les immunosuppresseurs lors des mici en pratique libérale maryan cavicchi, créteil
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Les immunosuppresseursLes immunosuppresseurslors des MICI lors des MICI
en pratique libéraleen pratique libérale
Maryan Cavicchi, CréteilMaryan Cavicchi, Créteil
IntroductionIntroduction
En pratique de ville, la prescription de tous les En pratique de ville, la prescription de tous les
immunosuppresseurs y compris l’infliximab est immunosuppresseurs y compris l’infliximab est
possible et même recommandablepossible et même recommandable
Il n’est pas facile de respecter les AMMIl n’est pas facile de respecter les AMM La 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le méthotrexate n’ont La 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le méthotrexate n’ont
pas l’AMM pour les MICIpas l’AMM pour les MICI
Nécessite donc une bonne information des Nécessite donc une bonne information des
professionnels de santé et des patientsprofessionnels de santé et des patients
Sous réserve d’une surveillance adaptéeSous réserve d’une surveillance adaptée
Un bémol, les colites aiguës gravesUn bémol, les colites aiguës graves
Pourquoi ?Pourquoi ?
Trois grandes circonstances :Trois grandes circonstances : Limiter la prescription de corticoïdes : corticodépendance, Limiter la prescription de corticoïdes : corticodépendance,
récidives fréquentes, récidive rapide après sevrage en récidives fréquentes, récidive rapide après sevrage en
corticoïdescorticoïdes
Mettre en rémission ou la favoriser: corticorésistance, Mettre en rémission ou la favoriser: corticorésistance,
maladies fistulisantes ou maladies chroniques activesmaladies fistulisantes ou maladies chroniques actives
Maladie dont l’évolution risquerait d’être péjorative : atteinte Maladie dont l’évolution risquerait d’être péjorative : atteinte
étendue notamment du grêle, lésions anopérinéales étendue notamment du grêle, lésions anopérinéales
sévères, première poussée grave, risque chirurgical élevé, sévères, première poussée grave, risque chirurgical élevé,
récidive post-opératoire précoce, terrains particuliersrécidive post-opératoire précoce, terrains particuliers
Lesquels et pour qui ?Lesquels et pour qui ?
Maladie de CrohnMaladie de Crohn
Mise en rémission : Méthotrexate, Infliximab, Azathioprine (?), Mise en rémission : Méthotrexate, Infliximab, Azathioprine (?),
6-MP (?)6-MP (?)
Maintien de la rémission : Azathioprine, 6-MP, Méthotrexate, Maintien de la rémission : Azathioprine, 6-MP, Méthotrexate,
InfliximabInfliximab
RCHRCH
Mise en rémission : Ciclosporine, Infliximab (?)Mise en rémission : Ciclosporine, Infliximab (?)
Maintien de la rémission : Azathioprine, 6-MPMaintien de la rémission : Azathioprine, 6-MP
Quand ?Quand ?
De plus en plus fréquemment et de plus en plus tôtDe plus en plus fréquemment et de plus en plus tôt
30-50 % des patients après 3 ans d’évolution de la maladie30-50 % des patients après 3 ans d’évolution de la maladie
Validé chez l’enfant dès la première poussée Validé chez l’enfant dès la première poussée
(Markowitz et al., 2000)(Markowitz et al., 2000)
Etude du GETAID en cours pour l’adulte :Etude du GETAID en cours pour l’adulte :
introduction de l’azathioprine au décours de la première introduction de l’azathioprine au décours de la première
pousséepoussée
Azathioprine – 6-MPAzathioprine – 6-MP
Efficacité :Efficacité : autour de 70 % (rémission et sevrage corticoïde)autour de 70 % (rémission et sevrage corticoïde) une fois la rémission obtenue, 5-10 % de rechute par anune fois la rémission obtenue, 5-10 % de rechute par an
Dosage :Dosage : Azathioprine : 2.5 mg/kg/jAzathioprine : 2.5 mg/kg/j 6-MP : 1.5 mg/kg/j6-MP : 1.5 mg/kg/j
Per os, comprimés sécables à 50 mg, générique pour Per os, comprimés sécables à 50 mg, générique pour l’azathioprine, en une prisel’azathioprine, en une prise
