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DÉCOUVRIR POUR GUÉRIR 79 / 3 e trimestre - juillet 1999 / 15 F & RECHERCHE SANTÉ Fondation pour la Recherche Médicale 79 / juillet-août-septembre 1999 Les pistes de recherche prioritaires Les pistes de recherche prioritaires Maladies cardio-vasculaires p. 8 Thérapies cellulaires et greffes de cellules souches sanguines p. 26 Les comptes de la Fondation p. 31 Thérapies cellulaires et greffes de cellules souches sanguines p. 26 Les comptes de la Fondation p. 31 Vos dons en action p. 20 La maladie de Charcot-Marie-Tooth : L’énigme des chromosomes p. 24 Vos dons en action p. 20 La maladie de Charcot-Marie-Tooth : L’énigme des chromosomes p. 24

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Page 1: Les pistes de recherche prioritaires - FRM

D É C O U V R I R P O U R G U É R I R

n°79 / 3e trimestre - juillet 1999 / 15 F

&RECHERCHE SANTÉFondation pour la Recherche Médicale

n°79

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Les pistesde rechercheprioritaires

Les pistesde rechercheprioritaires

Maladiescardio-vasculaires

p. 8

Thérapies cellulaires et greffes de cellules souches sanguines p. 26

Les comptes de la Fondation p. 31

Thérapies cellulaires et greffes de cellules souches sanguines p. 26

Les comptes de la Fondation p. 31

Vos dons en action p. 20

La maladie de Charcot-Marie-Tooth :L’énigme des chromosomes p. 24

Vos dons en action p. 20

La maladie de Charcot-Marie-Tooth :L’énigme des chromosomes p. 24

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Fondat ion pour la recherche médica le • numéro 79 • 3 e t r imestre - ju i l le t 19992

Directeur de la publication :Pierre Joly,Président de la Fondation pour la Recherche Médicale,établissement reconnu d’utilité publique par décret du 14 mai 1965

Directeur général :Claire Dadou-WillmannComité de rédaction :Claire Dadou-WillmannPr Claude DreuxMarie-Françoise LescourretDr Carole Moquin-PatteyMarie-Christine Rebourcet

Périodicité trimestrielleLa reproduction, même partielle,des articles et des illustrationsest autorisée, sous réserve de la mention obligatoire et de l’accord de la rédaction.

Ont collaboré à ce numéro :Pr Pierre CorvolPr Christophe BautersDr Albert HagègePr Philippe-Gabriel StegPr Jean-Paul BroussetDr Nicolas Postel-VinayDr Philippe SellierJudith LopesDr Eric Le GuernPr Alain FischerPr Bruno VaretDr Henri ViéAlain TedguiJean-Baptiste MichelDr Alain GérardPr Joêl MénardPr Philippe ChansonPhoto de couverture :Alinari-Giraudon,Musée Archeologico Nazionale,Naples.

Conception, réalisation :26, rue du Sentier75002 Paris

Date et dépôt légal :à parutionISSN 0241-0338Dépôt légal n° 8117Numéro de commission paritaire :62273

Pour tous renseignements ou si vous souhaitez vousabonner, adressez-vous à :Fondation pour larecherche médicale54, rue de Varenne75007 ParisTél. : 0144397575.Prix de l’abonnement : 60 FCCP Paris 69 08 P

Site Internet :http://www. frm.org

La Fondation pour la Recherche Médicale n'a pasattendu que l'actualité judiciaire rappelle à la une des médias une très préoccupante affaireconcernant le financement de la recherche parl’aide privée pour inscrire la transparence dans ses

obligations statutaires et en faire un axe constant de sa poli-tique de communication.Vous informer de l'utilisation et de la destination de vos donsa toujours été au cœur de nos préoccupations. Souci quinous a d'ailleurs poussés, dès 1989, à œuvrer pour que soitcréé le Comité de la Charte de Déontologie des associationshumanitaires, dont nous sommes membre fondateur.Comme vous le savez, ce comité fixe un code de conduiterigoureux pour les associations adhérentes et incite à amé-liorer sans relâche la qualité des informations communi-quées au public et aux donateurs.Vos nombreuses lettres, saluant l'évolution de «Recherche &Santé» dans ce sens, témoignent de votre prise de consciencedu poids que représentent vos dons sur l'aide de la recherchemédicale en France.Nous sommes heureux de vous sentir à nos côtés dans cettecourse contre la montre que mènent les chercheurs dansleur combat contre toutes les maladies.Et comme chaque année, en juillet, vous trouverez dans ce numéro le rapport financier de l'année 1998.

Pierre Joly

Président

Transparence et rigueur…

La Fondation pour la RechercheMédicale est membre fondateur

du Comité de la Charte de Déontologie

des associations humanitaires.

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Page 3: Les pistes de recherche prioritaires - FRM

ÉCHOS SCIENTIFIQUESDes progrès de la recherche, avec la technique de résonance magnétique nucléaire permettantd’observer des détails de l’architecture osseuse, auxdécryptages des génomes d’un animal, sans oublierles nouveaux traitements du cancer de la prostate ou de la dystonie musculaire.

DOSSIERMaladies cardio-vasculaires : les pistes de recherche prioritairesPour trouver de nouveaux traitements, les chercheursétudient les mécanismes mis en jeu dans la formationdes plaques d’athérome et des anévrismes.Maladies du cœur : le paradoxe français. L’avis du professeurJ. Ménard, ancien directeur général de la Santé et chef de service à l’hôpital Broussais.Maladies des vaisseaux : la recherche progresse.Les chercheurs tentent d’élucider les mécanismes des processus de rétrécissement ou de dilatation.

VOS DONS EN ACTIONDe la recherche des gènes, facteurs d’hypertensionartérielle, à l’étude des anomalies respiratoires du nourrisson, gros plan sur les projets soutenus par la Fondation pour la Recherche Médicale.

Maladie de Charcot-Marie-Tooth : l’énigme des chromosomesPour élucider les mécanismes de cette maladieneurologique, les biologistes se plongent au cœur de nos cellules et de nos chromosomes.Entretien avec Judith Lopes, soutenue par la FRM et le docteurEric Le Guern, unité Inserm U 289.

Thérapies cellulaires et greffes de cellulessouches sanguinesLes recherches se poursuivent pour vaincre leucémies,myélomes, lymphomes…Entretien avec le Pr B. Varet, service d’Hématologie adultes etInstitut Fédératif de Recherche 16 (Necker), le Dr H. Vié, unité InsermU 463 à Nantes et le Pr A. Fisher, unité Inserm U 429, unitéHématologie Pédiatrique (Necker) et vice-président du ConseilScientifique de la FRM.

POINT DE VUEL’énigmatique schizophrénieLes rapports entre patients, soignants et l’entourage.Entretien avec le docteur Alain Gérard, psychiatre.

LA FONDATION À L’ÉCOUTEREMERCIEMENTS

Des engagements pour faire avancer la recherche.

LE RAPPORT FINANCIER DE L’ANNÉE 1998Les comptes de gestion et le bilan après résultat.

QUESTIONS-RÉPONSES

Avec le professeur Philippe Chanson.

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Page 8 - L’infarctus du myocarde touche chaque annéeprès de 150000 personnes en France.

Page 24 - Soutenue par la FRM, Judith Lopes tente d’éluciderl’une des maladies neurologiques héréditaires les plus fréquentes.

Page 21 - Mesurer pour mieux traiter les patients atteintsd’insuffisance cardiaque.

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Le virus du papillome : desaffinités électives

Une équipe de chercheursde l’Institut Pasteur

de Paris a découvert le premier gène prédisposantà l’infection par le virus du papillome humain.Ce virus, dont cent typesont été répertoriés jusqu’àprésent (cf. Thérapiescellulaires), est responsablede certaines maladiesbénignes de la peau etdes muqueuses telles quele psoriasis, les verrues,les condylomes génitauxet les papillomes laryngés,mais également decertains cancers rareset du cancer de l’utérus.Ce dernier, qui représentela deuxième cause de mor-talité par cancer en France,résulte dans 93% des casd’une infection transmisepar voie vénérienne.Le défaut génétiqueprédisposant à l’infectiona été découvert sur le chromosome 7 grâceà l’étude des membresde trois familles consanguines et souffrantd’épidermodysplasie

verruciforme, une maladiecaractérisée notammentpar l’apparition de verrueset de taches brunesqui couvrent tout le corps.Ces personnes développent

des cancers de la peau lorsqu’elles sont infectéespar l’un des virus du papil-lome, baptisé le PVH5. �

Source : AFP, février 1999.

Parce que nous souhaitons vous communiquer une information de qualité,hors des «effets d’annonce» de la grande presse, indépendante des intérêtsfinanciers des entreprises, nous avons rassemblé, dans cette rubrique, les échos scientifiques et les faits les plus marquants de la recherchemédicale mondiale de ces derniers mois. Des progrès de la recherche avec la technique de résonance magnétique nucléaire permettant d’observer desdétails de l’architecture osseuse avec une résolution de l’ordre de la dizainede micromètres au décryptage du génome d’un animal, sans oublier les nouveaux traitements du cancer de la prostate ou de la dystoniemusculaire… Tour d’horizon des dernières grandes avancées médicales.

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ECHOS SCIENTIFIQUES

Contrel’ostéogenèseimparfaite

Trois jeunes enfantssouffrant d’une forme

sévère d’ostéogenèseimparfaite, cette maladiehéréditaire qui entraîneune petite taille, des frac-tures et des déformations etdont souffrait le pianisteMichel Petrucciani, ont vuleur état s’améliorer grâceà une greffe de moellerouge osseuse. Celle-ci provenait de leur frère oude leur sœur indemnes. Six mois après la greffe, le nombre de fracturesosseuses a été réduit, denouvelles structuresosseuses se sont formées, et la vitesse de croissance a augmenté. Enfin unespoir dans cette maladiequi ne bénéficie d’aucuntraitement efficace, mêmesymptomatique. �

Source : Nature Médecine, février 1999.

Responsable de certaines maladies bénignes de la peau et desmuqueuses, le papillomavirus, ou virus des verrues, est aussi à l’originedes cancers de l’utérus.

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Schizophrénie : de curieusescoïncidencesDes anomalies génétiques sont impliquées dans la plupart, voire la totalité, des casde schizophrénies. Mais ellesne suffisent pas à expliquerl’émergence de la maladie.Une nouvelle étude statistiqueconfirme le rôle de paramètresenvironnementaux tels que lasaison et le lieu de naissance.Les schizophrènes naissentplus souvent en février-marsqu’en août-septembre, et enville plutôt qu’à la campagne.Cela relance l’hypothèse d’uneinfection virale contractéedurant la grossesse.Source : New England,Journal of Medicine,25 févr. 1999.

Sciatique : le repos inutileContrairement à ce qui est sou-vent préconisé, le repos alitén’améliorerait pas la sciatiqueet n’accélérerait pas non plusle rétablissement, selon uneétude comparative menée à l’hôpital universitaire de l’université de Maastricht(Pays-Bas) et publiée dans le New England Journal ofMedicine. En effet, après deuxsemaines de repos au lit, 70% des personnes se sententmieux, contre 65% de cellesrestées debout tout en évitant des étirements du dos.Source : NEJM, 25 févr. 1999.

Diagnostiquer l’autismeL’autisme, rarement diagnostiquéavant l’âge de 3 ans, pourraitl’être dès 6 mois, en observantles mouvements de l’enfant.Des chercheurs ont comparédes vidéos d’enfants normauxet autistes en train de seretourner, par exemple. Ilsdémontrent que ces derniersenchaînent leurs mouvementsd’une façon différente de celle des bébés normaux.

EN BREF

GRÂCE À une nou-velle techniquede résonancemagnétique

nucléaire (RMN) mise aupoint par des chercheursde l’université d’Orsay etde Lyon I à Villeurbanne,les médecins vont pouvoirvisualiser les dommagescausés sur l’os et le cartilage

par des maladies commel’arthrose et l’ostéoporose.Les images, en trois dimen-sions, ont une résolutioninégalée : des détails de l’architecture osseuse et articulaire de 10 micro-mètres peuvent être obser-vés, notamment les travéesosseuses. Ainsi, les méde-cins pourront surveiller

l’évolution des lésions des tissus et adapter le traitement. Des pistes de recherche pourront êtreexplorées et l’efficacité denouveaux traitements testée.Côté technique, la «micro-scopie» par RMN consiste à prélever un échantillond’os ou de cartilage parbiopsie, et à le placer, sansautre traitement, dans unchamp magnétique intense.Les particules subatomiquesrenvoient un signal mesuréavec une précision biensupérieure aux autres tech-niques utilisées (rayons Xet ultrasons) pour évaluerl’état de la matrice osseuse.Quant au cartilage, c’est le seul moyen de l’observerpar des techniques non invasives ou contrai-gnantes, comme l’histologie.Les chercheurs améliorentactuellement leur technique pour l’utiliserdans les hôpitaux et pourpouvoir l’appliquer directement, sans biopsie.

Source : CNRS Info, nov. 1998.

L’os à la loupe!

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Exposition : L’os vivant

Outre sa volonté de soutenir la recherche, la FRM a aussi le souci constant d’informer le public.Elle franchit un pas supplémentaire dans cette voie en lançant un grand projet d’expositionsrégionales itinérantes. La première d’entre elles, «L’os vivant», réalisée avec le Centre de culturescientifique technique et industrielle (CCSTI) de Rennes, sera présentée à l’Espace des sciencesde Rennes, du 6 septembre au 31 décembre 1999. Dans une présentation ludique et attractive,l’exposition mise sur la participation du public, qui est sollicité à chaque étape. D’emblée, le visiteur est invité à choisir son parcours dans une scénographie organisée en trois espacesrépondant aux grandes questions :• L’os est-il un matériau rigide ou plastique?• Tout au long de la vie, comment s’édifie et se modèle notre squelette?• Comment peut-on réparer l’os défectueux?Ces expositions régionales itinérantes s’adressant à tout public curieux des mystères du corpshumain et soucieux de bien gérer sa santé sont réalisées par la Fondation pour la RechercheMédicale, les CCSTI régionaux et le palais de la Découverte, avec le soutien scientifique de l’Inserm et le concours pédagogique de l’APBG.

Une information complète sur cette exposition sera publiée dans le prochain numéro de Recherche & Santé.

Cet échantillon du calcanéum (os du talon) d’un homme âgé de 67 ans est observé grâce à la technique de résonance magnétique nucléaire. Les trabécules osseuses (travées) apparaissent en sombre sur l’image.

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et même à sauver desmalades en plaçant dansleur cerveau des électrodes.Ces dernières stimulentune structure baptisée «pallidum», qui estchargée d’inhiberl’activité motrice.Les mouvements anormaux se sont progres-sivement atténués chez la plupart des quatorzepatients âgés de 4 à 22 ans.Parmi eux, huit ont puremarcher et quatre,dont une fillette dans un état qualifié de désespéré, ont pu reprendre une existence normale. �

Source : AFP, mars 1999.

