leseprobe gmp-fachwissen planung von pharmazeutischen … · 2019. 6. 12. · setzen und eine...

GMP-Fachwissen TECHNIK

Brandes, Denk, Peither

Planung von pharmazeutischen Produktionsanlagen GMP-Anforderungen rechtzeitigim Anlagenbau umsetzen

GMP-BERATER Auszug

Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek:Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.

ISBN: 978-3-95807-168-1

1. Auflage 2019

Der Inhalt ist ein Auszug aus dem GMP-BERATER,dem größten GMP-Wissensportal weltweit.

Verlag: Maas & Peither AG – GMP-VerlagKarlstraße 279650 Schopfheim (Germany)Telefon +49 7622 66686-70Telefax +49 7622 [email protected]

Herausgeber: Thomas Peither, Maas & Peither AGLektorat, Korrektorat: Dr. Doris Borchert, Maas & Peither AG Umschlaggestaltung: Diana Sutter, Maas & Peither AGTitelfoto: Bildagentur FotoliaSatz: Computrain Marcus Bollenbach, Bad Krozingen

Wichtiger Hinweis:Die Daten und Informationen in diesem Werk wurden mit größter Sorgfalt erarbeitet und zusammengestellt. Verlag, Autoren und Übersetzer können jedoch für eventuell verbliebene fehlerhafte Angaben und deren Folgen weder eine juristische Verantwortung noch irgendeine Haftung übernehmen.

Das Werk, einschließlich seiner Teile, ist urheberrechtlich geschützt.Jede Verwertung ist ohne Zustimmung des Verlages und des Autors unzulässig. Dies gilt insbesondere für die elektronische oder sonstige Vervielfältigung, Übersetzung, Verbreitung und öffentliche Zugänglichmachung.

5Planung von Anlagen © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

VorwortTechnische Systeme und Anlagen müssen die Anforderungen der GoodManufacturing Practice (GMP) erfüllen. Bei GMP-Inspektionen und -Au-dits wird die GMP-Konformität regelmäßig überprüft und ist Grundlagefür die Herstellungserlaubnis von Arzneimitteln. Dieses Fachbuch ver-mittelt fachübergreifendes Wissen und vertieft das gegenseitige Ver-ständnis von Auftraggeber und Lieferanten, wenn es darum geht, GMP-Anforderungen technisch umzusetzen. So vermeiden Sie unnötige Pro-jektverzögerungen, Kostensteigerungen und Diskussionen bereits zuBeginn eines Projektes. Allen, die sich mit der Planung von Anlagen fürdie Wirkstoff- oder Arzneimittelherstellung befassen, bietet dieses Werkeinen reichen Fundus an Erfahrungswissen, technischen und regulatori-schen Anforderungen.

Bereits bei der Anlagenplanung werden die Weichen für die GMP-Kon-formität gestellt. In dieser Phase müssen alle späteren Aspekte in Be-tracht gezogen werden und in die Anlagenspezifikation einfließen.Hierzu zählen u. a. Anforderungen an Material, Bau- und Konstruktions-elemente, Hygieneanforderungen, Reinigungstauglichkeit, Wartungs-und Instandhaltungsfreundlichkeit sowie die Bedienerfreundlichkeit.Auch das Risikomanagement ist in dieser Phase wichtig, um Risiken ausHerstell- und Reinigungsprozessen zu identifizieren. Je umfassenderund detaillierter die Planung durchgeführt wird, desto effizienter wirdder gesamte Projektablauf sein.

Unerwünschte Wechselwirkungen mit dem Arzneimittel können durchdie sorgfältige Auswahl von Werkstoffen vermieden werden. Dies giltinsbesondere für produktberührende Materialien. Ausschlaggebend fürdie Werkstoffauswahl sind u. a. Einflussparameter während des Betriebs, wie z. B. Temperatur und

Druck, Eigenschaften der herzustellenden Produkte, wie z. B. chemische Zu-

sammensetzung, Abbauprodukte und Abrasivität, aber auch gesetzliche und behördliche Vorgaben.

Dieses Fachbuch liefert einen leicht verständlichen Überblick über diewichtigsten Konstruktionsmaterialien und -hilfsmittel, deren Eigen-schaften und Einsatzmöglichkeiten sowie die zugrunde liegendenrechtlichen Bestimmungen.