Durée : supérieure à 4 ans Durée : supérieure à 4 ans (Lemann et al., 2002)(Lemann et al., 2002) Délai d’action : 2-3 mois, on ne parle pas d’échec Délai d’action : 2-3 mois, on ne parle pas d’échec
avant 6 moisavant 6 mois
Surveillance :Surveillance : NFS-plaq par semaine le premier mois puis une fois par NFS-plaq par semaine le premier mois puis une fois par
mois pendant 2 mois puis tous les 3 moismois pendant 2 mois puis tous les 3 mois BH toutes les 2 semaines pendant 1 mois puis tous les mois BH toutes les 2 semaines pendant 1 mois puis tous les mois
pendant 2 mois puis tous les 3 moispendant 2 mois puis tous les 3 mois
Marqueurs : macrocytose, leucopénie, lymphopénieMarqueurs : macrocytose, leucopénie, lymphopénie Coprescriptions à prendre en compte Coprescriptions à prendre en compte
5-ASA : risque théorique de toxicité5-ASA : risque théorique de toxicité Allopurinol : augmente la toxicitéAllopurinol : augmente la toxicité Infliximab : augmentation des 6-TGN Infliximab : augmentation des 6-TGN (Roblin et al., 2003)(Roblin et al., 2003) Vaccins vivants contre-indiquésVaccins vivants contre-indiqués
Azathioprine – 6-MPAzathioprine – 6-MP
Effets indésirables et Risques à long termeEffets indésirables et Risques à long terme
Problème fréquent : 10-20%Problème fréquent : 10-20% Divers : nausées, asthénie, alopécieDivers : nausées, asthénie, alopécie Leucopénie, thrombopénie, pancytopénie (5-10 %)Leucopénie, thrombopénie, pancytopénie (5-10 %)
Précoce et sévère : déficit en TMPT ?Précoce et sévère : déficit en TMPT ? Modérée et n’importe quandModérée et n’importe quand
Réaction d’hypersensibilité (dans les premières semaines)Réaction d’hypersensibilité (dans les premières semaines) Pancréas :Pancréas :
3-5 %3-5 % Dans les 2 premiers moisDans les 2 premiers mois très rarement sévèretrès rarement sévère
Foie Foie 1 %1 % Hépatite cytolytique, HNR, pélioseHépatite cytolytique, HNR, péliose
Lymphomes : risque faible, Cesame en coursLymphomes : risque faible, Cesame en cours cancer : pas de risquecancer : pas de risque
Que faire en cas de toxicité ?Que faire en cas de toxicité ?
Asthénie, nausées, phénomènes immunoallergiques : Asthénie, nausées, phénomènes immunoallergiques : 6-MP6-MP
PancréatiquePancréatique Azathioprine et 6-MP interditsAzathioprine et 6-MP interdits MéthotrexateMéthotrexate Lanvis ?Lanvis ?
Hépatique Hépatique Discutée car la physiopathologie est mal comprise (6MMP ?)Discutée car la physiopathologie est mal comprise (6MMP ?) Diminution des dosesDiminution des doses 6-MP possible sous surveillance étroite6-MP possible sous surveillance étroite
Hématologique : Hématologique :
Arrêt du traitement si GB < 3000, PNN < 1500, plaq Arrêt du traitement si GB < 3000, PNN < 1500, plaq
< 100 000< 100 000
si on peut la comprendre, c’est mieuxsi on peut la comprendre, c’est mieux
Déficit en TPMT : Azathioprine et 6-MP interditsDéficit en TPMT : Azathioprine et 6-MP interdits
Polymorphisme TPMT ou pas de dosage : diminution Polymorphisme TPMT ou pas de dosage : diminution
des doses sous surveillance, 6-MP faibles dosesdes doses sous surveillance, 6-MP faibles doses
Que faire en cas de toxicité ?Que faire en cas de toxicité ?
Que faire en cas d’inefficacité ?Que faire en cas d’inefficacité ?
LanvisLanvis®®
6-thioguanine6-thioguanine
Intérêt dans les effets indésirables graves de Intérêt dans les effets indésirables graves de
l’azathioprine et du 6-MP l’azathioprine et du 6-MP (Dubinsky et al., 2001)(Dubinsky et al., 2001)
Dose 20 – 40 mg/j, Dose 20 – 40 mg/j, per osper os
Problème de toxicité hépatique (HNR) dans Problème de toxicité hépatique (HNR) dans
l’expérience américaine l’expérience américaine (Dubinsky et al., 2003)(Dubinsky et al., 2003)
Consensus pour ne plus le prescrire (pour le Consensus pour ne plus le prescrire (pour le
moment ?)moment ?)
