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leucemia mieloide cronicaleucemia mieloide cronica
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC) PATOGENESI
-Nel 90 % dei casi presente traslocazione cromosomica t (9;22): cromosoma Filadelfia (Ph1), con scambio tra i geni BCR e ABL.
- Sul cromosoma 22 formazione di gene ibrido BCR/ABL, che codifica per proteina di fusione BCR/ABL con spiccata attività tirosino-chinasica.-
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PATOGENESI
- In 5% dei casi fusione genica BCR/ABL senza riscontro citogenetico del cromosoma Ph1 (casi Ph1- ma BCR/ABL+): stessa malattia, prognosi e risposta terapeutica.
- Solo 5% dei casi è BCR/ABL negativo: LMC atipiche, molto rare e a prognosi peggiore.
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA PATOGENESI
-La tirosino-chinasi BCR/ABL fosforila diversi substrati, riproducendo gli effetti di una stimolazione continua con fattori di crescita . -vantaggio proliferativo della cellula staminale mutata e della sua progenie e instabilità genetica che predispone a ulteriori mutazioni.
-L’ acquisizione di ulteriori mutazioni porta all’ evoluzione a leucemia acuta.
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PATOGENESI LMC
9 q 22 q
abl bcr
22 q
bcr/ablabl/bcr
9 q
ininfluente\
Tirosino-chinasi
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The abl-gene
•homologous to v-abl•IN G1 it is bound by Rb1•Knock-out mice are leukopenic•when overexpressed --> cell cycle arrest
NLSACTINBINDING
SH1SH2SH3DNA BINDING COOHNH2
ATPbind
NLS: Nuclear Localisation SignalTyr Kinase
ABL protein
Proteininteraction
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The BCR-gene
•Ubiquitous expression•cytoplasmic, but pericromosomic during mitosis•Knock-out have nearly normal hematopoiesis
PHSer/Trhkinase
DD DBL/GAP COOHNH2177Y
Sh2 binding
BCR protein
Dimerization domain
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PATOGENESI LMC
Chinasi BCR/ABL
fosforilazione
Attivazione ras
stimolo proliferativo
Effetto anti- apoptotico
Ridotta adesività a stroma
Perdita sensibilità a inibitori proliferazione
Instabilità genetica
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Apoptosis inhibitionProliferative stimulus
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CP-CML CELLS
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CP-CML CELLS
•REQUIRE LESS SURVIVAL/PROLFERATIVE SIGNALS BY STROMAL CELLS
•DO NOT REQUIRE ADHESIVE MOLECULES
• IMPAIR DIFFERENTIATION AND SURVIVAL OF THEIR NORMAL COUNTERPARTS
•LESS SENSITIVE TO INHIBITORY/APOPTOTIC STIMULI
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Characteristics of bcr-abl
•Only cytoplasmic
•permanently activated
•several targets
•it mimics some TK receptors, inducing constitutive activation of several pathways
•bypass of regulatory mechanisms
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Cellule staminali
espansione
Emopoiesi monoclonale, espansione dei progenitori, iperproduzione cellule mature, instabilità genetica
Alterazione genetica
Ulteriore alterazione genetica
Leucemia acuta mieloide
Malattie mieloproliferative croniche
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A TRIPHASIC DISEASE
CHRONIC PHASE ACCELERATED PHASE
BLASTIC PHASE
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE
Fase cronica: 4 anni (1 - >10).
-Leucocitosi: 20 - 100.000 / l nei casi a diagnosi occasionale, 100 - > 400.000 nei casi sintomatici, con neutrofilia;-frequente basofilia e costante presenza di precursori granulocitari (promielociti – metamielociti, blasti 1 –5% nei casi con iperleucocitosi).-Frequente piastrinosi moderata (400.000 – 1.000.000/ l), raramente iperpiastrinosi (> 1.000.000/ l) e leucocitosi minima.
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE
Fase cronica- Eritrociti nella norma o lieve anemia.- Splenomegalia frequente, che correla con l’ entità della leucocitosi.-Midollo osseo ipercellulare, con spiccata iperplasia granulocitopoietica, normale maturazione (blasti < 5%), aumento dei megacariociti; fibrosi assente o scarsa.- Sintomi assenti o aspecifici: astenia, dimagrimento, sudorazioni, tensione o dolori addominali da splenomegalia, nei casi con iperleucocitosi.
