Les produits de glycationLes produits de glycation

Plan:Plan:

• DéfinitionDéfinition

• Étapes Étapes

• Conséquences physiopathologiquesConséquences physiopathologiques

• Exploration biologiqueExploration biologique

• Molécules anti glycation Molécules anti glycation

• conclusionconclusion

Définition:Définition:

• Une réaction chimique non Une réaction chimique non enzymatique enzymatique

• Résulte de la fixation d’un sucre Résulte de la fixation d’un sucre réducteur (glucose, fructose…..).Ou réducteur (glucose, fructose…..).Ou d’un aldéhyde sur une fonction amine d’un aldéhyde sur une fonction amine (le radical NH2) d’une protéine.(le radical NH2) d’une protéine.

• En générale l’acide aminé cible de la En générale l’acide aminé cible de la glycation c’est la lysine.glycation c’est la lysine.

Étapes de la glycation:Étapes de la glycation:

1.1. Formation d’une base de schiff: une Formation d’une base de schiff: une réaction réversible.réaction réversible.

2.2. Réarrangement d’AMADORI: Réarrangement d’AMADORI: pratiquement irréversible.pratiquement irréversible.

3.3. Réaction de MAILLARD: Réaction de MAILLARD: Ces étapes dépendent de :Ces étapes dépendent de :• Concentration en sucresConcentration en sucres• Le temps d’expositionLe temps d’exposition• Le turn-over protéique.Le turn-over protéique.

• La principale protéine concernée par la La principale protéine concernée par la glycation est l’hémoglobine.glycation est l’hémoglobine.

• L'hémoglobine A1c peut correspondre à L'hémoglobine A1c peut correspondre à différents degrés théoriques de glycation différents degrés théoriques de glycation de l'hémoglobine, pourvu qu'un résidu de de l'hémoglobine, pourvu qu'un résidu de glucose (*) soit fixé à la valine N-terminale glucose (*) soit fixé à la valine N-terminale d'au moins une chaîne beta de la globine. d'au moins une chaîne beta de la globine. Des résidus de glucose ou d'autres oses Des résidus de glucose ou d'autres oses peuvent également être fixés sur des peuvent également être fixés sur des résidus de lysine des chaînes alpha ou résidus de lysine des chaînes alpha ou beta (cas non représentés sur la figure). beta (cas non représentés sur la figure).

Conséquences Conséquences physiopathologiques:physiopathologiques:

• Altération des activités enzymatiques: Altération des activités enzymatiques: - glycation d’une lysine d’un site actif- glycation d’une lysine d’un site actif - altération de la conformation spatiale - altération de la conformation spatiale

nécessaire à la catalyse enzymatique.nécessaire à la catalyse enzymatique.• Formation d’agrégats protéiques qui Formation d’agrégats protéiques qui

participe à:participe à: - l’excès de la perméabilité vasculaire.- l’excès de la perméabilité vasculaire. - opacification du cristallin.- opacification du cristallin. - résistance des protéines de la paroi - résistance des protéines de la paroi

vasculaire aux enzymes nécessaires au vasculaire aux enzymes nécessaires au remodelage des parois.remodelage des parois.

• Exemple:Exemple:

- la glycation des récepteurs LDL diminue la - la glycation des récepteurs LDL diminue la captation de LDLc.captation de LDLc.

• Fixation des PDM sur des récepteurs Fixation des PDM sur des récepteurs spécifiques nommés RAGE ( receptor of spécifiques nommés RAGE ( receptor of advenced glycation endoproducts): advenced glycation endoproducts):

- localisés au niveau des macrophages - localisés au niveau des macrophages cellules endothéliales, fibres musculaires cellules endothéliales, fibres musculaires lisses.lisses.

- inhibée par l’insuline et activée par les - inhibée par l’insuline et activée par les TNF,(tumor necrosis factor)TNF,(tumor necrosis factor)

- développe un état dit stress développe un état dit stress oxydatif :oxydatif :

- production de radicaux libres - production de radicaux libres oxygénés cytotoxiques.oxygénés cytotoxiques.