MéthotrexateMéthotrexate
Dosage : Dosage : 25 mg/semaine pendant 3 mois ou jusqu’à rémission25 mg/semaine pendant 3 mois ou jusqu’à rémission
Puis 15 mg/semainePuis 15 mg/semaine
Efficacité :Efficacité : Crohn: un peu moins bonne que la 6-MP Crohn: un peu moins bonne que la 6-MP (Feagan et al., 2000)(Feagan et al., 2000)
Non recommandé pour la RCHNon recommandé pour la RCH
IM dans les études mais biodisponibilité équivalente en SCIM dans les études mais biodisponibilité équivalente en SC
Durée : inconnue, par analogie avec l’azathioprineDurée : inconnue, par analogie avec l’azathioprine
Délai d’action : 4-6 semainesDélai d’action : 4-6 semaines
Surveillance : NFS-plaq, BH toutes les semaines pendant 1 Surveillance : NFS-plaq, BH toutes les semaines pendant 1
mois puis tous les mois pendant 2 mois puis tous les 3 moismois puis tous les mois pendant 2 mois puis tous les 3 mois
CI : CI : Grossesse, y compris l’hommeGrossesse, y compris l’homme
Insuffisance rénale, respiratoire ou hépatiqueInsuffisance rénale, respiratoire ou hépatique
Coprescriptions à prendre en compte Coprescriptions à prendre en compte Folates : 5 mg une à deux fois par semaineFolates : 5 mg une à deux fois par semaine
Toxicité hématologique augmentée par la triméthoprime, les Toxicité hématologique augmentée par la triméthoprime, les
AINS, les pénicillines, la ciclosporineAINS, les pénicillines, la ciclosporine
Diminue l’absorption de la phénytoïne (DihydanDiminue l’absorption de la phénytoïne (Dihydan®®))
Vaccins vivants contre-indiqués en particulier fièvre jauneVaccins vivants contre-indiqués en particulier fièvre jaune
MéthotrexateMéthotrexate
Effets indésirablesEffets indésirables
Asthénie, nausées, myalgies dans les suites de Asthénie, nausées, myalgies dans les suites de
l’injectionl’injection
Réactions allergiquesRéactions allergiques
Toxicité hématologique : peu fréquenteToxicité hématologique : peu fréquente
Pneumopathies interstitielles (3-11%) : toux Pneumopathies interstitielles (3-11%) : toux
chronique, dyspnéechronique, dyspnée
Toxicité hépatique : discuté dans le cadre des MICI Toxicité hépatique : discuté dans le cadre des MICI
(essentiellement rapportée en cas de psoriasis (essentiellement rapportée en cas de psoriasis
sévère)sévère)
Que faire en cas de toxicité ?Que faire en cas de toxicité ?
Penser à la supplémentation en acide folique Penser à la supplémentation en acide folique
Diminuer les doses de 25 mg à 15 mg/semaine si Diminuer les doses de 25 mg à 15 mg/semaine si
possiblepossible
Pas d’efficacité reconnue en dessousPas d’efficacité reconnue en dessous
La voie orale n’est sans doute pas la solutionLa voie orale n’est sans doute pas la solution
Arrêter et remplacerArrêter et remplacer
Ciclosporine oraleCiclosporine orale
Dosage : 5 mg/kg/jDosage : 5 mg/kg/j Dans les suites de la voie IV dans le cadre des CAG Dans les suites de la voie IV dans le cadre des CAG
ou d’emblée dans les formes chroniques actives (?)ou d’emblée dans les formes chroniques actives (?) Efficacité :Efficacité :
75-80 % de mise en rémission des formes graves par voie IV75-80 % de mise en rémission des formes graves par voie IV Réponse probablement proche par voie oraleRéponse probablement proche par voie orale Pourcentage élevé de colectomie à distance : 58 % à 7 ans Pourcentage élevé de colectomie à distance : 58 % à 7 ans
(Campbell et al., 2005)(Campbell et al., 2005) Intérêt de la forme orale dans les colites chroniques actives Intérêt de la forme orale dans les colites chroniques actives
en cours d’évaluationen cours d’évaluation Orale, en deux prises, NéoralOrale, en deux prises, Néoral®® Durée : 3-6 mois, Durée : 3-6 mois, a prioria priori pas en entretien pas en entretien Délai d’action : quelques joursDélai d’action : quelques jours
SurveillanceSurveillance Créatininémie, magnésémie et cholestérolémie avant traitementCréatininémie, magnésémie et cholestérolémie avant traitement Créatininémie, NFS-plaq en cours de traitementCréatininémie, NFS-plaq en cours de traitement Ciclosporinémie discutée mais souhaitable (résiduelle entre 150 et Ciclosporinémie discutée mais souhaitable (résiduelle entre 150 et
250 ng/ml)250 ng/ml)
CI : insuffisance rénaleCI : insuffisance rénale Coprescription à prendre en compte Coprescription à prendre en compte
Vaccins vivants contre-indiquésVaccins vivants contre-indiqués Immunosuppresseurs et risque infectieux : Bactrim forte 3/semaine Immunosuppresseurs et risque infectieux : Bactrim forte 3/semaine
