l’essai randomisé en cluster b giraudeau inserm cic 0202 – chru de tours

L’essai randomisé en cluster

B GiraudeauINSERM CIC 0202 – CHRU de Tours

GDR "Statistique et Santé" - 2007 2

Définition

« A cluster randomization trial is one in which intact social units, or clusters of individuals, rather than individuals

themselves, are randomized to different intervention groups »

Donner A, Klar N. Design and Analysis of Cluster Randomization Trials in Health Research. London: Arnold; 2000.


Exemple 1

• The WHO Antenatal Care study– Programme de prise en charge anténatale :

• Dépistage des femmes dont la grossesse est à risque d’évolution défavorable

• Intervention thérapeutique (fer, acide folique …)• Education des femmes quant aux situations d’urgence

– Critère de jugement : enfants de petit poids + index de morbidité maternelle

– 53 hôpitaux (Thaïlande, Argentine, Cuba, Arabie Saoudite) – 24 526 femmes incluses

Donner A et al. Paediatr Perinat Epidemiol 1998;12 Suppl 2:59-74.


« the rationale for choosing clinics as the unit of randomization is to reduce the risk of treatment

contamination, to encourage participation and to facilitate administrative and logistical convenience in the

implementation of the intervention »


Exemple 2

• Etude EFFORT– Formation des dermatologues libéraux à la prescription

d’isotrétinoïne– Critère de jugement : conformité des ordonnances +

prescription d’une contraception efficace + compréhension de la patiente

– 26 villes françaises randomisées - 285 ordonnances

Coustou et al. JDP 2006. Paris 5-9 Décembre 2006


« (…) il apparaît préférable d’effectuer une randomisation au niveau des villes (…). Plusieurs arguments plaident en

faveur de ce choix notamment (…) l’absence de contamination résultant des échanges entre les médecins

de la ville en dehors du cadre spécifique de l’étude »


Pourquoi randomiser des clusters ?

• Niveau d’application de l’intervention– Interventions sur les médecins/équipes soignantes

• Risque de contamination– Programmes éducationnels

– Etude d’agents contagieux

• Meilleure observance

• Contraintes logistiques– Services de réanimation/urgences


Conséquence statistique

Recueil de données corrélées

Les observations d’un même cluster sont plus semblables que les observations de clusters distincts

« cluster randomization designs tend to be less efficient

than designs which randomize individuals »

Donner A. Appl Statist 1998;47:95-113.


Le coefficient de corrélation intraclasse (CCI)

• Définition duale du CCI :– Corrélation entre deux observations d’un même cluster

• Quelles que soient les observations

• Quel que soit le cluster

« Common correlation model »

– Part de la variance due à la variabilité inter-clusters

Modèle à effets aléatoires

ljXXcorr ilij ;

222WAA


Valeurs de CCI : exemples

• WHO Antenatal Care study:– A priori : « from 0 to 0.002 »

– A posteriori : not reported

• Etude EFFORT– A priori : 0,05

– A posteriori : • Bras intervention : 0,181 (IC95% = [0,015 ; 0,658])

• Bras contrôle : 0,116 (IC95% = [0,003 ; 0,685])


Paramètres influençant le CCI

• “Process variables” vs “outcome variables”

“there is greater biological variability in measures of patient outcome as compared with measures of

process, such as physician behavior”

0,063 vs 0,030

Campbell et al. Clin Trials 2005; 2:99-107


• “Secondary care outcomes” vs “primary care outcomes” (i.e., family physician care)

“management practices are generally more consistent in style within one hospital”

0,061 vs 0,045


Calcul d’effectif

• Prise en compte du CCI

« the usual estimate of the required number of individuals in each group should be multiplied by the « inflation

factor » [1+(n-1)] »

– WHO Antenatal Care Study : [1 + (450-1)*0,001] = 5,49– Etude EFFORT : [1 + (18-1)*0,05] = 1,85

Donner et al. Am J Epidemiol 1981;114:906-914


Le CCI : un paramètre de nuisance …

Effect size=0.25, CCI a priori 0,02

Guittet et al. BMC Med Res Methodol. 2005;5:25.

0

20

40

60

80

100

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 0.08 0.09 0.1

g=10 g=20 g=40A posteriori ICC

Power(%)


• Paramètre de nuisance– Une erreur, même faible, sur la valeur du CCI postulée

a priori, peut conduire à réaliser un essai dont la puissance est bien inférieure à la valeur nominale

• Nombre de clusters– Phénomène d’autant plus important que le nombre de

clusters est faible– 12% des essais comptent moins de 4 clusters par bras

Eldridge S et al. Clin Trials. 2004;1:80-90


Quand un essai devient impossible…

Puissance théorique maximalEffect size = 0,25

Intraclass correlation coefficient

Power(%)

3/bras5/bras10/bras

20/bras

40/bras


Taille des clusters

• Variabilité de la taille des clusters

Eldridge et al. Int J Epidemiol. 2006;35:1292-300.