Les électrodescontre la dystoniemusculaireLa dystonie musculaire

d’origine génétique semanifeste par des contrac-tures musculaires anormalesqui se généralisent à l’ensemble du corps, et pardes douleurs. Elle évolue,dans certains cas, vers unétat désespéré, qui nécessitele maintien sous anesthésiegénérale dans un servicede réanimation.Pour la première fois,des neurochirurgiensdu centre universitaire hospitalier de Montpelliersont parvenus à soulager

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E C H O S S C I E N T I F I Q U E S

Cancer de la prostate : la curiethérapiearrive en FranceDes implants de grains

radioactifs (curiethéra-pie) dans la prostate seraientaussi efficaces que les autrestraitements du cancer pré-coce de cette glande, selonles résultats américains,après dix ans de recul pour les premières études. La curiethérapie est réaliséeà l’Institut Paoli-Calmette,en collaboration avec leCHU Salvator, à Marseille,ainsi qu’à l’Institut Curie à Paris. Les grains radioac-tifs sont implantés à l’aide d’aiguilles à travers la peau,sous anesthésie générale.Leur nombre et leur localisation sont déterminéspar ordinateur, en fonctionde données de l’imageriemédicale sur la tumeur.Parfaitement localisée, et associée à un minimum de morbidité, cette irradia-tion évite les brûlures vési-cales, intestinales et rectalesliées à la radiothérapie classique, et les risquesd’incontinence et d’impuis-sance après ablation. Il étaittemps que cette technique,très pratiquée aux Etats-Unis et dont la fréquencedevrait atteindre celle des prostatectomies d’ici à 2005, arrive en France. �

Source : AFP, mars 1999.

Autour de la prostate (pointillés), lecontour bleu indique la cible à trai-ter. Au centre : l’urètre (échographie).

La peau cultivée en laboratoire estensuite greffée au patient souffrantd’épidermolyse bulleuse, maladierare d’origine génétique.

Ce cerveau est celui d’un patient dystonique soigné grâce aux électrodes(points noirs). Elles stimulent une structure baptisée «pallidum», chargéed’inhiber l’activité motrice.

Une peauartificielle contrel’épidermolysebulleuseLes peaux artificielles

sont des grands lam-beaux d’épidermes obtenusen laboratoire, après miseen culture et multiplicationd’un minuscule fragmentde peau, prélevé chez une personne brûlée au troisième degré sur une grande partie du corps.La greffe de la nouvellepeau est bien souvent leseul moyen de la sauver.Aujourd’hui, des médecinsaméricains de Miami, en Floride, adaptent avec succès cette techniqueaux enfants souffrant d’épidermolyse bulleuse.Cette terrible maladie rare d’origine génétique provoque une destructionprofonde de la peau au moindre contact. �

Source : AFP, mars 1999.

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C’est l’aboutissementd’un travail deTitan et une étapemajeure dans l’his-

toire de la biologie molécu-laire : au bout de huit ansde travail, une équipe dechercheurs de Saint Louis(Etats-Unis) et de Cambridge(Royaume-Uni) a entière-ment décrypté le génomed’un ver nématode, animalde un millimètre de lon-gueur baptisé Caenorhabditiselegans. C’est un véritabletour de force, car le décryptage consiste à identifier la séquence des 19000 gènes de l’ani-mal, soit l’ordre des 97 millions de maillonschimiques (symbolisés parles lettres A, T, C et G) quiconstituent la moléculed’ADN de C. elegans. C’estle premier organisme mul-ticellulaire dont le matérielgénétique est connu. Il possède environ 1000 cellules et des organesdifférenciés (muscles, tube

digestif, appareil reproduc-teur, etc.). Auparavant,seul le génome d’un êtreunicellulaire, donc trèsfruste comparativement au ver, avait été déchiffré :celui de la levure de bou-langer. Le projet a été à deux doigts de capoter en 1992, car le travailn’avançait qu’au rythmede 1000 paires de bases par jour, et il aurait fallupresque un siècle pourdéchiffrer l’intégralité du patrimoine héréditairede l’animal. Mais de nou-veaux financements ontété obtenus et le travail a pu repartir et aboutir. Grâce à la connaissance du génome du ver, les biologistes vont sans doute élucider la fonctionde nombreux gènes,notamment ceux qui gou-vernent le développementembryonnaire de l’animal,et identifier les gènes dontles anomalies déclenchentnombre de maladies. Cela

devrait faire progresser la biologie humaine et la médecine, car 40%environ des gènes de C. elegans sont présents chezl’homme… en attendantque le génome humain (3 milliards de paires debases) soit à son tour élucidé,sans doute aux environs de 2003. Entre-temps, celui de la drosophile(la mouche du vinaigre)sera sans doute dévoilé. �

Source : Sciences, avril 1999(284, p. 143).

Le génome d’un animalentièrement décrypté

Une urine providentielleL’urine de femme enceintecontiendrait une enzyme sus-ceptible de stopper la progres-sion du sida, selon une étudepubliée dans la revue améri-caine PNAS (comptes rendusde l’Académie américaine dessciences). Cette enzyme, le lysozyme, est une protéineordinaire, contenue dans la salive, les larmes, le sang…Elle pourrait être à l’origined’une nouvelle classe de médi-caments antisida non toxiques.L’un des indices qui a mis les chercheurs sur la voie estle fait que les souris gravides*sont résistantes au syndromede Kaposi (cancer de la peauassocié au sida) dans les troispremiers mois. Cet effet avaitété dans un premier tempsattribué à tort à une hormone.(*En état de grossesse.)Source : AFP, mars 1999.

Des cellules-MathusalemUne équipe de chercheurs de l’université de Californie, à San Francisco, est parvenue à prolonger bien au-delà de la date prévisible de leur mortla vie de cellules extraites de l’organisme et cultivées à l’extérieur du corps (culture in vitro). Leur technique?Injecter dans les cellules uneprotéine qui rallonge les chro-mosomes («rabotés» en tempsnormal à chaque division cellu-laire jusqu’à ce qu’ils soienttrop courts pour que la surviecellulaire soit possible). Cetexploit ne permet en aucunefaçon de prolonger la viehumaine, mais il pourrait êtreutilisé contre certaines maladies,comme pour prolonger artifi-ciellement la vie de cellules de la moelle rouge osseuse, utili-sées comme greffe dans les maladies graves du systèmeimmunitaire et certains cancers.Source : Sciences, avril 1999.

EN BREF

La FRMs’intéresse aussià C. elegans

La connaissance de lagénétique de C. elegans vaoccuper les biologistes pendantdes années. L’un de leursobjectifs majeurs est d’éluciderles mécanismes génétiques,extrêmement complexes, de la morphogenèse (la formation de l’animal au cours de sondéveloppement, à partir d’uneseule cellule). La FRM prendpart à cette gigantesqueentreprise, qui aura desretombées médicales énormes,en contribuant aux travaux de Julia Bosher, à l’universitéLouis-Pasteur de Strasbourg.Cette jeune biologistemoléculaire tente notammentd’élucider le rôle d’un gèneimpliqué dans la mise en placedes organes du ver et dontl’absence, chez l’homme cettefois, conduit à une maladiehéréditaire rare, l’épidermolysebulleuse avec, entre autressymptômes, la destruction de la peau au moindre contactaccompagnée d’une dystrophiemusculaire tardive.

A gauche : une jeune larve de ver normale. A droite : une jeune larvecomportant une mutation dans un gène qui apparaît essentiel au positionnement et à l’attachement des muscles à l’épiderme.

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L’infarctus est un foyerlimité de nécroseischémique. Celle-ci est déterminée par uneoblitération artériellegénéralement due à un dépôt lipidiqueavec caillot.

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Obésité :

Dans les vingt dernières années, grâce à la recherche,

d’importants progrès, surtout dans le domaine

de la thérapeutique interventionnelle, ont permis de faire

reculer les maladies cardio-vasculaires. Aujourd’hui,

d’autres défis se profilent, notamment

avec l’augmentation des cas d’insuffisance cardiaque.

MALADIES CARDIO-VASCULAIRES : DE NOUVELLES TECHNIQUES p. 10

MALADIES DU CŒUR : LE PARADOXE FRANÇAIS p. 15

ANÉVRISME : LA RECHERCHE PROGRESSE p. 16

POUR REDÉMARRER UNE NOUVELLE VIE p. 18

Les maladiescardio-vasculaires :

LES PISTES DE RECHERCHEPRIORITAIRES

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d o s s i e r

M a l a d i e s c a r d i o - va s c u l a i r e s

a cardiologie aborde l’an 2000 avec unréel défi. La recherche a déjà bien faitprogresser les traitements ces trentedernières années, mais les maladiesdu cœur demeurent la première causede mortalité dans le monde. Les prin-cipales victimes sont les hommes, lesfemmes jeunes étant moins touchées,car protégées par leur système hormo-

nal. La France a jusqu’à présent occupé uneplace privilégiée, bénéficiant d’une certaine«protection» vis-à-vis des maladies cardiaquesen dépit d’une hygiène de vie très moyenne(peu de sport, sédentarité et tabagisme) et unealimentation qui va à l’encontre des principesdiététiques énoncés par les nutritionnistes (plusde consommation de fibres, de fruits et delégumes, moins de viande et de graisses). En effet,les Français meurent relativement peu d’acci-dents cardio-vasculaires : 127 décès pour 100000hommes et 34 pour 100000 femmes. Seul parmiles pays industrialisés, le Japon obtient unmeilleur score. En outre, cette mortalité décroîtrégulièrement et de façon soutenue grâce àl’amélioration des traitements. Malgré ce recul, iln’en reste pas moins que les maladies cardio-vas-culaires sont toujours au premier rang des causesde mortalité en France.

Bien que la crise cardiaque arrive brutalement, elleest provoquée par une maladie évoluant très lente-

ment», commente le Pr Christophe Bauters, del’hôpital cardiologique du CHR de Lille. Dèsnotre plus jeune âge, des dépôts de graisses, enparticulier de cholestérol, commencent à sedéposer dans les parois (l’intima) des artèrescoronaires, qui sont les vaisseaux nourriciers dumuscle cardiaque (myocarde). «De tels dépôts,appelés «plaques d’athérome», ont même été observéschez des fœtus de mère présentant une hypercholesté-rolémie», précise le spécialiste lillois. Avec les

années, les plaques prolifèrent, et en grossissant,elles rétrécissent le calibre des artères (athéro-sclérose), ce qui diminue l’afflux du sang, por-teur d’oxygène. Tant que le rétrécissement estmodéré, la maladie reste silencieuse, mais peutentraîner des modifications de l’électrocardio-gramme. Si la plaque augmente, le rétrécisse-ment devient plus important, et la rupture de laplaque déclenche instantanément un afflux deplaquettes sanguines qui s’accolent pour formerun caillot obstruant plus ou moins l’artère. Lecœur privé d’oxygène manifeste son désarroipar des signes évocateurs de l’angine de poitrine,ou selon l’expression médicale consacrée, «crised’angor», signifiant oppression douloureuse, et,se manifestant, comme en témoignent beau-coup de patients «comme un étau qui enserre la poi-trine». De la poitrine, la douleur irradie parfoisvers le dos, la mâchoire, le cou et les mains.Quand le rétrécissement du calibre de l’artèreest très sévère, la douleur survient au moindreeffort.A terme, si le patient ne se fait pas traiter rapi-dement, les plaques d’athérome peuvent entraî-ner de brutales complications. Ainsi, lorsqu’uncaillot de sang bouche complètement une artèrevitale (thrombose) et bloque l’irrigation dumuscle cardiaque, les cellules du cœur, privéesd’oxygène, souffrent et dégénèrent. En quelquesheures, des lésions dites «de nécrose» se for-ment. C’est l’infarctus du myocarde, qui touchechaque année près de 150000 personnes enFrance. La douleur, en général plus intense quecelle de l’angine de poitrine, ne cède pas aurepos. Elle s’accompagne souvent d’essouffle-ment, de malaises, de vomissements, de fatigueintense, de sueurs… ou, quelquefois, sans signesprémonitoires, survient la mort subite, ce qui adonné au cœur le surnom de «tueur silen-cieux». Outre les artères coronaires, les autrescibles favorites de l’athérosclérose sont lesartères carotidiennes et les artères des membresinférieurs. Ainsi, l’accident vasculaire cérébral,qui frappe surtout au-delà de 60 ans, est

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Les différentes étapes : de l’insuffisance coronaire à l’infarctus du myocarde

Dossier réalisé encollaboration avecle Pr Pierre Corvol,professeur de médecineexpérimentale au Collège de France et chef du serviced’hypertensionartérielle à l’hôpitalBroussais (Paris), le Pr ChristopheBauters, cardiologueinterventionnel à l’hôpitalcardiologique du CHR de Lille, le Dr Albert Hagège,cardiologue à l’hôpital Boucicaut(Paris), et le Pr Philippe-GabrielSteg, chef de service en cardiologieinterventionnelle à l’hôpital Bichat(Paris).

De nouvelles techniques de traitement prometteuses

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Le cœur,son histoire● William Harvey (1578-1657),

grand découvreur de la circulation sanguine,a montré le premier que le cœur fonctionne comme une pompe.

● Dès le XVIIIe siècle, c'estpar la dissection que l’on a compris que les artères pouvaient se boucher avec des dépôts graisseux (à cette époque, on parlaitd’«ossification des artères»,nous parlons maintenantd’athérosclérose).

● René Théophile Laennec(1781-1826), médecin breton, a inventé en 1818 le stéthoscope, qui permetd'entendre les bruits du cœur.

● Les premières mesuresde pression artérielle ontété effectuées à la fin duXIXe siècle. Mais ce n'estque vers les années 1920-1930 que la prise de tensionest devenue un acte de routine.

● Les signes cliniquesd’insuffisance cardiaqueétaient étudiés avec desmoyens rudimentaires : ici, une auscultation directe sans même l’usage du stéthoscope.

Willem Einthoven (1860-1927) découvre le principede l’électrocardiographie.prix Nobel de médecine en 1924.

André-Frédéric Cournand(1895-1988) met au pointavec D.-W. Richard le cathétérisme cardiaque.

Schéma d’une paroi vasculaire. L’endothélium est situé entre le sang et la paroi. Celle-ci contient trois couches : l’intima, la média et l’adventice. La média est composée de cellules musculaires lissescontractiles, et l’adventice est constituée de quelques cellules de type fibroblaste.

1

4

3

1

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Endothélium

Média

Fibroblaste Cellule musculaire lisse

Adventice

Intima

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provoqué par des bouchons dans lesartères cérébrales et carotidiennes, souvent àl’origine de séquelles graves telles que l’hémi-plégie (paralysie de la moitié du corps) oul’aphasie (difficulté, voire impossibilité de parler).Les troubles des membres inférieurs, le plus sou-vent des crampes à la marche qui disparaissentau repos, surviennent lorsque les artères desjambes sont rétrécies ou bouchées.Si, dès 1770, la relation entre l’athérosclérose etl’insuffisance coronaire fut suspectée parl’illustre médecin britannique Edward Jenner,les causes de l’athérosclérose sont aujourd’huiencore méconnues. Les travaux de recherchefondamentale que mènent actuellement plu-sieurs équipes de chercheurs dans le mondesont essentiels pour mieux comprendre lesmécanismes d’apparition de ces plaques et, à terme, les prévenir. En effet, l’évolution de laplaque d’athérome met en jeu des mécanismesincomplètement élucidés.