ou Pentacarinat tous les moisou Pentacarinat tous les mois Erythromycine, amiodarone, inhibiteurs calciques, pristinamycine : Erythromycine, amiodarone, inhibiteurs calciques, pristinamycine :
augmentent la concentration sanguine de ciclosporineaugmentent la concentration sanguine de ciclosporine
CiclosporineCiclosporine
Effets indésirablesEffets indésirables
Moins Moins per osper os que IV que IV ConvulsionsConvulsions Insuffisance rénale : dose-dépendante et en général Insuffisance rénale : dose-dépendante et en général
réversibleréversible Paresthésies, TremblementsParesthésies, Tremblements HypertrichoseHypertrichose GingiviteGingivite HTAHTA CéphaléesCéphalées Anomalies du bilan hépatiqueAnomalies du bilan hépatique HyperuricémieHyperuricémie
Que faire en cas de toxicitéQue faire en cas de toxicité
S’assurer de l’absence d’interactions S’assurer de l’absence d’interactions
médicamenteusesmédicamenteuses
Diminuer les dosesDiminuer les doses
ArrêterArrêter
InfliximabInfliximab
Dosage : 5 mg/kg/perfusionDosage : 5 mg/kg/perfusion
Rythme des perfusionsRythme des perfusions Maladie fistulisante ou mise en rémission : S0, S2, S6Maladie fistulisante ou mise en rémission : S0, S2, S6
Entretien : toutes les 8 semainesEntretien : toutes les 8 semaines
IV sur deux heuresIV sur deux heures
Durée : inconnueDurée : inconnue
Délai d’action : quelques jours à quelques semainesDélai d’action : quelques jours à quelques semaines
InfliximabInfliximab
SurveillanceSurveillance Initialement : Dépistage d’une tuberculose active ou latente, Ac Initialement : Dépistage d’une tuberculose active ou latente, Ac
antiADN, sérologies des hépatites et VIHantiADN, sérologies des hépatites et VIH Avant chaque perfusion : NFS-plaq, BH, créatininémie, Avant chaque perfusion : NFS-plaq, BH, créatininémie, ββHCGHCG Ac-antiADN régulièrementAc-antiADN régulièrement
CICI GrossesseGrossesse Infection sévère évolutive ou de moins de 3 moisInfection sévère évolutive ou de moins de 3 mois Insuffisance cardiaque moyenne à sévère (classe III et IV de NYHA)Insuffisance cardiaque moyenne à sévère (classe III et IV de NYHA)
Coprescription à prendre en compte Coprescription à prendre en compte Vaccins vivants CIVaccins vivants CI Les immunosuppresseurs pourraient avoir un effet « synergique », Les immunosuppresseurs pourraient avoir un effet « synergique »,
en partie parce qu’ils diminuent la formation d’Ac anti-infliximaben partie parce qu’ils diminuent la formation d’Ac anti-infliximab
Infliximab et tuberculoseInfliximab et tuberculose
Recommandations de l’AFSSAPSRecommandations de l’AFSSAPS InterrogatoireInterrogatoire
IDR (10 UI tuberculine ou 5 UI TubertestIDR (10 UI tuberculine ou 5 UI Tubertest®®))
RPRP
Tuberculose active : QSTuberculose active : QS
Tuberculose latenteTuberculose latente PIT : virage ou IDR > 5 mm après contact avec une personne PIT : virage ou IDR > 5 mm après contact avec une personne
infectéeinfectée
Sujets à fort risque de réactivation : passé tuberculeux avant Sujets à fort risque de réactivation : passé tuberculeux avant
1970 ou traités insuffisamment, contact avec personne 1970 ou traités insuffisamment, contact avec personne
infectée, IDR > 5 mm à distance du BCG (> 10 ans), séquelles infectée, IDR > 5 mm à distance du BCG (> 10 ans), séquelles
tuberculeuses importantes sans certitude de stérilisationtuberculeuses importantes sans certitude de stérilisation
Effets indésirablesEffets indésirables
6% d’effets indésirables sévères, 0.8 % de décès imputables à 6% d’effets indésirables sévères, 0.8 % de décès imputables à
l’Infliximab l’Infliximab (Colombel et al., 2004)(Colombel et al., 2004)
Liés aux Ac anti-infliximabLiés aux Ac anti-infliximab Pendant ou au décours immédiat de la perfusion (4-5 %) : Fièvre, Pendant ou au décours immédiat de la perfusion (4-5 %) : Fièvre,
frissons, rash cutané, dyspnée, oppression thoracique, frissons, rash cutané, dyspnée, oppression thoracique,
hypotension voire chochypotension voire choc
Hypersensibilité retardée (2-3 %) : œdème, urticaire, arthralgies, Hypersensibilité retardée (2-3 %) : œdème, urticaire, arthralgies,
myalgies, céphaléesmyalgies, céphalées
Infections bénignes (8-35 %) ou sévères (3 %) (sepsis grave, Infections bénignes (8-35 %) ou sévères (3 %) (sepsis grave,
tuberculose, histoplasmose, pneumocystose...)tuberculose, histoplasmose, pneumocystose...)
