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LES STRATEGIES DE DEPISTAGE À L’HEURE DES NOUVELLES MOLECULES
SYMPOSIUM BEKERSAHGEED 15 DÉCEMBRE 2016
NABIL DEBZI SERVICE D’HEPATOLOGIE CHU MUSTAPHA
Prise en charge thérapeutiqueFuture SAHGEED ORAN 2015
Nouveaux Traitements2 périodes 1er semestre 2016 Sofosbuvir – PEG – RBV 2ème semestre 2016 Sofosbuvir-Ledipasvir
1er semestre 2017 Daclatasvir
En complément de l’instruction numéro « 2 » du 3 février 2016, relative à la prise en charge des patients atteints d’hépatite virale chronique «C » et faisant suite aux recommandations de la journée mondiale contre les hépatites . L’introduction du nouveau régime thérapeutique sans interféron à base de l’association, des nouvelles molécules « SOFOSBUVIR-LEDIPASVIR » concerne tous les patients quelque soit le stade de la fibrose.
Dans ce contexte, les dispositions de cette instruction doivent être mises en œuvre et l’application de ce présent protocole thérapeutique doit être assurée au niveau de l’ensemble des services hospitaliers déjà identifiés pour le diagnostic, la prise en charge thérapeutique, le suivi référentiel et l’évaluation des nouvelles thérapeutiques administrées aux patients atteints d’hépatite virale chronique ‘C’ selon le « Cahier Dossier » du malade joint en annexe de la présente instruction.
LE TRAITEMENT POUR TOUS
Epidémiologie : Donneurs de sang Années Population Donneurs Prévalence %
2003 300 000 0.44
2004 300 000 0.46
2005 300 000 0.38
2006 300 000 0.43
2007 384 450 0.41
2008 300 000 0.48
2009 34 262 963 409 067 0.21
2010 36 368 841 414 001 0.21
2011 452 508 0.42
2012 36 000 000 490 522 0.17
2013 37 956 645 490 633 0.16
■Alger
●Oran
●Annaba
Enquête de 2005 – 6 wilayates de l’est
1.091.53
3.85
• Prévalence: 3.43% (1.09 -7.63%)
6049 Prélèvements
Batna Msila
Prévalence des Ac anti-VHC dans la région d’Annaba (2008-2009-2010)Thèse DESM 2012 , A.Mammeri – M.Laouar
CDV (4715) : 3,11
Don de sang (43 189) : 0,23
Dépistage pré-nuptial (12 849) : 0,74
Hémodialysés (68) : 37
Hémoglobinopathies (686) : 8,16
VIH – VHC (47) : 2,1
Détenus (698): 1,7
Presentation Title | Date xx.xx.xx | Company Confidential © 2012
11
Enquête MSPRH 2008 – Hémodialysés
Marqueurs Nombre de prélèvements %
Ag Hbs 788 10.50
AC anti Hbc isolés 757 10.08
Immunité vaccinale 1857 24.43
Immunité Naturelle 2075 27.72
AC anti VHC 7503 23.8
Thèse DESM H.MAHIOU 2016
.génotypage
Effectifs Pourcentage
1a 16 18,0
1b 41 46,1
2 2 2,2
3a 20 22,5
4 10 11,2
Total 89 100,0
Treatment of HCV
Protease Inhibitors“….previrs” NNS5A-
Inhibitors“….asvirs”
polymerase Inhibitors
“….buvirs”
NUCs Non-NUCs
Sofosbuvir Daclatasvir
Sofosbuvir Ledipasvir
Sofosbuvir Velapatasvir
Sofosbuvir + RBV
Paritaprevir/r
Ombitasvir Dasabuvir
Asunaprevir Daclatasvir Beclabuvir
Asunaprevir Daclatasvir
Grazoprevir Elbasvir
Simeprevir Sofosbuvir
87 % 88 %94 %
86 %93 % 93 % 95 % 93 %
96 % 95 % 94 %94 %89 %
98 % 97 %94 %
95 %
Américaine (VA) VA / HIV TRIO Italie Portugal Espagne Allemagne
SIM/SOF SOF/LDV 3D SOF/DCV