I l est possible d’identifier les personnes les plusexposées au risque d’athérosclérose : elles

présentent des facteurs de risque, qui sontessentiellement le tabagisme, des perturbationsde graisses sanguines, en particulier l’élévationdu cholestérol, et l’hypertension artérielle.L’obésité, le diabète, et une certaine prédisposi-tion familiale sont aussi incriminés.Sur le plan diagnostique, des progrès techniquestrès concrets ont été réalisés . «Les moindres ano-malies dans le fonctionnement du cœur peuvent êtreaujourd’hui repérées grâce à l’échocardiographieDoppler, qui est devenue l’outil diagnostique quoti-dien des cardiologues», précise le Pr Philippe-Gabriel Steg, de l’hôpital Bichat, à Paris.Autre grand progrès : le développement des ser-vices d’urgence. Chaque minute compte pourun malade atteint d’un infarctus du myocarde.Les faits parlent d’eux-mêmes : la moitié desdécès survient dans la première heure après ledébut des symptômes. C’est dire s’il faut inter-venir d’urgence! En fait, à la moindre alerte,l’appel du SAMU (15) ou des pompiers (18)

d o s s i e r

M a l a d i e s c a r d i o - va s c u l a i r e s

Si l’on n’intervient pas dans l’heurequi suit le premier symptôme, un infarctus

sur deux est mortel.

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●●●

Des programmes de recherche fondamentale

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Pourquoi nous nous mobilisons : les limites de l’angioplastie

Son succès est tel – 60000personnes par an en France –qu’au-delà de la phase aiguë de l’infarctus, l’angioplastie est pratiquée en plus du traite-ment médical conventionnel.Or ce dernier pourrait êtresuffisant, d’autant que lacomplication principale del’angioplastie est la resténose(environ 40% dans certainscas), dans les mois ou annéesqui suivent. Afin de savoirquelle est la meilleure stratégie

de prise en charge de l’infarctusdu myocarde, en terme decoût/efficacité, une étude,appelée DECOPI, menée auprèsde plus de 400 patientscomparera les deux méthodes ;les critères d’évaluation serontla survenue d’événements gravesdans chacun des deux groupes.Un montant de 3 046 000 Faccordé par la Fondation pourla Recherche Médicale financecette étude, dirigée par le Pr Philippe-Gabriel Steg.

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s’impose. Un traitement précoce de l’infarctusest fondamental, permettant de limiter la zonede nécrose myocardique et de prévenir les com-plications. Par oxygénation, perfusion de toni-cardiaques ou pulvérisation de vasodilatateurs,ces équipes d’urgence médicale commencent àvenir en aide au cœur asphyxié dès le transfertvers les unités de soins intensifs, où le relais estpris immédiatement. Des thrombolytiques(streptokinase, urokinase, activateur tissulairede plasminogène), administrés idéalement dansles deux premières heures suivant le début de ladouleur par voie veineuse, se comportentcomme de «véritables mangeurs» de caillots san-guins.Le traitement de l’insuffisance coronaire peutêtre médical, faisant principalement appel auxmédicaments bêtabloquants, très prescrits, etaux inhibiteurs de calcium. Il peut être aussi chi-rurgical. Le pontage «aorto-coronaire», opéra-tion sous anesthésie qui dure 2 à 3 heures, per-met de rétablir le flux sanguin dans les artèrescoronaires en greffant un segment de veine oud’artère de part et d’autre du rétrécissement.Cette technique, qui ne supprime pas la lésion,mais effectue une dérivation permettant deramener du sang au-delà de l’obstacle, est géné-ralement pratiquée lorsque l’artère présenteplusieurs bouchons les uns à la suite des autres.

Il existe une troisième solution : l’angioplastietransluminale coronaire. «On introduit dans

l’artère fémorale, au pli de l’aine, ou dans l’artèrehumorale, au niveau du bras, une longue sondeflexible (cathéter) qui porte à son extrémité un petitballon gonflable. Arrivé à la hauteur de la zone rétré-cie, le ballon est gonflé, écrasant la plaque d’athéromequi fait barrage, précise le Pr Bauters.Actuellement, dans 8 à 9 cas sur 10, ajoute-t-il, onutilise des endoprothèses (ou «stents»), constituéesd’un treillis métallique que l’on plaque sur la paroiartérielle grâce au ballonnet.» Entre le moment oùle patient entre dans la salle de cathétérisme etle moment où il revient dans sa chambre, deuxheures seulement se sont écoulées. «Introduiteen 1977 par l’Allemand Andreas Grüntzig, l’angio-plastie transluminale, signale le Pr Philippe-Gabriel Steg, a connu une forte croissance à partirdu milieu des années 1980, pour devenir la principaletechnique de revascularisation du cœur dans lemonde entier.» On lui doit d’avoir permis de fairequasiment disparaître le recours au pontage«aorto-coronaire» en urgence.Si, grâce à la recherche, on dispose aujourd’huide techniques et d’instruments pour déboucherles coronaires, la cardiologie moderne n’a

cependant pas réussi à relever tous les défis.Notamment celui de l’insuffisance cardiaque etdu suivi post-infarctus. On estime, en effet, àenviron 500000 le nombre de Français qui souffrent de cette maladie atteignant le musclecardiaque et dégradant peu à peu sa capacité àse contracter. La prévalence de l’affection esttrès liée à l’âge : 2% dans la tranche d’âge des50-60 ans, mais 10% chez les sujets de plus de 60 ans. Si la transplantation cardiaque repré-sente pour ces patients une chance de survie, ici comme ailleurs, les donneurs font défaut.Paradoxalement, la recrudescence de cettemaladie, liée au vieillissement de la population,est aussi la rançon du succès. La thrombolyse,l’angioplastie en urgence offrent à un grandnombre de patients une survie naguère impos-sible. Or c’est justement des suites d’un infarc-tus du myocarde que se développe essentielle-ment l’insuffisance cardiaque.

Glossaire• Angor (syn. : angine de poitrine) :douleur,généralementrétrosternale,irradiant vers lemembre supérieurgauche, la mâchoireet le dos.Déclenchée parl’effort ou l’émotion,elle est rapidementcalmée par le repos ou la trinitrine.• Artériosclérose :lésion frappantles artériolesfibromusculaireslisses, essentiel-lement viscérales.Elle estcaractérisée par une sclérosede la média, lalumière vasculaireétant progressive-ment rétrécie.• Athérosclérose :lésion trèsfréquente entrantdans le cadre del’artériosclérose,frappant essentiel-lement les artèresde type élastique(l’aorte et les grosvaisseaux).• Infarctus :foyer limité de nécroseischémiquedéterminéepar uneoblitérationartérielle au niveau d’un viscère.• Ischémie :diminution ou arrêt de la circulationartérielle dansun territoirelocalisé.

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Insuffisance cardiaque et suivipost-infarctus : nouveaux défis

PRINCIPE DU PONTAGEAORTO-CORONAIRE

Cœur avec lésions coronaires

Pour amener au muscle du sang oxygénéau-delà du rétrécissement, on implante un «pont» entre

l’aorte et l’artère coronaire. Il est réalisé avec une artèreintrathoracique ou à partir d’une veine prélevée

sur la jambe. Ce «court-circuit» évite les conséquencesdes lésions coronaires sur le fonctionnement du cœur.

Pontagemammaireartériel

Pontagesaphèneveineux

Obstruction

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d o s s i e r

M a l a d i e s c a r d i o - va s c u l a i r e s

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PRINCIPE DE L’ANGIOPLASTIE Les cellules endommagées vont être lesiège d’un processus pathologique, mettant enjeu différents acteurs tissulaires, principalementhormonaux, qui vont entraîner un remodelagedu muscle cardiaque, lequel aura plus de mal àjouer son rôle de pompe. D’importants travauxde recherche ont déjà permis le développementdes inhibiteurs de l’enzyme de conversion, quiconstituent aujourd’hui un traitement de choix.Une autre piste se profile actuellement avec unetechnique prometteuse qui vient récemmentd’être mise au point : la greffe de cellules demuscles squelettiques dans la zone d’infarctus.D’ici quelques mois, les personnes souffrantd’insuffisance cardiaque sévère pourraient rece-voir une injection intramyocardique de cellulesmusculaires de leur bras ou de leur jambe enremplacement des cellules mortes de leur cœurmalade. «Des lapins et des brebis ont déjà bénéficié de cette thérapie», déclare le Dr Albert Hagège,cardiologue et chercheur à l’hôpital Boucicaut(Paris), qui travaille en collaboration avec le Dr Philippe Menasché à l’hôpital Lariboisière(Paris).Pourquoi des cellules de muscles? Parce que«ces cellules greffées dans la zone d’infarctus secontractent bien et ressemblent très vite après la trans-plantation aux cellules cardiaques environnantes»,précise le Dr Hagège. Mieux encore, par rapportà un placebo, elles améliorent la fonction cardiaque et limitent la dilatation du cœur de 30% à 40%. Si les différentes autorisations réglementairessont accordées, «des essais chez l’homme pourrontdébuter avant la fin de l’année», conclut le Dr Hagège : une nouvelle piste aux perspectivesencourageantes pour lutter contre l’insuffisancecardiaque. ■

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Mise en place d’endoprothèses ou stents

Les endoprothèses, ou «stents», sont constituées d’un treillis métalliqueplaqué sur la paroi artérielle grâce à un ballonnet et maintenant l’ouverturedu vaisseau comme un tuteur. Le temps total de l’intervention est de l’ordre

de 2 heures. Les suites de cette opération sont beaucoup plus simples et plus rapides que celles d’un pontage aorto-coronaire.

Paroi artérielle

SondeBallonnet gonflé

Stent

Guide

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Une alternative aux transplantationscardiaques ?

*A noter la différenceentre la prévalence – rapport du nombre de cas d’une maladie à l’effectif d’une population donnée, sans distinction entre les cas nouveaux et les cas anciens – et l’incidence – nombrede cas de maladies quiont commencé ou de personnes tombéesmalades pendant unepériode donnée et pourune population donnée.

La FRM soutient financièrement les travaux de thérapie cellulaire dirigés par le Dr Hagège(Hôpital Boucicaut, Paris). Dans le laboratoired’imagerie médicale (Inserm U 494), des étudessont menées chez le rat pour évaluer la capacitédes cellules musculaires prélevées sur la jambe de l’animal à améliorer la contractilité de lazone d’infarctus. Une telle technique pourraitavoir des applications très utiles dans l’insuf-fisance cardiaque, car elle éviterait les problèmesde rejet rencontrés lors des transplantations du cœur.

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L’avis du professeur J. Ménard, ancien directeur général de la Santé et chef de service à l’hôpital Broussais.

Grâce à la recherche, depuis trente ans, les décès cardio-vasculaires(accidents vasculaires cérébraux ou maladies coronariennes) ont

nettement reculé en France. La meilleure prise en charge des maladies aiguësa sans doute été un facteur déterminant, avec le développement des unités de soins intensifs des maladies coronariennes, et la rééducationpost-infarctus. La prise en charge médicamenteuse a également beaucoupprogressé. Si le traitement de l’hypertension artérielle a joué un rôle majeurdans la diminution des maladies vasculaires cérébrales et probablement dans celle des maladies coronariennes, il est encore trop tôt pour savoir si l’utilisation des médicaments hypolipémiants accentuera cette tendance,mais on peut l’espérer. Il faut aussi rappeler qu’en France, on meurt moins de maladies coronariennes que dans d’autres pays industrialisés,comme les pays anglo-saxons, pour le même niveau de cholestérolémie et de tension artérielle. Pour expliquer ce paradoxe français, deux facteursont été proposés : l’un génétique, qui pour le moment reste inconnu, et serait polygénique, et l’autre environnemental, reflet du mode de vie des Français.Il faut se méfier de l’interprétation hâtive qui a consisté à dire que ceparadoxe s’explique par la consommation de vin! Notre pays se caractérise par une consommation excessive d’alcool, qui est à l’origine – et il fautavoir le courage de l’affirmer – d’une mortalité très forte, surtoutavant 65 ans : accidents de la route, maladies psychiatriques et hépatiques…Autre facteur de risque important : le tabagisme. Suite à la loi Evin de 1991, la vente de cigarettes a diminué : une tendance impulsée par l’augmentation très dissuasive du prix du tabac. Mais les adolescents, en particulier les jeunes filles, sont toujours attirés par le tabac. C’est là un des très grands problèmes de santé publique de la France. Pour promouvoir les substitutions nicotiniques, encore insuffisamment utilisées, une action de formation des médecins est d’ailleurs initiée par lesecrétariat d’Etat à la Santé et à l’Action sociale.Reste la nutrition. La cuisine française nous protègerait-elle ? Cela est probable, mais il faut rester vigilant. En effet, chez les adolescents, on note une augmentation de l’indice du poids corporel, qui fait penserque ces caractéristiques favorables ne pourront plus être respectées à l’avenir. L’éducation de la population est d’importance majeure, toutcomme une meilleure prise en charge d’une pathologie souvent liée à l’obésité, le diabète de type II, qu’une circulaire devrait bientôt organiser. Enfin, avec le vieillissement de la population, on peut prévoir une augmentation de la fréquence de l’insuffisance cardiaque et des troubles du rythme de type de la fibrillation auriculaire. La prise en charge précoce des facteurs de risque peut en diminuer l’incidence, mais malheureusement, à partir d’un certain âge, le nombre de pathologies de ce type restera sans doute encore important.

Le point sur l’ensemble des actions de santé publique visant à réduire les risquescardio-vasculaires en France.

O p i n i o n

«Le cholestérol,

le niveau

tensionnel et le poids

corporel moyens

d’une population,

sont autant de

facteurs sur lesquels

il faut agir pour

minimiser l’incidence

des maladies

cardio-vasculaires,

qui sont par essence

multifactorielles.»

Maladie du cœur : le paradoxe français

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D. R

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L’athérosclérose, uneréaction inflammatoire non maîtrisée

Si l’on sait depuis long-temps que le rétrécissementdes artères est provoquépar un dépôt de graisses,les différentes étapes de la formation de la plaqued’athérome ont été décou-vertes depuis peu. «Toutcommence par une accumula-tion de LDL (Low DensityLipoproteins) dans l’intima dela paroi des artères», préciseAlain Tedgui, chercheurspécialiste de l’athérosclé-rose et directeur de l’unité

Inserm U 141 (hôpitalLariboisière). «Ainsi séques-trées, les LDL sont ensuite oxydées», ajoute-t-il.Lorsqu’elles se sont anor-malement accumuléesdans l’intima, des macro-phages circulant dans lesang (monocytes), alertéspar des molécules d’adhé-sion, appelées VCAM, à la surface de la paroi,vont épurer la surchargede lipides. Mais, en géné-ral, l’oxydation des lipo-protéines LDL perturbe lemétabolisme du cholestéroldans les macrophages et,de ce fait, ces derniers setransforment en cellulesdites «spumeuses», macro-phages remplis de choles-térol. Les macrophagesinfiltrés dans la lésionentretiennent aussitôt uneréaction inflammatoire, ce qui va aggraver la situa-tion. Résultat : à un stadeplus avancé, une chapefibreuse se forme, donnantnaissance à une plaquefibro-lipidique qui assurealors la stabilité de laplaque. «En réalité, sou-ligne le chercheur, l’athéro-sclérose est le résultat d’uneréaction inflammatoire malcontrôlée, ayant pour but, à l’origine, l’élimination desLDL par les macrophages.»La recherche a déjà mis au point les médicamentsanticholestérolémiants qui,selon des études récentes,

d o s s i e r

M a l a d i e s c a r d i o - va s c u l a i r e s

Avec la col laborat ion d ’A. Tedgui, directeur de l ’uni téInserm U 141 (hôpital Lar ibois ière) et de J. B. Michel ,d i recteur de l ’uni té Inserm U 460 (hôpital Bichat ) .