Perte de puissance

Guittet et al. BMC Med Res Methodol. 2006;6:17

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9

0.1 80

0.2 79 80

0.3 77 79 80

0.4 75 78 80 80

0.5 71 76 79 80 80

0.6 66 73 77 79 80 80

0.7 60 69 74 77 79 80 80

0.8 52 63 70 74 77 78 80 80

0.9 42 56 64 70 73 76 78 79 80

Proportion de « gros » clusters

Proportion de patients

Inclus par les « gros » clusters

Puissance70 < 1-β ≤ 7565 < 1-β ≤ 7060 < 1-β ≤ 651-β ≤ 60

ES=0.25ICC=0.05g=5


Prendre en compte la variabilité de la taille des clusters

• Ajustement du facteur d’inflation– Deux types de clusters (Guittet et al)

– Coefficient de variation de la taille des clusters (Eldridge et al)


Analyse

« Randomization by clusters accompanied by an analysis appropriate to randomization by individual is an exercise in self-deception, however, and should be discouraged »

Erreur

Cornfield. Am J Epidemiol 1978;108:100-102


Stratégies d’analyse

• Unité d’analyse = cluster– Estimation de statistiques résumées au niveau du cluster

– Comparaison d’unités indépendantes (les clusters) par des tests classiques

• Unité d’analyse = individu emboîté dans le cluster– Modèles mixtes

– Modèle marginaux

Murray et al. Am J Public Health. 2004;94:423-432


Estimation du CCI

• CONSORT– Outcomes and estimation : « (…) a coefficient of

intracluster correlation for each primary outcome »

• Motivations– Planification d’études futures– Meilleure interprétation

• Estimation par bras

Campbell MK et al. BMJ. 2004;328:702-8. Guittet et al. BMC Med Res Methodol. 2005;5:25.Giraudeau. Stat Med 2006; 25:957-964.


En pratique …

Bland JM. BMC Med Res Methodol. 2004; 4: 21


Sur 2 ans (2003 - 2004), British Medical Journal

– « which contains more such reports than any other journal »

– a publié l’extension du CONSORT statement.

Sur 16 articles,

5 rapportent une estimation du CCI

Bland. BMC Med Res Methodology 2004; 4:21 Campbell et al; CONSORT group. BMJ 2004; 328:702-708 Guittet et al. BMC Med Res Methodology 2005; 5:25


Outre les spécificités statistiques

• Randomisation antérieure à l’inclusion– Risque de biais de sélection

• Niveau de recrutement

• Profil des sujets inclus

Puffer S et al. Bmj 2003;327(7418):785-9.


• Exemple : Etude MG Tabac LR– Recrutement

Pereira B. International Workshop Cluster Randomised Prevention Trials in Oncology. Montpellier – 2-4 May 2007

Groupe

expérimental

Groupe

contrôle

MG Randomisés 44 45

MG Actifs 32 29

Sujets inclus 731 344


– Caractéristiques à l’inclusion

Groupe

Expérimental (%)

Groupe

Contrôle (%)

Score de Fagerström

0-4

5-6

7-10

39,3

27,8

33,0

49,1

23,8

27,1

HAD dépression >10 11,3 5,0

Substituts nicotiniques 61,8 34,6


Les sujets du bras expérimental sont

plus nombreux,

plus dépendants,

plus déprimés

et prennent plus souvent des substituts nicotiniques

…

Quid du bénéfice de la randomisation ?...


– Solutions proposées :• Recruter le cluster puis randomiser

• Faire appel à un recruteur indépendant, en aveugle

Puffer S et al. Bmj 2003;327(7418):785-9.


• Biais d’attrition a deux niveaux– Niveau individuel

– Niveau cluster


• Exemple

Flottorp et al. Bmj 2002;325:367


• Aveugle– Interventions à l’étude bien souvent non

médicamenteuses et difficile à planifier en aveugle


Absence d’aveugle

+

antériorité de la randomisation sur l’inclusion

consentement double auprès des sujets :• Consentement de participation

• Consentement quant au bras de randmisation


Aspects éthiques

• A quel niveau recueillir le consentement ?– Au niveau du cluster (the « guardian » or « gatekeeper »)– Au niveau individuel

• Le recueil du consentement individuel est-il possible ?– Risque de contamination (ex : programme éducationnel)– Aspects logistiques (ex : cluster=région)– et …

Hutton JL. Stat Med 2001;20(3):473-88.


• Les individus ont-ils la possibilité de se soustraire à l’intervention ? (Ex : traitement de l’air par insecticide)– Légitimité du « guardian » à consentir pour le cluster


Conclusion

« There is now a vast literature on the design and analysis of cluster randomized trials.

The level of understanding has increased greatly since the papers published in early volumes

of Statistics in Medicine. However, there is still a need for more empirical work

to help the user decide which methods might give better results in particular situations »

Campbell et al. Stat Med 2007;26:2-19.

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