Nb = 2 363/4 104/773 103/208/13 1378 343/ 73 /42 872 1 504/1 422 284/1 836/390/528
Absence impact VIHVHB, diabète et obésité sur RVS
Suivre reco. EASL(93 % vs 87 %)
Hypo Alb < 35 g/lFacteur prédictifNégatif RVS
Les résultats en vie réelle confirment les essais cliniques : 16 236 patients G1
Aghemo AM, Italie, Abs. LBP 500; McCombs J, USA, Abs. LBP 510; Crespo J, Espagne, Abs. LBP 511; Calleja JL, Espagne, Abs. LBP 512;McGinnis J, USA, Abs. LBP 514; Afdhal N, USA, Abs. LBP 519; Rodrigues J, Portugal, Abs. LBP 523; Mauss S, Allemagne, Abs. SAT-263actualisés
Cohortes0
20
40
60
80
100%
Les résultats en vie réelle confirment les essais cliniques : SOF/LDV 8 sem. patients G1 non cirrhotiques
Buggisch P, Allemagne, EASL 2016, Abs. SAT-242 actualisé
RVS12 dans ION-3 comparée aux cohortes vie réelle
100
80
60
40
20
0
RV
S12
(%
)
97 % 95 % 97 % 97 % 99 % 98 % 97 %
ION 3Study *
TRIOCohort ***
HCVTARGET ** GECCO **
IFI/Buggisch *** VA-Ohio ***
Totalvie réelle
* Analyse post hoc ** Per protocole ***analyse ITT
G1 : LDV/SOF 8 sem.
119123
251263
150154
155159
127128
4748
730752
National Cohort 2012 (n = 734)PEGIFN-RBV SVR
0
100
200
300
400
500
61.9 % n = 454
Failure = 38% n = 280
National cohort 2012 n = 734SVR according to genotype
0
10
20
30
40
50
60
70
80
G1 G2 G3 G4 G5
59%n = 3141b > 1a
n = 100 n = 33 n = 6 n = 1
cohorte nationale 2012
Rechuteurs n = 100 (13.6 %)
Non répondeurs n = 132 (18 %)
Arrêt de traitement n = 48 (6.5%)
Analyse Multivariée
seule la fibrose (F0-F2) est un facteur prédictif de bonne réponse avec un OR de 1.62(IC : 1.17-2.25) p = 0.004
IP Results n = 58 ( BOC 43 , TVR 15)F3F4 (n=32) CUPIC (-)Relapsers 58.6% (n=34), Partials responders 6.9% (n=4)
NR 29.3% (n=17) , Naive ( n=3)
32 (26) complete therapy : 20 BOC , 6 TVRintolerance ( BOC 1,TVR 3)
N.AFREDJ 2015
55% BOC
83% TVR61.5%
Réponse virologique
Freeman J, Australie, EASL 2016, Abs. LB03 actualisé
Les génériques : la solution pour éradiquer le VHC dans le monde
Résultats très intéressants mais prix encore trop élevé pour les plus pauvres
99,6 %(235/236)100
Fin TTTglobal
AR
N V
HC
< L
LOQ
(2
5 U
/ml)
80
60
40
20
0
99,2 %(127/128)
100,0 %(105/105)
94,4 %(136/144)
93,7 %(59/63)
97,4 %(37/38)
Fin de TTTSOF + LDV
FIN de TTTSOF + DCV
RVS4 G1-6global
RVS4 G1SOF + LDV
RVS G1SOF + DCV
CONCLUSIONS: Minimum costs of treatment and diagnostics to cure hepatitis C virus infection wereestimated at US$171-360 per person withoutgenotyping or US $261-450 per person with genotyping. These cost estimates assume that large-scale treatment programs can be established.
2015 Apr;61(4):1174-82
Coût de la Prise en charge thérapeutique
- 2007 Bithérapie pégylé1000 patients par / année RVS ( Guérison) 60 % : 2, 5 millions de DA/21000 Euros par patient
2013 Anti-protéases de 1er génération 250 patients traités RVS ( 62 % de guérison):5 millions DA / 42 000 Euros par patient
2016 .SOFOS 300.000 DA/ par patient 2500 EurosSOFOSLED 450.000 DA / par patient 3500 Euros
Quelle stratégie de dépistage avec les nouvelles molécules ?