Maladie des vaisseaux :la recherche progresse

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1 - Pénétration et accumulation desLDL dans l’intima.2 - Oxydation des LDL.3 - Recrutement, des monocytes/macrophages.4 - Captation des LDL oxydées par les macrophages par l’intermédiaire des récepteurs«scavenger» et transformationdes macrophages encellules spumeuses.

LES DIFFÉRENTES ÉTAPESDE LA FORMATION DE LA PLAQUE D’ATHÉROME

(SCHÉMA EN COUPE D’UNE ARTÈRE)

Si les vaisseaux ont trop souventtendance à s’obstruer, ils sontaussi capables de se dilater, voirede se rompre. On parle dans le premier cas d’athérosclérose, et dans le deuxième cas d’anévrisme.Pour traiter, voire prévenir ces deux maladies des vaisseaux,l’objectif prioritaire des chercheursest avant tout l’élucidation des mécanismes mis en jeu dansles processus de rétrécissementou de dilatation.

Lipoprotéines LDL natives Monocytes circulants

LDL oxydées

Récepteur(s) «scavenger»

Celluleendothéliale

Macrophagesspumeux

Limitanteinterne

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Des endoprothèsespour l’anévrisme

Alors que les interventions chirurgicales constituaient, jusqu’à présent, le seul traitementde l’anévrisme de l’aorte abdominale, récemment ont étédéveloppées des endoprothèsesque l’on pose par voie fémorale,sous anesthésie locale. Plusieurs centaines de maladesen ont déjà bénéficié. «Pour lespersonnes âgées qui ne peuvent sup-porter des opérations chirurgicalessous anesthésie générale, les endo-prothèses représentent une avancéeremarquable», estime J. B. Michel.

Mise en place d’une endoprothèsebifurquée dans un anévrismede l’aorte abdominale chez l’homme.

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Le prix Jean-Paul-Binet de 60 000 francs a été décerné

Le docteur Eric Allaire, chirurgien cardio-vasculaire à l’hôpital Henri-Mondor (Créteil), a reçu le prix Jean-Paul-Binet. Il a montré qu’il est possible d’empêcher, chez le rat, une rupture d’anévrisme en acheminant par cathéter des cellules musculaires modifiéesgénétiquement, pour produire en grande quantité desanti-protéases*. Cette stratégie ultramoderne de thérapiecellulaire et génique, récompensée par la FRM, montrel’intérêt d’un traitement préventif à base d’antiprotéases.

tation résulte d’une dégé-nérescence de la media des parois des artères,essentiellement constituéede deux protéines : le colla-gène et l’élastine, qui enassurent le maintien. Ainsi,le taux d’élastine dans lamedia d’aorte anévrismale est diminué de 70% en moyenne. Dès le débutdes années 1980, plusieursobservations ont suggéré le rôle des protéases* dans la dégénérescence de la media. «En 1990, alors que nous venions de constituer notre équipe derecherche, nous avons montrépour la première fois,souligne J. B. Michel,qu’une protéase qui détruitl’élastine, appelée ”élastase”,est impliquée dans la dilatation des artères. Notre démonstration, réaliséechez le rat, a initié dès lorsune nouvelle réflexion sur les maladies anévrismales.»Les protéases sont produitespar des cellules inflamma-

toires, en particulier les macrophages.Parallèlement, les cellulesvasculaires, notamment les cellules musculaireslisses de la media, produi-sent des molécules dites«antiprotéases».Quand la maladie anévris-male se développe, les cellules musculaires lissesde la media disparaissent,la production d’anti-protéases chute aussitôt.L’équilibre protéases-anti-protéases est alors rompu.Afin de rétablir l’équilibre,les chercheurs ont eul’idée d’utiliser des anti-

protéases comme traite-ment préventif. Alors que des essais sont déjà en cours, ils tentent parailleurs de trouver de nouvelles molécules inter-venant dans le processusde dilatation.La découverte de telsfacteurs devrait permettre un meilleur dépistage des anévrismes. ■

diminuent la réactioninflammatoire. D’autrespistes sont également surla sellette, comme l’utilisa-tion, localement, de molé-cules anti-inflammatoires de type interleukine.

L’anévrisme, une question de protéases

Chez les hommes de 65 à 74 ans, l’incidencedes anévrismes de l’aorteabdominale est estimée à une personne sur cinquanteet ne cesse d’augmenterdepuis quarante ans, sansque l’on sache vraimentpourquoi. «Les anévrismesacquis de l’aorte abdominale,rapporte J. B. Michel,directeur de l’unité InsermU 460 «remodelage cardio-vasculaire» au CHU XavierBichat (Paris), sont dus à une rupture des parois artérielles induisant une perte de fonction de contention du sang.» La recherche a déjà montré que la dila-

*Protéases : enzymesayant pour substrat des protéines, qu’ellescoupent par hydrolyse en différents morceaux.

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Nous sommes sédentairessans le vouloir ; nos activi-

tés professionnelles font quenous marchons de moins enmoins, et que nous faisons demoins en moins d’effort phy-sique. Or la sédentarité affaiblitnotre cœur. Sans entraînement,il perd de sa puissance decontraction, reçoit et envoiemoins de sang dans le corps.Les artères, notamment coro-naires, ont tendance à s’altérer.L’idéal serait de faire une demi-heure de sport tous les jours.Marcher d’un bon pas (5 à 6 km/h), 3 fois par semaine. Sont également recommandéesla bicyclette, la natation, ainsi que la gymnastique.

Gymnastique

Les bienfaits de l’exercice

Pour redémarrer Vous venez de faire un infarctus? C’est

l’occasion unique de «refaire votre vie».

Mieux manger, perdre du poids, arrêter de

fumer, faire de l’exercice, apprendre à connaître

ses limites, ne pas s’imposer plus de stress

qu’il n’en faut, tels sont les défis à relever.

Un changement de vie, d’autant plus facile

que l’on est aidé par sa famille, amis et collègues

de travail. Même si les traitements médicamen-

teux, en pleine évolution ces dernières années,

ont permis d’éviter de nombreuses récidives,

rien ne vaut la correction des facteurs de risque

pour préserver à plus long terme son capital vie.

d o s s i e r

M a l a d i e s c a r d i o - va s c u l a i r e s

Avec l’aide du Pr Jean-Paul Broustet (hôpital Haut-Lévêque, Bordeaux)et du Dr Philippe Sellier (hôpital Broussais, Paris).

Cholestérol

Surveillez votre alimentation !

Fondat ion pour la recherche médica le • numéro 79 • 3 e t r imestre - ju i l le t 199918

Le taux idéal de cholestérol dans le sang est inférieur à 2 g/l.

Une alimentation trop riche en graisses(dépassant 30% des apports journaliersde nourriture) peut favoriser un excès de lipides sanguins, qui se déposent surles parois artérielles. Evitez les œufs,méfiez-vous des viandes grasses. Enrevanche, vous pouvez consommer duveau, de la volaille, et surtout du pois-son. Mangez des fruits, des légumes etdes céréales ! Evitez les graisses saturéeset préférez les graisses insaturées d’originevégétale : tournesol, maïs, soja, colza,noix. Si toutefois, avec un tel régime,votre taux de cholestérol ne revenait pasà la normale, votre médecin peut vousprescrire des médicaments hypolipé-miants, à prendre alors au long courssans abandonner le régime alimentaire.

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une nouvelle vie

19Fondat ion pour la recherche médica le • numéro 79 • 3 e t r imestre - ju i l le t 1999 19

Réduire les risquesInformer la populationgénérale des dangersdu tabac, d’unealimentation tropriche en graisses, dela sédentarité, c’estainsi que commencela prévention desmaladies cardio-vasculaires. En France,où la cuisine représenteplaisir et convivialité,changer son alimen-tation est certainementdifficile. Le tabac,quant à lui, n’est pasvraiment perçucomme un véritabledanger ; après un infarctus, 10% à 20% desfumeurs se remettentà fumer! Sans doute,des mesures decoercition plus fortes(interdiction de fumerdans les lieux detravail), comme auxEtats-Unis, devraientêtre mises en placepour inciter la population à l’arrêt du tabac.D’autres facteurs de risque sont plus génétiquementdéterminés, commel’hypertensionartérielle,l’hypercholestérolémieou le diabète, maiscela ne veut pas direque l’on ne peut pasles attaquer avecbeaucoup d’efficacité.La réduction desfacteurs de risque par le changement de comportementpermettrait d’abaisserla mortalité plussûrement que biendes traitementscoûteux pour la collectivité.

Achaque bouffée de cigarette, des milliersde particules toxiques inondent notre

organisme, et favorisent l’apparition de cancers, mais aussi de maladies cardio-vasculaires. L’oxyde de carbone favorise le dépôt de cholestérol sur les artères, tandisque la nicotine accélère les battements du cœur, augmente la pression artérielle, favorise la formation de caillots et lesspasmes des artères. Résultat : la mort subiteavant 50 ans est 4 à 5 fois plus fréquentechez les fumeurs que chez les non-fumeurs.Le tabagisme doit donc être arrêté totale-ment et définitivement. Des spécialistes sont certainement utiles, mais l’arrêt dutabac est surtout un combat entre le «moi»et le «surmoi», c’est ce qu’il faut expliquersans complaisance au patient ! Chez lesfumeurs très fortement dépendants, le taba-gisme est une toxicomanie dont le sevrageest facilité par un traitement antidépresseur.

Tabac

Le bourreau des cœurs

Toute agression entraîne uneréaction de notre organisme,

qui frappe de plein fouet notrecœur. Les situations de stress sontaujourd’hui très nombreuses : le surmenage, les conflits, notam-ment familiaux, les difficultésfinancières, le chômage…L’anxiété et le perfectionnismevont aussi de pair avec le stress.Puisqu’il est impossible d’agir sur les problèmes auxquels nousdevons faire face, il faut tenterde modifier notre façon de voirles choses. Apprécier correctementles événements dans l’échelle des valeurs. Relativiser.

Bien-être

Prenez votre temps

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VOS DONS EN ACTION

Vos dons jouent un rôle capital dans l’avancement des travaux de recherche médicale. Explorer de nouvelles pistes de recherche,multiplier les échanges entre les disciplines et les chercheurs,déceler plus précocement certaines pathologies graves pour mettre

en place plus rapidement les traitements, découvrir la meilleure prise encharge diagnostique puis thérapeutique…, tels sont les principaux objectifsque s’est fixés la Fondation pour la Recherche Médicale en multipliantses programmes. Cette rubrique «Vos dons en action» présente quelquesexemples des 600 projets que vous soutenez à travers la Fondation.

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Obésité, diabète, dyslipidémie : la probabilité d’être hypertenduaugmente d’autant plus que cesfacteurs de risque sont présents…et qu’il existe un antécédentparental : c’est ce qu’a montréValérie Lefebvre à l’unité Inserm518 «Epidémiologie et analysesen santé publique : risques, maladies chroniques et handicaps», de la faculté de médecine Toulouse-Purpan dans un précédent travail.Aujourd’hui, elle mène uneétude épidémiologique sur 3600 personnes afin de savoir si la coexistence de facteurs derisque cardio-vasculaires chez les

parents déterminel’agrégation de ces facteurschez leurs enfants.Les résultats préliminaires sembleraient vérifiercette hypothèse!

La FRM a financé ce travail à hauteur de 96000 francs.

L’héritage des parents

Le sel est aujourd’hui soupçonné d’être l’un

des facteurs conduisant à l’hypertension artérielle, mais uniquement chez certaines personnes génétiquement vulnérables. Mettre au jour ces gènes de vulnérabilité au sel, tel est l’objectif de CécileDufour qui travaille au sein de l’unité 36 de l’Inserm, au Collège de France, à Paris. Cette jeune biologiste a choisid’étudier des chimpanzés élevésau Gabon et aux Etats-Unis.En effet, ces primates, généti-quement très proches del’homme, partagent probable-ment avec lui des mécanismesphysiologiques qui régulent la pression artérielle. De plus, différentes études ont montréque lorsqu’ils sont soumis à un régime contrôlé riche en sel,certains chimpanzés deviennenthypertendus, alors que d’autressont normotendus. Cela pourrait s’expliquer en partiepar des différences génétiques, d’un individu à l’autre, auniveau du système rénine-angiotensine, une cascade biochimique qui participe à larégulation de la pression arté-

rielle. C’est un système trèscomplexe, qui met en jeu denombreuses substances, notam-ment des hormones. CécileDufour se propose de déterminerla séquence de quatre gènesimpliqués dans cette cascadehormonale chez plusieurs singessujets à l’hypertension en régimesalé, puis de les comparer auxséquences génétiques de singesinsensibles au sel. La découvertede différences génétiques entreles animaux sains et les animauxhypertendus pourrait conduire à des avancées importantes dansla compréhension de la genèsede l’hypertension chez l’homme.

La FRM a apporté pour ce pro-gramme un montant de 96000 F.

Des gènes impliqués dans l’hypertension

L’hypertension artérielle pourrait avoirdes origines génétiques.

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Les interférons sont naturellementsécrétés par l’organisme pour

éliminer les cellules infectées pardes virus ou les cellules tumorales.On utilise des formes synthétiquescomme médicaments contre certainesmaladies comme la sclérose enplaques, le myélome multiple, la leucémie à tricholeucocytes, ou encore l’hépatite B. «En cas de pandémie de virus Ebola ou de grippede type espagnol, ils seraient les seulstraitements susceptibles d’enrayer l’infection virale», précise JérômeReboul, jeune biologiste moléculairemontpelliérain. Encore faut-il améliorer l’efficacité de ces médica-ments. Pour cela, il est nécessaire de mieux connaître la structure des récepteurs cellulaires sur lesquelsils se fixent (comme une clé dansune serrure). Le jeune biologiste a entièrement séquencé la région du chromosome 21 où se trouvent les gènes correspondant à ces récepteurs, ce qui a ensuite permis

de reconstituer un modèle de structure tridimensionnelle d’un récepteur du poulet. Ce modèlepermet de concevoir des interféronsmodifiés de façon à s’adapter exactement au récepteur. Un résultat totalement inattendu a également été obtenu au cours de ce décryptage du génome.Jérôme Reboul a identifié un nou-veau gène qui se trouve responsablede la forme E1 de la maladie deUsher (cf. p. 22 : un poisson pourétudier les surdités). Ce nouveaugène code une protéine apparentéeà la molécule connexine 26, qui est impliquée dans une autre forme de la maladie de Usher (associantune surdité à une dégénérescencede la rétine).

La FRM a participé financièrement à la conduite de cette étude.