Lupus induit : très rare et réversible mais Ac antiADN fréquents Lupus induit : très rare et réversible mais Ac antiADN fréquents
(10-25 %)(10-25 %)
Syndromes de démyélinisation et neuropathies : raresSyndromes de démyélinisation et neuropathies : rares
Modalités pratiquesModalités pratiques
En ambulatoire, GHS dédiéEn ambulatoire, GHS dédié
Bolus de 200 mg d’HSHC si le patient n’est pas sous Bolus de 200 mg d’HSHC si le patient n’est pas sous
immunosuppresseursimmunosuppresseurs
Surveillance pendant la perfusion et deux heures Surveillance pendant la perfusion et deux heures
aprèsaprès
Température, pouls, tension toutes les 30 minTempérature, pouls, tension toutes les 30 min
Que faire en cas de toxicitéQue faire en cas de toxicité
En cas de réaction pendant la perfusionEn cas de réaction pendant la perfusion
Réaction grave : stopRéaction grave : stop
Réaction peu sévère : Réaction peu sévère :
Arrêter temporairement ou ralentir la perfusionArrêter temporairement ou ralentir la perfusion
AtaraxAtarax®® 25-50 mg et 40 mg de prednisone 25-50 mg et 40 mg de prednisone per osper os
Reprendre à débit progressivement croissant si Reprendre à débit progressivement croissant si
disparition des symptômesdisparition des symptômes
Grossesse et ImmunosuppresseursGrossesse et Immunosuppresseurs
Methotrexate : strictement contre-indiqué chez la femme et Methotrexate : strictement contre-indiqué chez la femme et
chez l’homme, délai de 3 mois après interruptionchez l’homme, délai de 3 mois après interruption
Azathioprine – 6-MP chez la femme: la grossesse est possible Azathioprine – 6-MP chez la femme: la grossesse est possible
mais en discuter avec la patientemais en discuter avec la patiente
La 6-MP chez l’homme :La 6-MP chez l’homme : A fait l’objet d’articles contradictoiresA fait l’objet d’articles contradictoires
Etude rétrospective de l’équipe de Present Etude rétrospective de l’équipe de Present (Francella et al., 2003)(Francella et al., 2003)
Ciclosporine : la grossesse est possible mais il s’agit d’un Ciclosporine : la grossesse est possible mais il s’agit d’un
traitement court, dans une période active de la maladie et le traitement court, dans une période active de la maladie et le
problème ne se pose généralement pasproblème ne se pose généralement pas
Infliximab : contre-indication en cas de grossesse mais de plus Infliximab : contre-indication en cas de grossesse mais de plus
en plus de données récentes laissent penser qu’il n’y a pas de en plus de données récentes laissent penser qu’il n’y a pas de
risque particulierrisque particulier
ConclusionConclusion
L’évolution de la prise en charge des MICI passe L’évolution de la prise en charge des MICI passe
indéniablement par une prescription plus large et plus précoce indéniablement par une prescription plus large et plus précoce
des immunosuppresseurs et à une diminution nette des des immunosuppresseurs et à une diminution nette des
hospitalisations et donc à une prise en charge accrue en libéralhospitalisations et donc à une prise en charge accrue en libéral
L’amélioration de la qualité de vie des patients qui répondent L’amélioration de la qualité de vie des patients qui répondent
aux immunosuppresseurs est considérable, contrebalançant aux immunosuppresseurs est considérable, contrebalançant
les précautions d’usage et la surveillanceles précautions d’usage et la surveillance
La connaissance des effets indésirables et de leur gestion ainsi La connaissance des effets indésirables et de leur gestion ainsi
qu’une bonne information et une responsabilisation des qu’une bonne information et une responsabilisation des
patients est essentiellepatients est essentielle
La formation des médecins généralistes m’apparaît également La formation des médecins généralistes m’apparaît également
souhaitable dans ce cadresouhaitable dans ce cadre