- sécrétion de cytokines et de - sécrétion de cytokines et de facteurs de croissance facteurs de croissance

- expression des molécules - expression des molécules d’adhésion.d’adhésion.

• Enfin, ces processus engendrent la Enfin, ces processus engendrent la détérioration vasculaire: détérioration vasculaire:

- les micro vaisseaux: retine, - les micro vaisseaux: retine, neurones les néphrons.neurones les néphrons.

- les macro vaisseaux: IDM,AVC- les macro vaisseaux: IDM,AVC

Exploration biologique:Exploration biologique:

• Dosage de l’hémoglobine glyquéDosage de l’hémoglobine glyqué::

Méthodes chimiques:Méthodes chimiques:

Affinité pour l’acide boronique.Affinité pour l’acide boronique.

Méthodes électrophorétiques:Méthodes électrophorétiques:

Méthodes chromatographiquesMéthodes chromatographiques::

- Sur colonneSur colonne

- HPLCHPLC

Méthodes immunologiquesMéthodes immunologiques

• Le taux est donné en pourcentage de Le taux est donné en pourcentage de l’HBA1c par rapport à l’HB total.l’HBA1c par rapport à l’HB total.

• Valeurs usuelles: 4.5 – 6%Valeurs usuelles: 4.5 – 6%

• Indications:Indications:

L’HBA1c est corrélé avec la glycémie L’HBA1c est corrélé avec la glycémie moyenne des deux mois (environ) moyenne des deux mois (environ) précédant le dosage.précédant le dosage.

Suivi des diabétiques type 1 et 2 Suivi des diabétiques type 1 et 2

- adaptation du traitement- adaptation du traitement

- respect du régime.- respect du régime.

- prévention des complications- prévention des complications

• Les interférences:Les interférences:

- anémie hémolytique (HBA1c - anémie hémolytique (HBA1c faussement diminué)faussement diminué)

- hémoglobinopathies - hémoglobinopathies

- anémie ferriprive (faussement - anémie ferriprive (faussement elevée): les hématies vieillies sont elevée): les hématies vieillies sont majoritaires.majoritaires.

La fructosamineLa fructosamine::

• Constitue l’ensemble des protéines Constitue l’ensemble des protéines glycosylées.glycosylées.

• Reflet de la glycémie moyenne des Reflet de la glycémie moyenne des 2-4 semaines précédentes.2-4 semaines précédentes.

• Un marqueur fiable simple indiqué :Un marqueur fiable simple indiqué : - diabéte gestationnel - diabéte gestationnel - contre indications de l’HBA1c- contre indications de l’HBA1c - sujets agés- sujets agés

Les molécules anti Les molécules anti glycation:glycation:

• CARNOSINE: CARNOSINE:

- molécule naturelle du muscle - molécule naturelle du muscle squelettique et du cerveau.squelettique et du cerveau.

- liaison avec les sucres: carnosine - liaison avec les sucres: carnosine glyquée non toxique éliminable.glyquée non toxique éliminable.

- antioxydant stabilisant la MB - antioxydant stabilisant la MB cellulaire.cellulaire.

• AMINOGUANIDINE:AMINOGUANIDINE:

- extraite de l’herbes Galega - extraite de l’herbes Galega officinalis.officinalis.

- liaison avec les produits précoces de - liaison avec les produits précoces de glycation en formant des composés glycation en formant des composés aréactifs, inaptes à la réticulation.aréactifs, inaptes à la réticulation.

- prévient au niveau du rein la - prévient au niveau du rein la formation des AGE et réduit formation des AGE et réduit l’excrétion de l’albumine.l’excrétion de l’albumine.

Conclusion:Conclusion:

• La glycation est un processus La glycation est un processus physiologique des protéines.physiologique des protéines.

• Dans le cas des diabètes :Dans le cas des diabètes :

- une cascade d’événements - une cascade d’événements pathologiques se développepathologiques se développe

• Les produits de glycation sont mis à Les produits de glycation sont mis à profit dans le but d’exploration profit dans le but d’exploration biochimique.biochimique.