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Au cœur del’insuffisancecardiaque

Au CHU de Rouen, CatherineBizet-Nafem cherche à déter-miner la capacité de vasodila-tation vasculaire périphérique(augmentation de la tailledes vaisseaux sanguins)de patients atteints d’insuffi-sance cardiaque, en mesurantavec précision le diamètredes artères de leur avant-brasaprès dégonflage d’un brassardou immersion de la maindans l’eau chaude.Ce test permettra de vérifierdans quelle mesure la vasodi-latation est due à l’insuffisancede production du monoxyded’azote (NO), et d’étudierl’efficacité d’un traitementpar l’inhibiteur de l’enzymede conversion : ce médicamentva-t-il restaurer la capacité de vasodilatation chez ces patients? Réponse dans les mois à venir.

Une aide de 96000 francs de la FRM permet la conduite de ce travail de recherche.

Contre les cancers et les virus, des interféronsplus efficaces

Le virus de l’hépatite B provoque une nécrose des cellules du foie.

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Cet appareil mesure l’effort cardio-vasculaire .

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Pour mieux comprendre lescauses de la maladie de Usher

(une surdité associée à une dégéné-rescence rétinienne progressive) et certaines surdités isolées, Sylvain Ernest, jeune chercheurà l’unité de génétique des déficitssensoriels de l’URA 1968 du CNRS,utilise comme modèle d’étude un poisson… transparent : le poisson-zèbre! «Cela permet d’observer directement les cellules sensorielles ciliées sensibles aux sons.Chez les mammifères, elles sont enfouies dans une cavité osseuse, donc inobser-vables directement», précise SylvainErnest. L’objectif de cette rechercheest d’élucider le rôle exact d’une protéine – la myosine VIIA –dont le gène est muté chez certaines personnes souffrant de la maladie

de Usher. Pour y parvenir, SylvainErnest crée des poissons zèbrestransgéniques dans lesquels le gènede la myosine VIIA a été couplé à une protéine fluorescente visible au microscope optique. Cette «balise»va permettre de suivre in vivola localisation de la myosine VIIAau cours de la différenciation descellules sensorielles auditives, ce quin’a jamais été observé auparavant.Autre objectif de ces travaux :déterminer le rôle de la myosineVIIA dans la sensibilité à une caté-gorie d’antibiotiques, les aminogly-cosides, qui détruisent des cellulessensorielles ciliées de l’oreille interne.

Une aide de 120000 francs de la FRM a été attribuée pour ce projet de recherche.

Un poisson pour étudier les surdités

Les cellules d’une tumeur can-céreuse dérivent d’une mêmecellule mère, devenue anormaleet proliférant de façon anar-chique. Dans la moitié destumeurs, la cancérisationrésulterait du fonctionnementinsuffisant d’une protéine,appelée p53. Sécrétée en casd’anomalie, elle interrompt la division cellulaire, voire tue les cellules cancéreuses. Depuissept ans, les chercheurs saventque le rôle de p53 peut êtreempêché par une autre protéine,Mdm2. A l’Institut de géné-tique moléculaire du CNRS deMontpellier, Jean-Eudes Dazardcherche à bloquer l’action decelle-ci à l’aide de petits peptides«compétiteurs» (moléculesempêchant l’interaction desdeux protéines). Son modèled’étude est un épiderme in vitro,que l’on peut irradier avec des UV afin de provoquer destumeurs. Il a constaté que cer-tains peptides préparés pourentrer dans les cellules (peptidesvectorisés) stoppent la prolifé-ration des cellules tumorales.Un résultat encourageant pourcréer de futurs médicaments.

Ce travail bénéficie d’une aide de 96000 F de la FRM.

Cette oreille interne d’un poisson-zèbre (partie laplus importante au centre de l’image) est observéeen transparence sur un embryon de 50 heuresgrâce à un microscope optique.

Peau in vitropour l’étude des tumeurs

Vectorisation de peptidescompétiteurscontre desprotéinesMdm2 dansdes cellulestumorales.

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Pour les chimiothérapies sans risqueLe 5 fluoro-uracile (5 FU) est l’un des médica-ments anticancéreux les plus utilisés. Toutefois,il peut se révéler très toxique pour 3% despatients, dans le cas où ceux-ci présentent undéficit d’enzyme chargée d’éliminer ce médica-ment, la dihydropyrimidine déshydrogénase(DPD). Le problème serait résolu si l’on pouvaitdoser l’activité de cette enzyme chez les patientsde façon fiable, pour prescrire ensuite le 5 FUuniquement aux personnes capables de le sup-porter. «C’est malheureusement difficile à l’heureactuelle car l’activité de cette enzyme (mesurée danscertains globules blancs) varie suivant l’heure de la journée (rythme circadien)», explique BernardPorsin, du Centre régional de lutte contre lecancer de Nice (Centre Antoine-Lacassagne).Ses travaux de recherche visent à contournercet obstacle grâce à la prise en compte de l’ex-pression de l’ARN messager de cette enzymequi, il en fait l’hypothèse, pourrait être moinssensible à l’impact du rythme circadien. Si telest le cas, cette méthode de mesure pourrait, à l’avenir, permettre de tester les personnes à risque avec une meilleure fiabilité.

Une aide de 96000 francs a été attribuée par la FRM pour la conduite de ce programme de recherche.

Certains nourris-sons sont vic-

times, durant leursommeil, d’arrêtsrespiratoires inex-pliqués, pouvantproduire desséquelles neuro-logiques sévères, ou entraîner une mort subite.

Les enfants souffrant d’une maladiehéréditaire, la maladie d’Ondine (ou syndrome d’hypoventilationalvéolaire centrale congénitale), sont particulièrement menacés : «En dormant, ils ne peuvent répondreà un appauvrissement de l’air ambiant en oxygène ou à une augmentation du taux de gaz carbonique, en respirantplus amplement. Ils doivent de ce fait être aidés par un système de ventilation artificielle», explique SylvainRenolleau, de l’hôpital Robert-Debré,à Paris. Quelles sont les anomaliesgénétiques à l’origine de cette patho-logie? Sylvain Renolleau explorel’une des pistes possibles : la piste des endothélines. Il étudie plus parti-culièrement des souris transgéniques,c’est-à-dire des souris dépourvues du gène de l’enzyme permettant lasynthèse des endothélines (l’ECE-1),mimant le défaut génétique affectantcertains patients souffrant de lamaladie d’Ondine. «Grâce à uneméthode originale, nous allons mesurer le débit respiratoire des minuscules souriceaux nouveau-nés, placés dans de l’air pauvre en oxygène ou riche engaz carbonique (Co2)», précise le jeunechercheur. Les animaux mutés parviendront-ils à adapter leur respiration ou bien en seront-ils,comme il le suppose, incapables? Si cette hypothèse se vérifie, les anomalies respiratoires du nourrisson auront livré une partie de leur secret.

La FRM a participé financièrement à la conduite de cette étude.

Respirer pour vivre

Préparation sous hotte stériledu traitementchimiothérapiquede chaque patient.Les médicamentssont injectés ensolution dans despoches de plasma.

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V O S D O N S E N A C T I O N

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Les chromosomes présents dansle noyau de chacune de noscellules contiennent la longuemolécule d’ADN qui constitue

notre matériel génétique. Chaque cellule du corps – sauf les cellulessexuelles – contient vingt-trois pairesde chromosomes. Chaque paire estconstituée d’un chromosome héritédu père et d’un autre hérité de lamère. Dans les organes reproducteursse produit un réarrangement entre leschromosomes d’une même paire,suivi par l’élimination de la moitié deschromosomes. Dans la majorité descas, ce mélange, auquel l’on doit l’extraordinaire diversité humaine, se déroule tout à fait normalement«Malheureusement, il arrive que ce processus

se déroule de façon anormale, provoquantde nombreuses maladies, par exemple latrisomie 21 (cette dernière est due à la pré-sence d’un chromosome surnuméraire) etles deux maladies sur lesquelles se portentaujourd’hui nos efforts, la maladie deCharcot-Marie-Tooth de type 1A (CMT1A)et la neuropathie héréditaire avec hyper-sensibilité à la pression (NHHP)», expli-quent Judith Lopes et Eric Le Guern,tous deux chercheurs en neurociencesà l’unité Inserm U 289, à Paris.

La maladie de Charcot-Marie-Toothest une maladie héréditaire qui toucheenviron une personne sur 2500. LaMCMT débute généralement avantl’âge de 10 ans, notamment par desfaiblesses musculaires et des douleursdans les jambes. Puis on peut assister àune fonte des muscles des bras et desjambes. L’évolution peut être variabled’une personne à l’autre, mais les plusgravement atteintes par cette neuro-pathie deviennent invalides.La NHHP est nettement moins grave :elle entraîne des paralysies et desfourmillements des membres, déclen-chés par le maintien prolongé d’uneposition.

«Sur le plan moléculaire, ces deuxmaladies sont des maladies en miroir,précisent les deux neuroscientifiquesparisiens. La CMT1A, maladie rare, estdue à la duplication d’une grande régiondu chromosome 17 hérité d’un des deuxparents, le chromosome 17 hérité de l’autreparent étant normal. La NHHP résulted’une délétion de la même région chromo-somique. Dans les deux cas, un même gèneappelé PMP22 serait perturbé dans sonfonctionnement.»Ce gène code l’une des protéines de lamyéline, l’enveloppe qui, tout en pro-tégeant les nerfs périphériques (sensi-

Pour élucider les mécanismes de l’une des maladiesneurologiqueshéréditaires les plus fréquentes, les biologistes seplongent aujourd’huiau cœur de noscellules et de nos chromosomes.

Maladie de Charcot-Marie-Tooth

L’énigme des chromosomesEntretien avec Judith Lopes,soutenue par la FRM, et le docteur Eric Le Guern, Laboratoire «Mécanismes et conséquences de la mort neuronale», unité Inserm U 289, hôpital de la Salpêtrière, Paris.

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Chaque cellule du corps (excepté les cellules sexuelles) contient vingt-trois paires de chromosomes.Chacune d’entre elles est constituée d’un chromosome hérité du père et d’un second hérité de la mère.

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tifs et moteurs), permet une propaga-tion efficace du message nerveux quiles parcourt.

De nombreuses recherches sont nécessaires afin de comprendre les mécanismes qui provoquent les réarrangements du chromosome 17impliqués dans ces maladies.«Nous avons montré que ces mécanismessont différents selon qu’ils se produisentdans les gamètes (cellules sexuelles) du pèreou dans ceux de la mère. Chez le père,l’anomalie résulte d’un échange de maté-riel génétique (recombinaison) d’un chro-mosome 17 vers l’autre chromosome 17.Chez la mère, le réarrangement se déroule

le plus souvent au sein d’un seul chromo-some 17. Par ailleurs, les données que nousavons recueillies laissent penser que lesmécanismes de recombinaison à l’originedes réarrangements du chromosome 17chez l’homme correspondent au modèle derecombinaison qui a été décrit dès 1983chez la levure. Ces résultats suggèrent quece modèle est universel, de la levure àl’homme, précisent les deux chercheursde l’unité Inserm U 289. Il nous restemaintenant à élucider, très précisément, lesfacteurs pouvant déclencher ces réarrange-ments : l’âge des parents au moment de laconception de l’enfant, la présence d’unestructure particulière de l’ADN sont-ils des éléments déterminants ou non?»

L’intérêt de ces travaux déborde largement le cadre de ces deux mala-dies. En effet, cette étude apporte deséléments de compréhension des

mécanismes de recombinaison impli-qués dans un grand nombre de patho-logies humaines telles que les syndromes de Smith-Magenis, deWilliams-Beuren, ou encore lanéphronophtise juvénile, qui sontelles aussi des maladies rares. ■

Mieux comprendrepour sauver

Elucider le mécanisme conduisantà une maladie, même rare, c’est-à-dire atteignant peu de personnes,permet souvent de comprendre ce qui se passe dans d’autresmaladies, et contribue finalement à traiter, voire à sauver, un grandnombre de patients, but ultime dela recherche. C’est pourquoi la FRMs’investit dans la rechercheconcernant les maladies rares.

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Judith Lopes tente d’élucider les mécanismes de la maladie deCharcot-Marie-Tooth.

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V O S D O N S E N A C T I O N

Aujourd’hui, la greffe de cellules souches sanguinesmédullaires à partir dedonneurs compatibles, chez

des enfants atteints d’une leucémie, permet d’obtenir la guérison dans 50%à 60% des cas. C’est déjàbeaucoup, mais il faudraitfaire mieux.Les cellules souches san-guines médullaires ont lacapacité de donner nais-sance à de nombreuxtypes cellulaires tels queplaquettes, globules rouges,polynucléaires et lympho-cytes. Leur greffe présentedonc l’intérêt, d’une part,d’apporter à l’organisme malade descellules qui lui font défaut, d’autrepart, d’induire une réponse immunecontre les cellules leucémiques.Deux types de greffes aux indicationsdifférentes sont à considérer : lesgreffes autologues et les greffes allogé-niques.

Les greffes autologuesLa greffe autologue consiste à préleverdes cellules souches chez le patientlui-même, à les conserver congelées,puis à les lui réinjecter. Ce type degreffe n’a pas d’effet thérapeutique ensoi mais permet de reconstituer lamoelle du patient après une chimioou une radiothérapie destructrice des cellules malades, mais également decellules saines.«Les recherches actuelles visent à multiplierces cellules en culture in vitro et à les débar-rasser des cellules tumorales résiduelles,pour les réinjecter sans risque et en nombre,ce qui rend l’autogreffe encore plus efficace»,indique le professeur Bruno Varet.

Les greffes allogéniquesL’objectif des greffes allogéniques estde remplacer la moelle malade par

une moelle saine. Il s’agit de faire unprélèvement de moelle osseuse ou decellules souches sanguines chez unindividu sain et d’injecter ces cellules àun patient atteint d’une maladie descellules sanguines, maligne ou non

(aplasie médullaire, mala-dies génétiques). Trouverun donneur compatible estdonc la première étape dela greffe et sans doute aussil’étape limitante, ce quiexplique le faible nombre :pas plus de 600 à 700greffes pratiquées en Francechaque année.Bien qu’étant à un stadeencore très expérimental,

les greffes de cellules issues du sang de cordon ombilical pourraient repré-senter une alternative intéressante à lagreffe de moelle osseuse et pallier lafaible probabilité de trouver un donneurcompatible.

Le rôle des lymphocytes TLes greffes allogéniques sont intéres-santes à double titre. Elles permettentde combler un manque cellulaire etfournissent des cellules immunitaires,les lymphocytes T, qui ont une actionantirejet, antitumorale et protectricecontre les infections.En revanche, les lymphocytes T peu-vent induire un effet néfaste, appeléréaction du greffon contre l’hôte (enanglais «graft versus host» ou GVH). «L’allogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches sanguines, c’est l’alterna-tive du diable, dit le docteur Henri Vié.Trop de cellules T, c’est la GVH; pas assez,ce sont les risques de rejet et de rechute quiaugmentent.»Le but des recherches actuelles est deconserver les avantages (préventiondes infections, effets antileucémiques)en limitant au minimum les inconvé-nients (GVH, rejet), de sélectionner les

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Thérapies cellulaires et greffes de cellules souches sanguines

Greffes

Les premièresgreffes de moelleosseuse à la fin desannées 50 ont signéle début des thérapiescellulaires dans cedomaine. Depuis, les chercheurspoursuivent sansrelâche leur combatpour vaincreleucémies, myélomes,lymphomes, et touteforme de pathologie,affectant les cellulesdu sang. Espoir pour des milliers de malades.