Eine hygienegerechte Konstruktion (Hygienedesign, Hygienic Design)ist wichtig, um Kontaminationsrisiken zu reduzieren. Dabei ist generellzwischen produktberührenden und nicht-produktberührenden An-

Vorwort

6 Planung von Anlagen © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

lagenteilen zu unterscheiden. Dies betrifft z. B. die Werkstoffauswahlund die erforderliche Oberflächengüte. Wichtige Konstruktionsprinzi-pien werden am Beispiel von Verbindungen, Förder- und Dosiersyste-men sowie Reinrauminstallationen erläutert. Der Einsatz hygienischerKonstruktionsprinzipien wird auch bei der Gestaltung von Hebewerk-zeugen, Rollenbahnen, Bühnen und Gestellen gezeigt. Wichtig ist, diehygienegerechte Konstruktion möglichst frühzeitig in der Projektpla-nung zu berücksichtigen und die geforderten Designkriterien im Las-tenheft zu beschreiben.

Viele Abbildungen, Beispiele, Tabellen und Checklisten machen es demLeser einfach, sich in die Thematik einzuarbeiten. Im Kapitel Informati-onsquellen finden Sie ein umfangreiches Verzeichnis von weiterführen-der Literatur und Regelwerken als Grundlage für eine weitere Vertiefungin die Materie.

Dieses Buch beinhaltet Themen aus dem Bereich Anlagentechnik, die inder Wissenssammlung GMP-BERATER enthalten sind. Der GMP-BERATERbehandelt alle Themen, die für die GMP-Konformität in der Arzneimittel-herstellung von Bedeutung sind.

Schopfheim, Januar 2017

Inhaltsverzeichnis


Inhaltsverzeichnis

Vorwort 5

1 Anlagenplanung 91.A Regulatorische Anforderungen 91.B Good Engineering Practice 141.C Projektmanagement für den Anlagenbau unter GMP-Anforderungen 151.D GMP-gerechte Konstruktion 191.E Kontinuierliche Produktion 201.F Risikomanagement 21

2 Materialien 232.A Werkstoffe und Hilfsstoffe für den pharmazeutischen Anlagenbau –

ein Überblick 232.B Konstruktionswerkstoff Metall/Edelstahl 282.C Konstruktionswerkstoff Kunststoff 372.D Hilfsstoff Schmiermittel 422.E Hilfsstoff Dichtungsmaterialien 45

3 Hygienegerechte Konstruktion 513.A Einleitung 513.B Regulatorische Anforderungen 533.C Allgemeine Konstruktionsprinzipien 553.D Werkstoffauswahl 583.E Oberflächen 633.F Verbindungen 683.G Hebewerkzeuge 793.H Rollenbahnen 833.I Pneumatische Förderung 853.J Dosiersysteme 873.K Bühnen und Gestelle 893.L Reinrauminstallationen 93

4 Informationsquellen 100

Index 103

Die Autoren 105


1 Anlagenplanung

Thomas Peither

1.A Regulatorische Anforderungen

Bei der Planung von Anlagen und Ausrüstungen für die Herstellung vonpharmazeutischen Produkten gilt es, eine Vielzahl von Anforderungenim Auge zu behalten. So muss nicht nur das gesamte ingenieurstechni-sche Normenwerk beachtet werden, sondern auch die speziellen Anfor-derungen, die sich durch die Good Manufacturing Practice (GMP) erge-ben. Es gibt jedoch wesentliche Unterschiede zwischen Normenwerkenund GMP-Anforderungen. Normen können meist als solche umgesetztwerden, ohne die Anforderungen des Endprodukts zu kennen. Andersverhält es sich mit den GMP-Anforderungen: Ohne Produktkenntniskann keine GMP-Konformität erreicht werden.

Direktive 2003/94/EGEine Anlage bzw. Ausrüstung kann dann als GMP-konform bezeichnetwerden, wenn die in den Gesetzen niedergelegten Anforderungenerfüllt werden. Daher hilft an dieser Stelle ein Blick in die Direktive 2003/94/EG der Europäischen Kommission: Die an Räume und Ausrüstunggestellten Anforderungen sind in Abbildung 1-1 zusammengefasst.