Différentes selon les pays
- Raisons épidémiologiques - Budget alloué
Benefits of Achieving SVR
↓Cirrhosis↓ Decompensation
↓ HCC↓Transplantation
↓All-cause mortalityImproved QoL
MalignancyDiabetes
CVDRenal
Neurocognitive
Cure
Improved clinical outcomes[1,2]
Slide credit: clinicaloptions.com
1. Smith-Palmer J, et al. BMC Infect Dis. 2015;15:19.
2. Negro F, et al. Gastroenterology. 2015;149:1345-1360.
3. George SL, et al. Hepatology. 2009;49:729-738.
Hepatic Extrahepatic
Decreased transmission[1]
SVR (Cure) Associated with Decreased All-Cause Mortality
10-y
ear
Cum
ula
tive I
ncid
ence R
ate
530 patients with advanced fibrosis, treated with interferon-based therapy, and followed for 8.4 (IQR 6.4-1.4) years
Van der Meer et al. JAMA 2012; 308:2584
8.9
26
5.1
21.8
2.1
29.9
31
Les résultats de la « vraie vie » sur l’efficacité des AAD en cas de cirrhose Child B/C
Foster et al. , EASL 2015, CO 002
8086
59
89
71
81
43
7482
70
85
73
60
71
100
0
20
40
60
80
100
120
All patients G1 G3 others
SOF/LDV/RBV SOF/LDV SOF/DCV/RBV SOF/DCV
252 28 15 164172 21 6145 7 35 7 27114 13
12 semaines; CPT B 66%, CPT C 10%- MELD median 11,9; Ascite 38,1 % , RVO 27,2%, EH 17,1%
Les taux de RVS diffèrent en fonction des génotypes Une biliruninémie élevée et le génotype 1a sont des facteurs de mauvaise
réponse, alors qu’une albuminémie élevée est un facteur de bonne réponse
Cohorte TARGET : AVD dans la vraie viechez les patients cirrhotiques avec MELD ≥10
Facteurs prédictifs de RVS en analyse multivariée
RR1,571,360,7
1,031,570,390,972,520,990,461,081,53
LCL0,610,570,290,970,470,140,871,120,980,280,860,51
UCL4,043,221,691,095,291,071,085,71
10,761,364,58
p0,3460,4870,4320,3930,4660,0690,5870,0260,2020,0020,5230,451
RR, CL 95 % et p
SOF + SMVNaïfs
Sexe masculinAge
CaucasienGénotype 1aMELD (g/dl)
Albumine (g/dl)Plaquettes (100/Ul)Bilirubinémie totale
Hb (g/dl)INR
0,1 1 10
Reddy R, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. O007 actualisé
HCV Cure Associated With Improved 15-Yr Survival in Pts With F0/F1 Disease
Single-center cohort of consecutive pts since 1992 (N = 1381)
Progression to F3/F4 was observed in 15.3% of F0/F1 pts with available liver biopsy (n = 157)
Slide credit: clinicaloptions.comJézéquel C, et al. EASL 2015. Abstract P0709.
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 5 10 15 20
Yrs From Biopsy to Death
F0/F1 Fibrosis
P = .003
Treated pts without SVRUntreated ptsTreated pts with SVR
Su
rviv
al
Cirrhoses virales C après RVSLe risque de CHC n’est pas nul !
Nahon P, Bondy, EASL 2015, Abs. P0328 actualisé
Diminution du risque de CHC après RVS
0 12 24 36 48 60 72
0
0,2
0,4
0,6
1,0
Temps après inclusion (mois)
Inci
de
nce
cu
mu
lée
de
CH
C 0,8
84
747 678 585 444 341 239 136 65
3 ans 5 ans
1,9 %
13,6 %21,8 %
3,3 %
Log-rank : p < 0,0001Non-RVSRVS
(17) (33) (36) (19) (15) (11) (9)
482 464 420 348 272 208 140 62(1) (5) (2) (1) (3) (3) (1)
Patients à risque (événements)
Non-RVS
RVS
Après RVS, le risque de CHC est plus important chez les patients avec syndrome métabolique
Incidence du CHC en fonction de la RVS et de la présence du syndrome métabolique
Cirrhoses virales C après RVSLe risque de CHC n’est pas nul !