Seulement 600 à 700

greffes de moelleosseusepar an

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bonnes cellules T et d’éliminer lesmauvaises. Le choix final doit tenircompte du risque à prendre en regarddu bénéfice escompté : un choix diffi-cile. Le praticien peut, en effet, propo-ser au patient une greffe allogéniquequi réussira dans 80% des cas maisqui expose aussi le patient aux risquesdéjà évoqués.

Les perspectivesConcernant certaines maladies géné-tiques des cellules sanguines, on peutaussi envisager une thérapie par intro-duction d’un gène dans les cellulessouches. La question qui se pose alorsest de savoir quel vecteur utiliser?Les meilleurs vecteurs sont les viruset, en particulier les rétrovirus,capables d’entrer dans les cellules etd’y faire pénétrer le gène thérapeu-tique. «Ainsi, révèle le professeurAlain Fischer, le virus du sida lui-mêmepourrait être utilisé… à condition bien sûr

d’être rendu inoffensif.»On est encore très loin de tels essaisthérapeutiques mais cette piste pour-rait représenter la première utilisationpositive de ce terrible virus… Affaire à suivre.Enfin, les travaux concernant lesgreffes de cellules souches sanguinesdevraient également profiter à larecherche de traitements pourd’autres maladies affectant d’autrestypes cellulaires, comme les cellulesendothéliales ou encore certaines cellules osseuses (les ostéoblastes)défectueuses dans une maladie rared’origine génétique : l’ostéogenèseimparfaite dont souffrait, par exemple,le célèbre pianiste Michel Petrucciani(cf. Echos scientifiques p. 4).La thérapie cellulaire n’en est encorequ’à ses débuts et elle offre, commeon le constate, de nombreuses pers-pectives pour lutter contre les mala-dies des cellules sanguines. ■

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Douze projetssélectionnés en six mois

La FRM a fortement contribué aux avancées de la recherche sur les greffes de cellules souchessanguines en finançant de nombreux projets. Au cours des six derniers mois, 12 projetsont été sélectionnés par son conseilscientifique. Fidèle à son devoird’information, la FRM organisait,en mars 1999, une tribune pressepour faire le point, avec laparticipation de trois éminentsspécialistes : les professeurs A. Fischer, directeur Inserm U 429, de l’unité d’Hématologie-Immunologie pédiatrique (hôpitalNecker-Enfants malades, Paris) et vice-président du conseil scien-tifique de la FRM et B. Varet, chefdu service d’Hématologie adulteset directeur de l’Institut fédératifde recherche 16 (hôpital Necker-Enfants malades, Paris) et le docteur H. Vié, chargé de recherche Inserm U 463, Nantes.

Schéma de l’hématopoïèse. Les cellules souches sanguines ou médullaires ont la capacité de donner naissance à de nombreux types cellulaires tels que plaquettes, globules rouges,polynucléaires et lymphocytes.

Cellules souchessanguines

(hématopoïétiques)

Cellules souchesmyéloïdes

Cellules soucheslymphoïdes

Globules rouges(hématies)

Plaquettes Polynucléaires Lymphocytes T Lymphocytes B Diffé

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Autres élémentsfigurés du sang

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La schizophrénie demeure la plusénigmatique des maladies mentales,celle qui concerne au plus près lacondition de sujet humain parlant, etqui souligne l’extrême complexité du

fonctionnement cérébral. 1% de la populationenviron est touchée, soit 600000 personnes enFrance. Il me semble d’ailleurs préférable deparler de «troubles schizophréniques», car lesformes sont multiples. De plus, nous n’avonspas à ce jour d’explication claire quant à l’originede ce qui serait une maladie unique.Quelle que soit sa forme, la prédominance deshallucinations et du délire, ou, au contraire,celle du repli et de l’apragmatisme, la bizarrerieconfronte le patient à une immense souffranceet sa famille à l’incompréhension et à l’angoisse.Quant aux soignants, ils doivent tenter de trou-ver chaque jour des solutions médicales, maiségalement psychologiques et sociales.Les neuroleptiques, découverts en 1952, ontradicalement modifié la vie des patients. En

Entretien avec LE DOCTEUR ALAIN GÉRARD, PSYCHIATRE

P O I N T D E V U E

L’énigmatiqueschizophrénie

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Les «troubles schizophré-niques» revêtent des formesmultiples. Les prises en chargesont tout aussi diverses, et ne font l’objet actuellementd’aucune recherche réelle. Il serait pourtant souhaitablede quantifier les données cliniques, de les comparer etd’améliorer la communicationavec les familles. Selon AlainGérard, la recherche doit êtreun trait d’union entre le patientet son médecin traitant.

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dehors des phases aiguës et des rechutes, la plu-part des patients sont traités en ville et beau-coup vivent en famille. Mais de nombreux pro-blèmes restent posés : comment vivre avec lamaladie, reprendre une vie sociale, accepterl’hospitalisation, les traitements. Il persiste enFrance des pratiques de traitement notoirementdifférentes, et il est étonnant de constater queces disparités ne font l’objet d’aucune rechercheréelle. Les recherches fondamentales et appli-quées se poursuivent mais il devrait exister unsecteur spécifique consacré à l’étude des pra-tiques. Pas seulement des recommandationsvécues par bon nombre comme trop contrai-gnantes, pas uniquement des observatoires,mais une vraie recherche, destinée à optimisertout ce qui peut l’être au niveau des stratégiesde traitement. Il existe dans le domaine desschizophrénies beaucoup de données nouvelles,venues de services spécialisés, français ou étran-gers, et issues de champs théoriques divers. Bonnombre d’entre elles continuent de n’être pasutilisées : pourquoi? Je prendrai trois exemples.

La quantificationPour évaluer avec plus de précision et d’ob-

jectivité les symptômes des patients (et doncmieux adapter les traitements), des outils dia-gnostiques ont été développés pour la schizo-phrénie (échelles d’anxiété de Blin, de dépres-sion d’Azorin, de qualité de Nice). Certains pen-sent que l’utilisation de tels outils nuit à la relation

avec le patient. Ils considèrent que, du momentoù l’on quantifie une donnée clinique, on éviteobligatoirement la relation de transfert. Je croisqu’il s’agit plutôt d’une habitude, ou d’une opi-nion (pour les prescripteurs, pas pour les psy-chanalystes). Que cette hypothèse soit étudiée,validée, nous tirerons ensuite les conséquencespour améliorer les pratiques. L’utilisation duthermomètre n’a jamais empêché un médecind’écouter les paroles d’un patient fébrile.

L’information du patientAutre point d’achoppement : l’annonce du

diagnostic. Toutes les familles de malades souli-gnent les années perdues à ne pas comprendre.Trop de collègues pensent encore que parler depsychose ou de schizophrénie au patient met le sujet à distance et le «chosifie». Beaucouppensent le contraire et pratiquent autrement. Ilsaimeraient expérimenter des modèles comparatifs

d’annonce : il existe bien des méthodes pourarriver à la vérité, pour dissuader un patient quimenace d’arrêter son traitement neuroleptiqueen raison de ses effets secondaires parfois diffi-ciles à supporter. Le tact et la délicatesse ne suffi-sent pas toujours, car la pensée du schizophrèneest une pensée particulière. Nous sommes, enmédecine, bien formés à la démarche diagnos-tique et thérapique. L’écoute fait partie de laconsultation, mais les techniques de communi-cation ne sont pas du tout enseignées. Voici unautre domaine où des recherches et des compa-raisons sont non seulement possibles,mais souhaitables.

Les rapports patient-soignants-entourage

Les familles ont besoin d’informa-tion et de contact avec les équipes qui soignent. Trop souvent, les recevoirapparaît comme une trahison à l’égarddu patient. Je suis conduit, souvent, àrencontrer des parents qui viennentdemander des conseils, des explica-tions, car ils se sentent exclus deslieux de soin où leur proche est prisen charge. Là encore, des program-mes de recherche pourraient compa-rer les méthodes, conserver le bontraitement, se défaire d’habitudesvenues d’époques où des idéologiesde traitement s’opposaient frontale-

ment. Si l’on veut déstigmatiser lamaladie mentale, réduire le déficitd’information, il faut utiliser desméthodes spécifiques. Je crois en par-ticulier, en exercice libéral, à cesrecherches au plus près de la pra-tique, sources de progrès pour tous.Nous savons qu’une difficulté méthodologique supplémentaire résidedans le fait qu’il ne s’agit pas de com-parer une technique isolée à une autre, mais plutôt d’en compa-rer des combinatoires complexes. A défaut de preuve, il serait proba-blement possible de distinguer destendances favorables. Les patients,leurs familles et les soignants en ontbien besoin, dans un domaine qui reste à ce jour malheureusementdifficile à traiter.

Alain GérardAncien chef de service adjointdes hôpitauxpsychiatriques,Alain Gérard est aujourd’huipsychiatre libéralattaché à l’hôpitalSainte-Anne, à Paris. Sa formationpsychanalytique,une dizained’années de recherchescliniques sur des médicamentspsychotropes,l’ont ouvert à une approchemultidisciplinairedes prises encharge du patient.Pour le grandpublic, il a publiédeux livres écrits avec la psychanalysteMonique Brémond,J’ai rendez-vousavec vous (Seuil)et Vrais déprimés,faussesdépressions(Aubier).

Comment vivre avec la maladie, reprendreune vie sociale, accepter l’hospitalisation,les traitements?

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FRM_79_28-29_ok 7/03/03 11:56 Page 29

Page 30: Les pistes de recherche prioritaires - FRM

Plus de 90 toiles et 40 dessinsdu célèbre peintre AlbertMarquet étaient présentés lorsde la rétrospective magistrale-ment organisée par le muséede Lodève (Hérault) durantl’été 1998. Elle a permis de récolter plus de 60000 francspour les projets de la Fondationpour la Recherche Médicale.En effet, une partie du prix desbillets d’entrée à l’exposition (1 à 2 francs selon le tarif) a étéreversée au comité Languedoc-Roussillon-Rouergue de laFRM. Grâce à cette action, dejeunes chercheurs de la régionbénéficieront d’une aide afinde poursuivre leurs travaux de recherche.

Cette remarquable opérationest reconduite en 1999. «Les fauves et la critique», telleest la thématique choisie par le musée de Lodève pour l’expo-sition de cette année. Ce seral’occasion pour le visiteur d’admirer des toiles de Matisse,Derain, de Vlaminck, Dufy,Braque ou Van Dongen pourne citer que les plus connus.Elle aborde, en effet, la naissanceet l’éclatement du fauvisme au travers des réactions qu’ilsuscita auprès de la critique de l’époque.Ainsi, près de 70 œuvres des plus grands peintres du fauvisme sont exposées au musée Fleury de Lodève,depuis le 28 mai et jusqu’au26 septembre.Parions que cette fois, encore, le double objectif sera atteint :combler les amateurs d’art et faire avancer la recherchemédicale.

Contact : musée de Lodève,

square Georges-Auric, 34700 Lodève

Tél. : 0467888610.

LA FONDATION À L’ÉCOUTE

Vous faire partager l’enthousiasme et l’énergie déployée par les bénévoles des comités régionaux pour réunir les donateurs et les chercheurs autour et en faveur de la FRM. Etre présentsdans les moments d’émotion, d’espoir et de réussite, être ensemble

pour mieux encourager la recherche et mieux se connaître. Tel estl’objectif de la rubrique «la Fondation à l’écoute», qui, chaque trimestre,nous réunira autour de quelques temps forts. Rejoignez-nous…

Fondat ion pour la recherche médica le • numéro 79 • 3 e t r imestre - ju i l le t 199930 Fondat ion pour la recherche médica le • numéro 79 • 3 e t r imestre - ju i l le t 199930

R E M E R C I E M E N T S

«Les Fauves et la critique»

Fondat ion pour la recherche médica le • numéro 79 • 3 e t r imestre - ju i l le t 199930

Schizo?...Oui!

Faire face à la schizophrénie, tel estl’objectif de l’association Schizo?...

Oui ! créée par Marie-Agnès Letrouit,chercheur au CNRS et particulière-ment sensibilisée par cette maladiequi touche son fils. Elle décide de sebattre et d’entraîner avec elle toutesles familles concernées.«La schizophré-nie est une maladie gravissime dont on neparle pas, elle fait peur», dit-elle. Cettegrave maladie caractérisée par deshallucinations, délires et troubles ducomportement, touche 600000 Français,et apparaît entre 15 et 30 ans. Maladieà forte composante génétique, elle estinvalidante et, dans les deux tiers descas, la mortalité est encore importante.La prise en charge des soins ne per-met pas une vie sociale normale. «Et il n’y a de recherches coordonnées nien France, ni dans aucun autre pays»,ajoute-t-elle. De ce constat est néel’idée d’associer Schizo?... Oui ! à laFondation pour la RechercheMédicale. Ainsi, les dons récoltéssuite aux appels lancés par Schizo?...Oui ! sont attribués à des équipes de chercheurs spécialisés dans l’étudede la schizophrénie sous des approchesdifférentes (génétique, physiologie,épidémiologie, psychologie). Petit

à petit, la cigogne, symbole del’association, prend son envol.

Vous pouvez aider la recherchesur la schizophrénie en faisant

un don par chèque à l’ordre de la Fondation pour la Recherche

Médicale/Schizo.

Paysage de Collioure peint par Derain.Huile sur toile. Collection particulière.

D.R.

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31Fondat ion pour la recherche médica le • numéro 79 • 3 e t r imestre - ju i l le t 1999

Autrefois, les découvertes apparaissaient brutalement de façon spectaculaire : vaccin contre la rage, découverte de la pénicilline, de la cortisone. Aujourd’hui, elles se font

plutôt progressivement, par paliers, par complexité croissante etperfectionnements successifs. Ainsi, la multitude de ces découvertesnous conduit pas à pas vers de nouvelles thérapeutiques.

Depuis toujours, la Fondation pour la Recherche Médicale sait que le développement des connaissances n’a rien à gagner à être cloisonnépar disciplines. Tout au contraire, la fécondation d’une discipline parl’autre engendre des progrès spectaculaires, par exemple le mariage de la génétique et de la biochimie est à l’origine de la biologiemoléculaire et, en conséquence, de la mise au point de nombreuxnouveaux médicaments. La force de la Fondation pour la RechercheMédicale est de soutenir, d’encourager cette interdisciplinaritéindispensable.

Animé de cette conviction, le conseil scientifique de la FRM, en 1998, a financé les travaux de 571 jeunes chercheurs de haut niveau, plaçant la Fondation au rang de premier organismeprivé à soutenir la recherche pluridisciplinaire en France. Elle subventionne également 122 centres de recherche, où elle estfière de participer à la création de 100 nouvelles équipes.

Cet objectif n’aurait jamais été atteint sans la confiance renouveléede vous tous, milliers de donateurs qui, d’année en année, témoignez de votre engagement à nos côtés. Au total, 70 millions de francs ont été investis dans ces projets de recherche en 1998.