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE
Fase accelerata-Durata 6 – 12 mesi; può anche mancare nei casi a trasformazione acuta.-Possibile comparsa di ulteriori alterazioni del cariotipo.-Iniziali segni di alterata maturazione emopoietica: aumento cellule immature nel sangue e nel midollo, spesso anemia, piastrinopenia o piastrinosi, incremento della basofilia. -Frequente incremento della splenomegalia, indipendente dalla leucocitosi.-Frequente accentuazioni di sintomi infiammatori: astenia, sudorazioni, febbre, dolori ossei.
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: STORIA NATURALE
Fase blastica-Sopravvivenza di pochi mesi.-Frequenti anomalie aggiuntive del cariotipo (due cromosomi Ph1, +8, inversione del 17).-Quadro ematologico di leucemia acuta (mieloide nel 70%, linfoide nel 30% dei casi): leucocitosi con blasti midollari o periferici > 20%, anemia, piastrinopenia, granulocitopenia. Frequente epato-splenomegalia, a volte adenopatie.- Frequenti sintomi di anemia, dolori addominali per splenomegalia, febbre, dimagrimento, infezioni e diatesi emorragica. Morte di solito per infezioni o emorragia.
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: DIAGNOSI
-Sospettata per leucocitosi con neutrofilia (soprattutto se GB > 20.000 / l) e presenza di cellule immature circolanti piastrinosi. - Conferma mediante esame citogenetico su sangue midollare e/o ricerca dell’ RNA del gene ibrido BCR/ABL su cellule midollari o sangue periferico.- Se la citogenetica non evidenzia il cromosoma Ph1 ma il quadro ematologico è sospetto per LMC, eseguire ricerca BCR/ABL.
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: PROGNOSI
Con chemioterapia tradizionale la sopravvivenza mediana ERA DI 4 anni; con ampie variazioni individuali (< 2 - > 10), secondo fattori prognostici. La valutazione più usata (“score” di Sokal) considera fattori negativi:splenomegalia, piastrinosi, % di blasti circolanti, età.
3 gruppi: basso rischio (50%, sopravviv. mediana 5 – 6 anni), rischio intermedio (25-30%, sopravviv. mediana 3 – 4 anni), alto rischio (20 – 25%, sopravviv. mediana 2 anni).
Basso rischio ha anche più probabilità di risposta citogenetica alle moderne terapie.
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CML IN BLASTIC PHASE
PROLIFERATION(loss of physiological control)
APOPTOSIS
DIFFERENTIATION
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA
Chemioterapia tradizionale (idrossiurea, busulfano)
- effetto solo palliativo, può normalizzare i valori di GB e piastrine, ma non induce regressione del clone neoplastico: sopravvivenza mediana circa 4 anni;
Indicazioni attuali:- trattamento iniziale per rapida riduzione leucocitosi;- terapia per pazienti molto anziani;- palliativo per pazienti non responsivi ad altre terapie.
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA
Interferone citosina arabinoside- Risposte citogenetiche maggiori: 20 – 50 %, risposte complete 10 – 30 % ;- risposte complete durature solo nei casi a basso rischio. Possibili guarigioni ?- Non tollerato dal 20% dei pazienti, soprattutto dagli anziani: astenia, mialgie, depressione, febbre, complicanze autoimmuni.- Inefficace in fase accelerata o blastica.
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA
Trapianto di midollo allogenico- Può guarire circa il 60% dei pazienti in fase cronica (scomparsa permanente del cromosoma Ph1 e dell’ RNA di BCR/ABL) se < 45 anni e con donatore famigliare HLA compatibile.
- Mortalità da trapianto circa 20%.
- Recidive circa 20% (in parte recuperabili con infusione di linfociti del donatore).
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA
Trapianto di midollo allogenico- Aumento mortalità se età > 45 anni o donatore non famigliare o malattia in fase accelerata o cronica da più di 1-2 anni.- Mortalità < 10% se età < 30 anni, donatore consanguineo HLA identico e durata malattia < 1 anno.- Guarigioni più rare (30%) in fase accelerata; quasi sempre inefficace in fase blastica.
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LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA: TERAPIA
LA TERAPIA ATTUALE SI BASA SUGLI INIBITORI DELLE TIROSINKINASI DI PRIMA (IMATINIB) E SECONDA GENERAZIONE (NILOTINIB E DASATINIB) CHE GARANTISCONO IN UNA ELEVATA PERCENTUALE DEI CASI RISPOSTA CITOGENETICA COMPLETA (SCOMPARSA DEL CROMOSOMA PHILADELPHIA) RISPOSTA MOLECOLARE PROFONDA (DIMINUZIONE DI 2, 3, 4 LOGARITMI DELLA QUANTITA’ DI BCR/ABL O SCOMPARS DELLO STESSO (POSSIBILE IPOTESI DI GUARIGIONE)