Nahon P, Bondy, EASL 2015, Abs. P0328 actualisé
Patients à risque (événements)
144 (0) 135 (1) 119 (0) 84 (0) 57 (0) 43 (0) 22 (0) 1
281 (1) 257 (5) 215 (2) 187 (1) 152 (4) 110 (2) 51 (0) 5
232 (8) 203 (10) 159 (10) 118 (1) 84 (2) 49 (3) 23 (2) 3
447 (5) 398 (21) 330 (14) 249 (18) 172 (9) 115 (3) 51 (1) 7
RVS1
RVS2
Non RVS1
Non RVS1
Temps après inclusion (mois)
0 12 24 36 48 60 72
0,0
0,10
0,20
0,30
0,50In
cid
ence
cu
mu
lée
de
CH
C
0,40
84
RVS + pas de syndrome métabolique (RVS1)RVS + facteur de syndrome métabolique (RVS2)Non RVS + pas de syndrome métabolique (Non RVS1)Non RVS + facteur de syndrome métabolique (Non RVS2)
Increasing Use of High SVR Therapy (~
90%) Will Eliminate HCV in the US by 2029
No more
pts
available
to treat
200,000Treated
150,000
100,000
50,000
0
160,000
120,000
80,000
40,000
0
Cured
Razavir H, et al. Hepatology. 2013;57:2164-2170.
Impact of Different Scenarios on HCV Disease Control
Base Case Scenario(Historical)
2030
Scenario 1 Scenario 2
Treated (Annual) 65,000 65,000 325,000
Treatment rate 1.1% 1.1% 7.1%
Average SVR 48% 90% (2014) 90%
Newly diagnosed (Annual) 125,000 125,000 340,500
Common treatment age 15 - 59 15 - 59 15-74
Treated Stages ≥ F2 ≥ F2 ≥ F0
Impact
# Total infected 6,000,000 4,045,000 280,000
Change (%) -32% -95%
# Compensated cirrhosis 630,000 507,000 76,000
Change (%) -19% -88%
# Decompensated cirrhosis 138,000 110,000 17,000
Change (%) -21% -87%
# HCC 16,000 16,000 2,400
Change (%) 0% -85%
# HCV-related mortality 33,000 30,700 7,500
Change (%) -7% -77%
40Waked I et al. Arab J Gastro. 2014; !5: 45-52
1- Les populations à risque: Dépistage annuel2- 18-60 ans jamais dépistés 3- Consultation prénatale avant le S 14
Baby Boomers (Born in 1945–1965)
Account for 76.5% of HCV in the US1
Estimated Prevalence by Age Group2
Birth Year Group
0
1.6
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
1990+1980s1970s1960s1950s1940s1930s1920s<192
0
Nu
mb
er
wit
h c
hro
nic
HC
V (
mil
lio
ns
)
An estimated 35% of undiagnosed baby boomers with HCV currently have advanced fibrosis
(F3-F4; bridging fibrosis to cirrhosis)3
1. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR. 2012;61:1-32; Adapted from Pyenson B, et al. Consequences of Hepatitis C Virus (HCV): Costs of a baby boomer
Epidemic of Liver Disease. New York, NY: Milliman, Inc; May 18, 2009. http://www.milliman.com/expertise/healthcare/publications/rr/consequences-hepatitis-c-virus-RR05-
15-09.php Milliman report was commissioned by Vertex Pharmaceuticals; 3. McGarry LJ et al. Hepatology. 2012;55(5):1344-1355.
42
Available et al http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf8/P080027c.pdf.
Accessed 12/4/14.
TROD
• •OraQuick® HCV rapid antibody test (OraSure Technologies, PA, USA), 15 Euros
•TOYO® anti-HCV test (Turklab, Izmir, Turkey) •Labmen HCV test
(Turklab, Izmir, Turkey). 5 Euros
– Specificite 98,0 % a 100 %Sensibilite 96,4 % a 99,6 % (sauf Labmen 63,4 %)
Quelle Stratégie de dépistage en Algérie
Population à risque – Dépistage de proximité
variabilité inter-régions dépistage actif wIlayates de l’est = Etude pilote
Les réservoirs identifiésHémodialyséToxicomanie IV : Nouveau réservoir - aucune prise en charge sur le plan associatif - pas de reseau entre l’hôpital et la prison
Contamination professionnelle ( législation de 1975)
Légiférer dépistage chez la femme enceinte