Parallèlement, le très important programme de recherche : «Action Recherche Santé 2000», lancé en 1997, se poursuit. Son objectif : accélérer le passage de la recherche fondamentale à la thérapeutique dans des domaines précis tels que : la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, la dégénérescence maculaire, le diabète, la polyarthrite rhumatoïde (cf. «Recherche & Santé» n° 76). En 1999, dix autres projets seront sélectionnés. Au total, c’est la somme de 60 millions de francs qui est investie dans le programme «Action Recherche Santé 2000». Nous avons recueillirapidement cette somme considérable grâce aux dons, mais aussi aux nombreux testaments que nous avons reçus en 1996 et 1997,sans lesquels nous n’aurions pu entreprendre aussi vite ce vasteprogramme de recherche appliquée.

Avec la revue «Recherche & Santé», la Fondation est à l’écoute de vous, donateurs, et de vos préoccupations. En 1998, nous avons fait évoluer notre revue comme vous le souhaitiez, pour mettre les acquisitions de la recherche à la portée d’un public curieux,intelligent et désireux d’apprendre. Nous avons cherché à faciliter au maximum cet effort de compréhension, particulièrement soucieuxd’une présentation accessible et plus près de la réalité des défiscomplexes qui sont à relever aujourd’hui.

LE RAPPORT FINANCIERDE L’ANNÉE 1998

Disciplines médicales

CancérologieNeurologieMaladies infectieusesMaladies cardio-vasculairesReproductionEndocrinologieHématologie - HémostaseRhumatologieMaladies orphelinesMaladies auto-immunesPsychiatrie - PsychologieNéphrologieHépatologieGastro-entérologieGériatrie - GérontologieAllergologieChirurgieOphtalmologieORLPédiatriePneumologieDermatologieGynécologie - ObstétriqueAutres disciplines

TOTAL

Répartition des aides permanentesattribuées par la FRM en 1998

Répartition par discipline médicale

Répartition par discipline scientifique

Nombre d’aides

1939083513230212115141413111098875332149

693

%

2813127543322222111111111-6

100

Disciplines scientifiques

Biochimie, biologie moléculaireBiologie, biologie cellulaireImmunologieGénétique moléculaireNeurobiologieBactériologie, virologie, parasitologiePharmacologieDéveloppement, embryologieEpidémiologie, biostatistiquesBiophysique, imagerie médicaleThérapie génique et cellulaireToxicologieRecherches diagnostiquesRecherches cliniquesPrévention, santé publiqueRecherches thérapeutiquesChronobiologieBiotechnologieGénie biomédical

TOTAL

Nombre d’aides

1491108579806336261710887533211

693

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Afin de faire faceaux demandes d’aide

des chercheurs – nous avons reçu1414 dossiers en 1998,

en nette progression : + 20% par rapportà 1997 –, nous sommes obligés d’augmenter

nos ressources et, de ce fait, le nombrede nos donateurs. C’est pourquoi

les affranchissements et les frais de collecte ont augmenté proportionnellement

aux campagnes de recrutement. Ainsi, 130000 nouveaux

donateurs ont rejointla FRM en 1998.

GESTION DES FONDS COLLECTES (en milliers de franc

RESSOURCESDonsDonations et legsMécénatManifestations diversesRessources des comités régionauxAbonnements à la revueLocations de la Maison de la RechercheProduits financiersTOTAL DES RESSOURCES BRUTES

CHARGES DIRECTES A DEDUIREFrais de collecteFrais de traitementAffranchissementCharges sur donations et legsFrais manifestations diversesFrais des comités régionauxTOTAL DES CHARGES DIRECTES

TOTAL DES RESSOURCES NETTES

ENGAGEMENTS SCIENTIFIQUESAides aux chercheurs, subventions aux laboratoires et aux hôpitauxAttributions par les comités régionauxInformations scientifiques et médicales, «Recherche & Santé» Maison de la RecherchePrix de rechercheProjet pluriannuel 1 : ARS 2000Projet pluriannuel 2TOTAL DES ENGAGEMENTS

SOLDE DE GESTION DES FONDS COLLECTES

PRODUITS FINANCIERS

EMPLOISFrais de personnelInformation et communication institutionnellesFrais divers, impôtsAmortissements et provisionsCharges et provisions sur opérations partenariat «entreprises»TOTAL DES CHARGES DE FONCTIONNEMENT

SOLDE DE GESTION DE LA DOTATION

EXCEDENT GLOBAL (affecté à la dotation)

GESTION DE LA DOTATION

Comptes de au 31/12/98 après af

Principesfondamentauxde gestionL’intégralité des dons reçussert à financer les aides à larecherche (année en coursou suivantes), à la seuledéduction des frais directs(collecte, affranchissementet reçus fiscaux).

La dotation s’est accrueau cours du temps.Son objectif est notammentde couvrir l’ensemble des frais de gestion de la Fondation (frais depersonnel, communicationinstitutionnelle, entretien, fournitures,impôts, amortissements et provisions…).

L’indépendancefinancièreLa Fondation pour la Recherche Médicale estune fondation privée qui ne reçoit aucune subventionde l’Etat.

Cette indépendancefinancière contribue àgarantir l’entière autonomiedes décisions de son conseilscientifique.

Les nombreuxtestaments témoignent

de la confiance et de la fidélitéque nos donateurs accordent

à la Fondation. En léguant l’espoir,ils permettent le développement

des programmes pluriannuels tel le programme de recherche

«Action Recherche Santé 2000» (ARS 2000).

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Fondat ion pour la recherche médica le • numéro 79 • 3 e t r imestre - ju i l le t 1999 33

cs)

gestionffectat ion

Nouveaux statuts :associations agrééesDepuis le 12 novembre 1997, la Fondation a, par ses nouveauxstatuts, la possibilité d’accueillirdes fondations ou des associationsagréées qui souhaitent bénéficierdes compétences de la FRM. C’estle cas de l’association Yves-Pélicier,

qui porte le nom du professeurYves Pélicier, éminent psychiatrerécemment disparu. Les donscollectés par l’association permet-tent de donner une continuitéà ses travaux de recherche en psychiatrie. L’association Yves-Pélicier a été agréée par la FRM en 1998. Plusieurs autresagréments sont en cours.

Comité de la charteLa Fondation pour la RechercheMédicale est membre fondateur duComité de la charte de déontologiedes organisations sociales et humanitaires faisant appel à la générosité du public.

Le montantdes legs peut varier

d’une année sur l’autre.Ainsi, en 1998, nous avons

reçu plus de legs, tant en nombrequ’en montant,

nous permettant d’intensifier les efforts en recherche

appliquée.

Les aides àla recherche ont augmenté

globalement de 35% en 1998. D’une part, les aides aux jeunes

chercheurs et les subventions auxlaboratoires ont augmenté de plus de 20%; d’autre part, les bons résultats de 1998 ont

permis de financer la fin du programmeARS 2000 et de réserver une somme importante,

de près de 31 millions de francs, pour un deuxièmegrand projet de recherche appliquée.

8,81 MF sont affectés en 1998 pour atteindrele budget de 60 MF prévu à l’origine

pour le programme «Action Recherche Santé 2000».

COMITÉ DE LA CHARTEdonner en confiance

1998

7360474941122026101340

875653

1871157114

124874343

108394005

950239

32863

124251

69579135453621142

9008817

33079120233

4018

16208

6691

199328434044

15571

637

4655

1997

6408246486122025231697

815651317

117791

92594420771540081063

14526610

91181

57207153050181367

95822770

88850

2331

14380

6694298

319814892501

14180

200

2531

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Page 34: Les pistes de recherche prioritaires - FRM

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PASSIF (en milliers de francs)

FONDS PROPRES (1)DotationDotation affectée particuliersDotation affectée entreprisesTOTAL

PROVISIONSProvisions pour risquesProvisions pour charges

TOTAL

DETTESProjet pluriannuel 1 : ARS 2000Projet pluriannuel 2Dettes envers les chercheurs (3)Dettes fournisseurs et comptes rattachésDettes fiscales et socialesAutres dettesTOTAL

COMPTES DE REGULARISATION - PASSIFProduits constatés d’avanceTOTAL

TOTAL DU PASSIF

ACTIF (en milliers de francs)

IMMOBILISATIONSImmobilisations incorporellesConcessions, brevets et droits similairesImmobilisations corporellesImmeuble de la FondationImmeubles provenant de legs et donationsAutres immobilisations corporellesImmobilisations financières (2)Autres titres immobilisésPrêtsAutres immobilisations financièresTOTAL

VALEURS REALISABLES ET DISPONIBLESBiens provenant de legs et donationsClients et comptes rattachésAutres créancesProduits à recevoirValeurs mobilières de placementDisponibilitésTOTAL

COMPTES DE REGULARISATION - ACTIFCharges constatées d’avanceTOTAL

TOTAL DE L’ACTIF

1998

1765421097728989

216508

86521652

10304

46505330795612427931440

562140503

949949

368264

1998

11

1288143607974

547221628221580

147

234510

17162373901

3299110313

1636133684

7070

368264

1997

1718871097728989

211853

31081873

4981

47214

5600734831349

693108746

778778

326358

1997

22

1444646799215

5521671216657

847

31160

12910270771

2994276312

1656294913

285285

326358

(1) - Le bilan est présenté après affectation du résultat de 1998.Statutairement, 10% de l’excédent a été affecté à la dotation (article 15 desstatuts) ; 90% de l’excédent a été affectéaux projets pluriannuels scientifiquesde la FRM : 8,81 MF au projet ARS2000 et 33,079 MF au deuxième projetpluriannuel de recherche appliquée de la FRM.(2) - L’augmentation de ce poste est essentiellement due au reclassement en immobilisations financières destitres des dotations libres et affectées de la FRM.

En effet, les dotations font partie des capitaux propres de la FRM et les titres immobilisés lui correspondantdoivent de ce fait être inclus dans les immobilisations financières et non dans les valeurs mobilières de placement,comme cela était fait auparavant.

(3) - Les dettes envers les chercheurssont composées pour une part debourses et subventions restant à vireraux bénéficiaires au 31/12/1998. Plus de 30 millions de francs ont étéainsi versés aux chercheurs sur lesengagements antérieurs à 1999 pourles cinq premiers mois de l’année.D’autre part, les dettes envers les cher-cheurs incluent les engagements desfonds provenant des legs orientés pour soutenir des maladies spécifiques et qui n’ont pu être affectés dans l’année.

Les legs et donations hors bilan, encours de régularisation administrative,représentent un montant total de 15,7 MF.

Les comptes ont été contrôlés et certifiés réguliers par notrecommissaire aux comptes, M. Marette,du cabinet Mazars et Guérard. Ils sontà la disposition de toutes les personnesintéressées. Vous pouvez les consultersur le site Internet de la Fondation :http://www.frm.org

Bilan après affectation du résultat 1998

54, rue de Varenne 75335 PARIS CEDEX 07Tél. : 0144397575 Fax : 0144397599

COMITÉ DE LA CHARTEdonner en confiance

Commentaires sur le bilan

Reconnue d’utilité publique par décret du 14 mai 1965

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Fondat ion pour la recherche médica le • numéro 79 • 3 e t r imestre - ju i l le t 1999 35Fondat ion pour la recherche médica le • numéro 79 • 3 e t r imestre - ju i l le t 1999 35

Léguer l’espoirPar-delà sa propre vie, sauver d’autres vies

On l’imagine, solitaire, perdue dansles brumes de ses souvenirs, em-portant avec elle le mystère de sonexistence. Mais elle a laissé pré-cieusement ses biens à sa légataire

universelle, la Fondation pour la RechercheMédicale. De son enfance? On sait peu dechose. Née en 1904, Juliette S. passe ses jeunesannées près de Paris, où travaillent ses parents,originaires de l’Aveyron et «montés à la capitale».L’existence de la famille est simple, sobre. Peut-être un peu austère. Mais rien ne manque pourélever la fratrie des cinq enfants. Juliette, dès sespremières années, est très proche de son frèreCharles, de trois ans son aîné.Les années passent, et la complicité va se trans-former en admiration pour ce grand frère, cha-leureux, extraverti, devenu ingénieur dansl’aviation, et qui mène une brillante carrière àToulouse, au sein de l’entreprise qui deviendral’Aérospatiale.De son côté, plus réservée, plus timide aussi,Juliette mène une vie simple de sténotypistedans une compagnie d’assurances.Des autres frères et sœurs? On sait seulementqu’ils ont pris mari (ou femme), qu’ils ont eu desenfants, puis des petits-enfants. Avait-elle desamis? Sans doute. Des passions? Peut-être.Toujours est-il qu’elle reste célibataire.Les années passent. Charles et Juliette, tousdeux célibataires, décident d’acheter ensembleun grand appartement dans l’Ouest parisien.La vie de Juliette s’illumine de la présence dece frère, peintre à ses heures, qui l’emmène dela côte d’Azur à la côte d’Emeraude et jusqu’enItalie, trouvant en ces lieux magiques une source

d’inspiration inépuisable. On l’imagine, silen-cieuse et attentive, tandis que son frère peint…Juliette-la-prévoyante rédige son testament en1983, instituant Charles comme légataire uni-versel. En établissant toutefois une clauseselon laquelle, en cas de prédécès de Charles,la légataire universelle sera la Fondation pourla Recherche Médicale, dont elle est parailleurs donatrice régulière.La mort ne tarde pas à emporter ce frère tantaimé. On imagine alors Juliette S., écrasée dechagrin, seule dans l’appartement désormaistrop grand pour elle. Peut-être s’arrache-t-ellede ses sombres pensées en contemplant lestableaux de Charles, qui éclairent de leurssuperbes couleurs les pièces désormaismuettes ? Les années passent…En 1995, elle succombe à une crise cardiaque.Sa mémoire continue à travers les actions etles progrès qui peuvent être réalisés grâce àson legs. Une partie de celui-ci finance, d’oreset déjà, les recherches sur les effets expéri-mentaux de la transplantation cellulaire dansl’insuffisance cardiaque après infarctus du myocarde, recherches menées par les DrsE. Messas, A. Hagège, P. Menasché.

Juliette a vécu entourée des tableauxlumineux de son frèreCharles, peintre à ses heures.

Juliette S. a souhaité fairedon de ses biens à la FRM,permettant ainsi d’aiderla recherche dans ledomaine de la cardiologie.Une démarche généreuseet exemplaire, à l’imagede sa vie.

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L A F O N D A T I O N À L ’ É C O U T E

Q U E S T I O N S R É P O N S E S

Pouvez-vous me renseigner sur la tachycardiede Bouveret? N.S. 24320

Le Pr Philippe Chanson,du service d’endocri-nologie et des mala-dies de la reproduction au CHU Bicêtre, donne une information,mais en aucun casun diagnostic, un pronostic ou un conseil d’ordre thérapeutique. Seul le médecin traitant est habilité à le faire, et c’est lui que vous devez consulter.

La maladie deBouveret est respon-sable de tachycardie

paroxystique supra-ventriculaire, c’est-à-direde survenue brutale d’une accélération du rythme cardiaque.

Dans le cœur, chaquecontraction des ventriculesrésulte d’une excitationnerveuse qui parcourt le cœur. Elle naît de façonrégulière au niveau d’unezone appelée «nœud sinu-sal», traverse la paroi entreles deux oreillettes, puis va traverser la paroi entreles deux ventricules, oùelle va se disséminer puisentraîner une contractiondu muscle cardiaque, per-mettant l’éjection du sang.