EU-GMP-LeitfadenDiese allgemein formulierten Anforderungen werden im EU-GMP-Leit-faden in Kapitel 3 „Räumlichkeiten und Ausrüstung“ näher ausgeführt.Einleitend betont die EU im Abschnitt „Grundsätze“: „Räumlichkeitenund Ausrüstungen müssen so angeordnet, geplant, konstruiert, nachge-rüstet und instand gehalten sein, dass sie für die vorgesehenen Arbeits-gänge geeignet sind. Ihre Anordnung und Ausgestaltung müssen dar-auf ausgerichtet sein, das Risiko von Fehlern auf ein Minimum herabzu-setzen und eine gründliche Reinigung und Wartung zu erlauben, umKreuzkontamination, Staub- oder Schmutzansammlungen und ganz all-gemein jeden die Qualität des Produktes beeinträchtigenden Effekt zuvermeiden.“

Hier finden Sie Antworten auf folgende Fragen:• Worauf muss man bei der Planung von GMP-konformen Anlagen achten?• Was versteht man unter Good Engineering Practice (GEP)?• Was ist beim Projektmanagement im Anlagenbau zu berücksichtigen?

1 Anlagenplanung


Dies kann man in die Praxis wie folgt übersetzen: Räume und Ausrüstung müssen für die Arbeitsgänge geeignet sein

und daher entsprechend geplant werden. Das Konzept muss darauf bedacht sein, Fehler zu vermeiden. Reinigung und Wartung müssen einfach möglich sein. Staub und Schmutzansammlungen dürfen nicht auftreten. Die Vermeidung von Kreuzkontaminationen hat Priorität. Die Qualität der Produkte muss im Mittelpunkt jeder Planung stehen.

Bei der letzten Revision von Kapitel 3 wurden die Detailausführungendes Kapitels deutlich erweitert. Der Planer von Räumen und Anlagen(Ausrüstungen) muss insbesondere die Auswirkungen der Planung aufdie Produktqualität in jeder Planungsphase beachten. Die wichtigstenBestimmungen für Räumlichkeiten und Ausrüstung sind in Abbildung1-2 und Abbildung 1-3 wiedergegeben.

Die Vorgaben der EU-Direktive bzw. des EU-GMP-Leitfadens werden inden EU-Mitgliedsstaaten in nationale Gesetze und Verordnungen umge-setzt, z. B.: Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung AMWHV/

Deutschland Arzneimittelbetriebsordnung AMBO/Österreich Arzneimittel-Bewilligungsverordnung AMBV/Schweiz

Direktive 2003/94/EG, Artikel 8: Räumlichkeiten und Ausrüstung

(1) Räumlichkeiten und Ausrüstung werden so angeordnet, ausgelegt, ausge-führt, nachgerüstet und instand gehalten, dass sie sich für die beabsichtigten Zwecke eignen.

(2) Räumlichkeiten und Ausrüstung werden so ausgelegt, gestaltet und ge-nutzt, dass das Risiko von Fehlern minimal und eine gründliche Reinigung und Wartung möglich ist, um Verunreinigungen, Kreuzkontamination und ganz allgemein jeden die Qualität des Produkts beeinträchtigenden Effekt zu vermeiden.

(3) Räumlichkeiten und Ausrüstung zur Verwendung für hinsichtlich der Pro-duktqualität kritische Herstellungsvorgänge werden auf ihre Eignung hin überprüft (Qualifizierung) und validiert.

Abbildung 1-1 Anforderungen an Räumlichkeiten und Ausrüstung


2 Materialien

Ruven Brandes

2.A Werkstoffe und Hilfsstoffe für den pharmazeutischen Anlagenbau – ein Überblick

Für die Gestaltung von Anlagen, Apparaten, Komponenten und Gerätenwerden unterschiedliche Materialien benötigt. Dabei wird zwischenKonstruktionswerkstoffen und Hilfsstoffen unterschieden (siehe Abbil-dung 2-1).

2.A.1 Welche Bedeutung haben Materialien im GMP-Umfeld?

Bei der hygienischen Gestaltung von Anlagen und Ausrüstungsgegen-ständen ist die Auswahl der Konstruktionswerkstoffe von großer Bedeu-tung. Konstruktionswerkstoffe beeinflussen nicht nur den Herstellungs-prozess, sondern in erheblichem Maße auch die Reinigbarkeit.

Die folgenden Punkte sind ausschlaggebend für die Auswahl und denEinsatz von Konstruktionswerkstoffen: Beanspruchbarkeit (Festigkeit, Verschleiß, Korrosion), Fertigungsanforderungen (mechanische Bearbeitbarkeit, Verform-

barkeit, Fügbarkeit und Schweißbarkeit), Wirtschaftlichkeit.

