
• APPEL A CANDIDATURE– CCA, Doctorants…