Habituellement, la naissance régulière de l’influx nerveux au niveau du nœud sinusal puis

son passage dans les voiesde conduction nerveusemettent un certain temps.Tout ceci peut être enregis-tré sur l’électrocardiogrammequi, en fonction du passagedu courant électrique danstelle ou telle zone du cœur,enregistre un tracé bienparticulier.

Dans la tachycardieparoxystique supraventri-culaire, il existe, en plus durythme cardiaque lié à l’ac-tivité électrique habituelle,une activité accessoirenaissant dans le cœur, à proximité du système de conduction habituel etvenant parasiter l’activitéélectrique normale ducœur. Les tachycardiesparoxystiques supra-ventriculaires débutent defaçon brutale. Le rythme cardiaque, au lieu d’êtreautour de 70-80 batte-ments/min, monte parfoisjusqu’à 180-200, ce qui donne une certaine incompétence au cœur et peut faire baisser la pression artérielle. La crisedébute par des palpitationset souvent s’arrête sponta-nément. Le retentissementsur l’état général est extrê-mement variable et dépendsurtout du fait que lespatients peuvent faire unemaladie de Bouveret, qu’ilsaient déjà une maladie cardiaque ou qu’ils aient un cœur tout à fait sain. Dans ce cas, la toléranceest meilleure que pour un

cœur fragile. Le traitementrepose sur des manœuvresvagales destinées à ralentirle cœur, comme celle deValsalva ou le massage descarotides. Quelquefois, lescardiologues apprennentaux patients à les réalisereux-mêmes afin qu’ilssachent arrêter leur crise.Des médicaments (l’adéno-sine ou le vérapamil) sontaussi utilisés avec succès.

Il est parfois nécessaire,lorsque ces crises se reproduisent, d’explorer le mécanisme de cettehyperexcitabilité cardiaqueanormale en réalisant unenregistrement de faisceaude His. Cela consiste à monter, par une veine, un cathéter depuis la cuissejusque dans le cœur et à enregistrer directement la conduction et l’excitationélectriques du cœur. Dans certains cas de maladie de Bouveret en rapportavec certains troubles du rythme particuliers, on peut aussi donner des médicaments commeles digitaliques ou d’autresantiarythmiques pour éviter la récidive. Parfois, il est même nécessaire d’aller, par un cathéterintroduit dans les cavitéscardiaques, détruire cette petite zone d’hyper-excitabilité (fulguration).Cependant, la maladie de Bouveret est souventplus impressionnante que réellement grave.

Fondat ion pour la recherche médica le • numéro 79 • 3e tr imestre - ju i l le t 199936

Chaque contraction des ventricules résulte d’une excitation nerveuse.Celle-ci prend naissance au niveau du nœud sinusal(en haut, à gauche), traverse la paroi des deuxoreillettes puis la paroi des deux ventricules.

Luc

Bene

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Art P

ress

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Nœudsinusal

Oreillettedroite

Nœudauriculo-ventriculaire

Oreillettegauche

Faisceaude His

Ventriculegauche

Ventriculedroit

Fibre de Purkinje

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Page 37: Les pistes de recherche prioritaires - FRM

Fondat ion pour la recherche médica le • numéro 79 • 3e tr imestre - ju i l le t 1999 37

Mon arrière-petite-fille avait des pétéchies* sur le corps en naissant. On a fait le diagnostic d’infection au cytomégalovirus. De quoi s’agit-il? G. R. 60000

Le cytomégalovirus(CMV) est un virus de

la famille des herpès-virus.Il s’agit d’un virus trèsrépandu dont le mode detransmission est extrême-ment varié et qui peuteffectivement être transmisde la mère à l’enfant pendant la grossesse.L’infection congénitale àCMV (présente à la nais-sance) est fréquente, puis-qu’elle est trouvée chezenviron 1% de toutes lesnaissances. Cependant, ellene pose des problèmes quechez 10% de ces enfants.Ses conséquences sont, en effet, des pétéchies,

un gros foie et une grosserate, souvent une jaunisse.Il existe, en outre, unebaisse des plaquettes et dessignes laissant penser quele foie est atteint par cevirus. Tous ces problèmes disparaissent alors que leslésions du système nerveuxcentral associées à l’infec-tion congénitale par CMVsont définitives et entraî-nent souvent un retard de développement, ce quisemble être le cas chezvotre arrière-petite-fille.Il est difficile à cet âge de savoir quelles seront les conséquences à longterme de cette affection sur

le plan du développementcérébral. Une rééducationactive est nécessaire – c’est probablement le casde votre arrière-petite-fille –,de façon à améliorer larécupération et à permettre,avec un certain retard, unevie autonome satisfaisante.

Le degré de dépendance et de retard psychomoteurde ces enfants après infec-tion à CMV est très variable,et il est difficile, dès le jeuneâge, de prévoir quelle serason importance.* Pétéchies : petites taches

d’un rouge violacé.

J’ai peur de me trouver dans des lieux publics. On a diagnostiqué de l’agoraphobie. Pouvez-vous me donner quelques explications? P. J. 75006

L’agoraphobie fait partiedes troubles anxieux.

Elle est définie comme la crainte morbide et l’évi-tement des situations où le sujet est dans un endroitpublic. Cela signifie que le patient craint de façonmaladive (et évite à toutprix) toutes les situationsoù il se retrouve seul dans un endroit public ou avec d’autres personnes.Cette anxiété et cettecrainte provoquent bienévidemment une dimi-nution des déplacementsde la personne, qui peutmême, lorsque l’agora-phobie est très évoluée, la pousser à rester enfermée chez elle.Dans de nombreux cas,l’agoraphobie est secondaireà des attaques de panique.Le patient restreint

ses activités de crainted’avoir une attaque de panique dans une situation où il seretrouverait avec d’autrespersonnes. C’est la raisonpour laquelle, chez quel-qu’un présentant un profilagoraphobique, il fautrechercher s’il n’existe pas des troubles paniques.Ces troubles paniques sontdes événements sympto-matiques très particuliersdans lesquels il existeune sensation rapidementcroissante de peur ou de mort imminente accompagnée de toute une kyrielle de symptômesphysiques. Ces symptômespeuvent être des palpi-tations, une accélérationdu rythme cardiaque, dessueurs, un tremblement,une sensation d’étouf-

fement, une impression de s’étrangler, une douleurou un inconfort thora-cique, des nausées, unesensation de vertiges,d’instabilité, de tête vide,une peur de perdre lecontrôle ou de devenirfou, une peur de mourir,des sensations de four-millements au niveaudes doigts, des bouffées dechaleur ou, au contraire,des bouffées de froid, etc.Ces troubles paniquessont très fréquents, puisqu’ils toucheraientenviron 1% de la popu-lation générale, le plus souvent les femmes.Il est donc important de savoir précisément si les patients présentent une vraie agoraphobie ou s’ils ont développé uneagoraphobie secondaire

à l’existence de troublespaniques antérieurs quileur font craindre d’avoirde nouvelles attaques depanique, dans un endroitpublic, par exemple.La prise en charge de ces troubles anxieux en général est, d’une part,pharmacologique et,d’autre part, psychologique.Il faut, bien sûr, rassurer les patients et leur dire que les symptômes qu’ils ressentent font partie d’une maladie bien connue, responsablede ces sensations.Des médicaments peuventégalement être utiles, en fonction des symptômes.La durée du traitement et le type de médicamentutilisé sont, bien sûr, très variables d’une personne à l’autre.

Le cytomégalovirusse manifestenotamment parl’apparition de petitestaches rougesviolacées sur le corps. BS

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Qu’y a-t-il de grave dans le syndrome de Lyme? D. L. 55100

La maladie de Lyme estcausée par un microbe

récemment identifié, de la famille des spirochètes,Borrelia burgdorferi,transmis par des tiques etresponsable d’un phéno-mène inflammatoire. Cette maladie est trèsrépandue. Habituellement,on distingue trois étapes. La maladie débute généra-lement par un érythèmecutané, appelé «érythèmechronique migratoire», quiest une petite tache ou unepapule rouge à l’endroit oùla tique a piqué; la rougeurs’étend sur environ 15 cm;la partie centrale de cetérythème va devenir plusclaire, la bordure externeest assez rouge. La lésion estsouvent chaude au toucher.Associés à ce problèmecutané, des symptômespseudo-grippaux avecmalaise, asthénie, fièvre,maux de tête peuventapparaître. Parfois, dès cestade, au même moment ou quelques jours après

l’érythème cutané, il existedes douleurs articulaires ou musculaires.Les manifestations plus tardives sont des manifesta-tions d’ordre neurologique.Ces problèmes surviennentchez 15% des gens. Il peuts’agir de méningites ou de problèmes de paralysiede la face, ou encore de douleurs dans certaines

zones particulières (radi-culonévrite). Il existe parfoisdes paralysies faciales isolées.Typiquement, ces pro-blèmes persistent pendantplusieurs mois mais dispa-raissent habituellementcomplètement.Enfin, d’autres problèmesplus tardifs, comme desarthrites, peuvent survenirjusqu’à deux ans après

le début de la maladie,avec des accès de gonfle-ment des articulations et des douleurs durant de quelques semaines à quelques mois et pouvant récidiver pendant plusieurs années.Habituellement, les genssont très fatigués lors de l’atteinte articulairemais n’ont pas de fièvre.Le diagnostic de la maladiede Lyme repose sur la miseen évidence dans le sangd’anticorps spécifiquescontre Borrelia burgdorferi.Le traitement est différentsuivant que l’on est au stade précoce ou plus tardif. Dans les stades précoces, c’est un traite-ment antibiotique qui est proposé. Lorsqu’il existe des signes neurologiques, on propose aussi des trai-tements antibiotiques un peu différents. Il existe des protocoles de traitementtrès particuliers en fonctiondes stades et des différentesatteintes dans la maladie.

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Un enfant de mon entourage présente des crises d’épilepsie de type «petit mal». De quoi s’agit-il? M. I. 45230

Les crises «petit mal»d’épilepsie sont

des manifestations de l’épilepsie survenant essen-tiellement chez l’enfant.Il s’agit d’absences qui se caractérisent par unesuspension soudaine et passagère de la conscience(l’absence) avec une fixitédu regard, un clignementrythmique des yeux et, souvent, quelques petitessecousses des bras ou desmains. Puis le comporte-ment et la conscience del’enfant redeviennent nor-maux immédiatement et il n’existe aucune période

postcritique, c’est-à-direaucune altération de laconscience suivant la crise,comme cela peut surveniraprès les crises d’épilepsiegénéralisées. Généralement,les enfants ne se rappellentpas de leur crise. Le plussouvent, les absencesdurent quelques secondes(moins de dix secondes).Lorsque les absences sontplus prolongées, elles s’ac-compagnent d’automatismes.Les absences peuvent survenir de façon tout à fait isolée (elles peuventalors être difficiles à diagnostiquer) ou coexister

à d’autres moments avecdes crises d’épilepsie plusgénéralisées, accompagnéesde perte de conscience et, éventuellement, de morsure de la langue et de perte des urines.Lorsqu’on suspecte l’exis-tence d’absences, il est biensûr indispensable de faireun électroencéphalogrammeafin de dépister une comi-tialité* visible sur l’activitéélectrique du cerveau. Une exploration par ima-gerie du cerveau, soit parscanner, soit par imageriepar résonance magnétique,est aussi généralement

proposée lorsque l’on fait le diagnostic d’absencespour rechercher s’il existeune pathologie du cerveau particulière pouvant être àl’origine de cette épilepsie.Le traitement du «petitmal» repose sur les médi-caments antiépileptiques,dont il existe de nombreusesclasses et qu’il convientsouvent d’essayer l’unaprès l’autre ou en associa-tion pour trouver le médi-cament permettant de fairedisparaître cette comitialitéresponsable des absences.*Comitialité : caractère de ce qui

a rapport à l’épilepsie.

La maladie de Lyme est causée par un microbe de la familledes spirochètes, Borrelia burgdorferi (forme allongée) et transmise par les tiques.

L A F O N D A T I O N À L ’ É C O U T E

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par CatherineBaechelen,responsable des dons et des legsà la Fondation pour la RechercheMédicale.

Qu’est-ce qu’une succession vacante?

Quand faut-il demander un inventaire?

Si aucun héritier légal(jusqu’au sixième degré)

ou testamentaire ne se présente après l’expirationdu délai d’inventaire (troismois et quarante jours),

la succession est déclaréevacante.C’est le tribunal de grandeinstance qui vérifie si les conditions établissant la vacance de la succession

sont réunies. Si tel est le cas, l’Etat hérite. La gestion des biens est alors confiée auxDomaines, qui liquident la succession.

Lorsque les héritiers neconnaissent pas l’état

de la succession, ils craignentque le passif soit supérieurà l’actif. Ils hésitent donc à accepterpurement et simplement la succession.L’inventaire* est obligatoire

lorsque la succession comprend des mineurs et des incapables. Lorsque l’héritier accepte la successionsous bénéfice d’inventaire, il n’est redevable des dettesdu défunt qu’à concurrencedes biens recueillis.Il faut agir vite, car

l’inventaire doit avoir lieudans les trois mois suivant le décès. Ensuite court un délai de réflexion dequarante jours à compterde la clôture d’inventaire.(*) Liste détaillée et chiffrée des biens meubles et immeublescomposant l’actif.

Y a-t-il un rapport entre la réserve et la quotité disponible?

Oui. L’ensemble de la succession est

l’addition de la réserve etde la quotité disponible.La réserve est la part qui revient légalement aux enfants, et, en cas de

prédécès, aux petits-enfants.En l’absence de descendance,les parents sont concernés.Les frères et sœurs, qui sontles collatéraux privilégiés,ne sont pas réservataires. La quotité disponible est

la part qui peut être léguéeau gré du testateur.Cette part est de la moitié,un tiers ou un quart des biens du testateur, suivant qu’il existe un,deux, trois enfants ou plus.

Ma sœur vit avec moi. Je souhaite l’aider et éga-lement instituer la Fondation pour la RechercheMédicale légataire universelle. Que puis-je faire?

Vous pouvez prévoir que votre sœur

soit usufruitière de votre maison ou appartement.Elle pourra ainsi continuerà vivre au même endroit.

Vous pouvez lui donnerl’usufruit* de votre portefeuille de titres. Les revenus de ce porte-feuille lui permettront devivre plus confortablement.

(*) Droit d’usage et de perception des revenus d’un bien dont une autre personne a la nue-propriété et qui s’éteint à la mort de l’usufruitier.

LexiqueDegré :intervalle séparantdeux générations.Pour les collatéraux,il faut remonter àl’auteur commun. On compte deuxdegrés entre unesœur et un frère.

Collatéraux :membres d’unemême familledescendant d’unancêtre commun.

CollatérauxprivilégiésFrère(s), sœur(s) et,à défaut, neveu(x),nièce(s) de la personneconsidérée.

Collatérauxordinaires :oncle(s), tante(s),cousin(s),cousine(s) de la personneconsidérée.

Nue-propriété :propriété d’un biendont on n’a pas la jouissance.L’usufruit appartientà une autrepersonne.

Luc

Bene

vello

C O N S E I L S J U R I D I Q U E S

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