Hier finden Sie Antworten auf folgende Fragen:• Welche Anforderungen werden an Konstruktionswerkstoffe gestellt?• Welche verschiedenen Edelstahlsorten gibt es?• Was passiert bei der Korrosion von Edelstahl?• Welche Materialzertifikate gibt es?• Welche gesetzlichen Regelungen für Kunststoffe sind zu beachten?• Welche Hilfsstoffe für Konstruktionswerkstoffe gibt es?• Welche Schmiermittel dürfen im GMP-Umfeld eingesetzt werden?• Was ist ein GMP konformer H1-Schmierstoff?• Was muss bei einer Umstellung auf einen H1-Schmierstoff beachtet

werden?• Was ist bei der Auswahl eines geeigneten Dichtungsmaterials zu beachten?

2 Materialien


Im Hinblick auf die hygienische Gestaltung kommen im Rahmen derMaschinenrichtlinie1 folgende Anforderungen hinzu: Die Anlagen sollten in allen wichtigen Aspekten den einschlägigen

Richtlinien entsprechen. Die eingesetzten Materialien sollten physiologisch unbedenklich

sein. Es darf keine Migration unzulässiger Materialbestandteile in die her-

zustellenden Produkte erfolgen. Die Oberflächen müssen mit der erforderlichen Oberflächenqualität

fehlerfrei herstellbar sein. Die Oberflächenqualität sollte sich während der Lebensdauer der

Werkstoffe möglichst nicht verschlechtern. Die Anlagen sollten leicht zu reinigen sein. Die Materialien müssen den thermischen und chemischen Belastun-

gen durch Einwirkung von niedrigen und hohen Temperaturen wäh-rend der Produktion widerstehen.

2.A.2 Welche Konstruktionswerkstoffe gibt es?

Eine grundlegende Forderung an die verwendeten Produktionsanlagenist, dass sie die Qualität der Produkte nicht nachteilig beeinflussen. DieErfahrung aus den letzten Jahren hat gezeigt, dass in jedem einzelnen

Abbildung 2-1 Übersicht über die Materialien

1. Richtlinie 2006/42/EG des Europäischen Parlament und des Rates vom 17.Mai 2006über Maschinen und zur Änderung der Richtlinie 95/16/EG (Neufassung), Amtsblatt der Euro-päischen Union L 157/24, 9.6.2009

Materialien

Hilfsstoffe

Schmiermittel

Dichtungen

Konstruktions-werkstoffe

Metalle

Kunststoffe

2 Materialien


Abbildung 2-7 Abnahmeprüfzeugnis 3.1 nach EN 10204 (Beispiel)

3.F Verbindungen


3.F.1 Flanschverbindungen

Flanschverbindungen sind folgendermaßen aufgebaut: 2 Flanschhälften 1 flexible Flachdichtung Schrauben, Muttern und Beilagscheiben zum Verbinden der Flansch-

hälften

Eine Flanschverbindung muss nicht zwingend nach DIN-Vorschrift(Deutsches Institut für Normung) gefertigt werden. Gerade im Hygiene-bereich werden bei drucklosen Verbindungen eher Flanschverbindun-gen eingesetzt, die in der Flanschstärke dünnwandiger sind und auchweniger Schraubverbindungen (Anzahl der Schrauben auf den Umfangverteilt) als bei einer vergleichbaren DIN-Ausführung haben. Die flexibleVerbindung zwischen den Flanschhälften weicht teilweise ebenfalls vonder DIN-Norm einer eingepressten Flachdichtung ab. Im Verbindungs-raum der beiden Flanschhälften werden entweder innenrohrbündigeFlachdichtungen eingebaut oder O-Ring-Verbindungen, die ebenfallsmit dem Innenrohrdurchmesser abschließen, verwendet.

Die modifizierten Flanschverbindungen weichen auch in einem an-deren Punkt von den DIN-Verbindungen ab. Sie verfügen meistens übereine mechanische Zentrierung der Flanschhälften, um den Einbau derDichtung zu erleichtern sowie eine Beschädigung der Dichtung wäh-rend des Einbaus in die Flanschverbindung zu verhindern.

Das Zusammendrücken der Flanschhälften durch Anziehen derSchrauben verankert die flexible Dichtung fest in deren Sitz und wölbtdiese etwas in den Produktraum, was eine formschöne Hygieneverbin-dung ergibt. Für das Dehnen der Dichtung bei Temperaturschwankungenist ebenfalls Spielraum vorhanden. Bis zu einem Rohrdurchmesser von100 mm gibt es auch Flanschverbindungen ohne flexible Dichtung. DieseVerbindung wird metallisch dichtend genannt (siehe Abbildung 3-17).

Abbildung 3-15Flanschverbindung

Abbildung 3-16 Aseptik Flansch-verbindung nach DIN 11864, Form A

Die Autoren


Die Autoren

Ruven [email protected]

Dipl.-Ing. (FH), BioverfahrenstechnikWirtschaftsgenossenschaft deutscher Tier-ärzte eG (WDT), Garbsen

Ruven Brandes ist seit 2006 Leiter Technikund Compliance Support technische QS. Erverbindet technische Fachkompetenz mitausgeprägtem Qualitätsbewusstsein undblickt auf ein breites Spektrum beruflicherErfahrung zurück. Herr Brandes engagiert sich in verschiedenen Verbän-den und Gremien und ist auch als Autor und Referent tätig.

Nach dem Studium der Bioverfahrenstechnik nahm Herr Brandes 2001seine Tätigkeit bei der WDT auf. Zunächst war er als Qualifizierungs-manager für die Qualifizierung von Reinstwasseranlagen, für die Reini-gungsvalidierung und für die Wartung von GMP-relevanten Ausrüstun-gen zuständig. Er koordinierte zahlreiche Projekte im BereichBetriebstechnik und war für die GMP-gerechte Umsetzung mehrererBauprojekte verantwortlich. Zu seinen Aufgaben gehören auch dieBearbeitung von Abweichungen und die Koordination von CAPA-Maß-nahmen. Seit 2014 ist er Energieinspektor und Hygieneinspektor.

mailto:[email protected]

Die Autoren


Richard [email protected]

MaschinenbautechnikerSKAN AG, Allschwil, CH

Richard Denk beschäftigt sich seit über 20Jahren mit den Themen Hygienic Design,Containment und Herstellung hochaktiverSubstanzen. Seit 2014 ist er Leiter der Cont-ainment Gruppe zur Herstellung von hoch-aktiven Substanzen bei der Firma SKAN AG.Er entwickelte die Containment-Pyramide und gründete die Contain-ment Expertengruppe der ISPE.

Nach seinem Studium der Maschinenbautechnik hat Herr Denk von1994 bis 2007 bei der Firma Hecht Technologie die Sparte Containmentund Pharma/Life Science aufgebaut und geleitet. Anschließend war erdort bis 2014 Gesamtvertriebsleiter. Herr Denk gründete 2008 die Cont-ainment Expertengruppe der ISPE D/A/CH, die im September 2014 dasContainment Handbuch publiziert hat. Er ist auch einer der Autoren desISPE Oral Solid Dosage Baseline Guide und veranstaltet Schulungen undTrainings zur Herstellung von hochaktiven und hochgefährlichen Subs-tanzen.


Die Autoren


Thomas [email protected]

Dipl.-Ing. (Univ.) Maschinenbau,Maas & Peither AG GMP-Verlag, Schopfheim

Thomas Peither ist seit 1994 als Experte, Ver-leger und Berater tätig im Bereich der GutenHerstellungspraxis (GMP) für die kommerzi-elle Herstellung von Arzneimitteln. Er istVorstandsmitglied und Redaktionsleiter desMaas & Peither GMP-Verlags, der 1999 vonihm mitgegründet wurde und Fachinformationen für die Pharmabran-che publiziert. Mit Peither & Consultants ist er auch beratend tätig.

Das Ingenieursstudium an der Technischen Universität Münchenschaffte die Grundlagen für ein breites technisches Verständnis und dasWissen für die Einführung von Qualitätsmanagementprozessen. Dabeibringt Thomas Peither auch Erfahrungen aus anderen Branchen mit.

Seit 1994 arbeitete Thomas Peither in verschiedenen Konstellationenausschließlich im GMP-Umfeld und hat sich dabei ein breites Wissen inGMP-Regularien und deren Interpretation angeeignet. Er ist weltweitmit GMP-Experten, Behörden- und Industrievertretern vernetzt. Er hatviele umfangreiche GMP-Projekte in der Industrie für namhafte Unter-nehmen geleitet und ist heute Redaktionsleiter.

Thomas Peither ist Referent bei nationalen und internationalen Veran-staltungen, Hochschulen, Seminaren und langjähriges aktives Mitgliedbei VDI, PDA und ISPE.


leseprobe gmp-fachwissen planung von pharmazeutischen … · 2019. 6. 12. · setzen und eine...

Documents