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Leucémogénèse
DCEM1CHU Amiens 2013
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Plan1. Définition
2. Rappels physiopathologiques
3. Leucémogénèse: concepts généraux Leucémies
La cellule souche leucémique
Mécanismes: Blocage de différenciation
Prolifération anormale
Epigénétique
Perte apoptose
Relations avec le microenvironnement
4. leucémie myéloïde chronique. T(9;22)
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Définition
Leucémogénèse: ensemble des mécanismes responsables de la transformation d’une cellule normale en cellule leucémique.
Importance de la cellule d’origine: cf cellule souche leucémique
Importance des événements oncogéniques: n’ont pas tous la même valeur et chacun a des effets propres
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Cellule Souche
Auto-renouvellement
Différenciation
Facteurs cellulaireset solubles
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Progéniteurs
CFU-Mix
CFU-G
CFU-M
CFU-GM
CFU-Meg
CFU-EBFU-E
CFU-Baso
CFU-Eomatrice
sangMoelle
cellulestromale
Cellules matures
monocytes
neutrophiles
cell. dendritiques
plaquettes
hématies
basophiles
éosinophiles
Précurseurs
monoblastes
myéloblastes
mégacaryocytes
érythroblastes
myéloblastes
myéloblastes
CSH
C. Souches
Progéniteur myéloïde commun
Progéniteur lymphoïde commun
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matrice
sangMoelle
cellulestromale
Cellules matures
CSH
C. Souches
Progéniteur myéloïde commun
Progéniteur lymphoïde commun
Lymph. B
Cell. NK
Lymph. T
Pro-B
Thymus
Pré-B
Pro-Thymocyte
Plasmocyte
Thymocyte
Progéniteurs Précurseurs
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Déterminisme moléculaire de la différenciation cellulaire
Différenciation ex: régulation séquentielle de l’hématopoïèse par les facteurs de transcription
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Hémopathies myéloïdes
CSH
Progéniteur myéloïdeCFU-GEMM
Progéniteur lymphoïdeCFU-L
LymphocytesB et T
BFU-E
CFU-E
GR
CFU-Mega
Méga-caryocyte
Plaquettes
CFU-Eo
PNE
CFU-B
PNB
CFU-GM
PNN
Monocyte
Thymus
Hémopathies myéloïdes
Immatures• LAM • MDS
MaturesSd
myéloprolifératifs
Vaquez
TE SHE LMCSplénomégalie
myéloïde
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CSH
Progéniteur myéloïdeCFU-GEMM
Progéniteur lymphoïdeCFU-L
LymphocytesB et T
BFU-E
CFU-E
GR
CFU-Mega
Méga-caryocyte
Plaquettes
CFU-Eo
PNE
CFU-B
PNB
CFU-GM
PNN
Monocyte
Thymus
Hémopathies malignes LYMPHOIDES
Hémopathies lymphoïdes
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Progéniteur lymphoïdeCFU-L
LymphocytesB et T
Thymus
Hémopathies lymphoïdes
Hémopathies lymphoïdes
ImmaturesLAL
MaturesLLC
Lymphomes
• Leucémies aiguës lymphoblastiques
- prolifération de cellules lymphoïdes immatures (blastes)- diagnostic: >20% de myéloblastes ds la MO
• Lymphomes.Leucémies matures
- Anomalies du tissu lymphoïde mature- hétérogénéité clinique et biologique
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Leucémie myéloïde chronique (LMC)Sd myéloprolifératif
prolifération anormale de cellules de la lignée myéloïde
maintien d’une différenciation normale
diagnostic biologique: hyperleucocytose à PNN + basophiles+ éosinophiles. Myélémie sans hiatus de maturation. Thrombocytose.
chromosome Philadelphie: t(9;22). Bcr-Abl p210
évolution en 3 phases: chronique accélérée blastique (LAM)
Leucémies aiguës myéloblastiques (LAM1 à 7)prolifération de cellules myéloïdes immatures (blastes), caractérisée par un blocage de la différenciation, variable en fonction du sous type de LAM
diagnostic: >20% de myéloblastes ds la MO
- importance analyse cytologique, phénotype, CG et moléculaire
Hémopathies myéloïdes
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Leucémogénèse: concepts généraux
Leucémies: pathologies acquises, clonales
oncogénèse : oncogènes/ gènes suppresseurs de tumeurs
sporadiques (très peu de cas familiaux)
nécessité caractérisation CG et moléculaire des différentes
leucémies
>100 mutations différentes ou réarrangements de
gènes ds LAM
CG: - translocations
- mutations ponctuelles et réarrangement de gènes
infrachromosomiques
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A- approche générale
Découverte d’ ONCOGENES impliqués ds
leucémogénèse
Anomalies CYTOGENETIQUES
Translocations inversions
® 65% cas
® ACQUISES
® CLONALES
® RECURRENTES
® parfois associées à certains type d’hémopathies, de façon systématiques
T(8;14) LNH Burkitt
T(9;22) LMC
Conséquences MOLECULAIRES
Gènes de fusion
Protéines de fusion
Surexpression d’oncogènes
c-MYC sous promoteur IgH
BCR-ABL
c-MYC
ABL
Recherche d’autres
oncogènes (atteints par des anomalies non
détectables en CG)
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ORIGINE GENETIQUE ACQUISE DES
LEUCEMIES :
REMANIEMENTS CHROMOSOMIQUES (DE
L'ADN)
Translocation Délétion
Trisomie / Monosomie Hyper / hypodiploidieMutation (indétectable sur le caryotype)
*
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CONSEQUENCES MOLECULAIRES DES REMANIEMENTS CHROMOSOMIQUES :
MODIFICATION DE GENES CIBLES
Gène de fusion
Surexpression d'un gène
*Mutation : activatrice ou inactivatrice
Amplification
Haplo-insuffisance ouinactivation 2ème allèle
ACTIVATION D'ONCOGENES
INACTIVATION DE GENES SUPPRESSEURS DE TUMEUR (ANTI-ONCOGENES)
Normal : 2 allèles
remaniements
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Protéines impliquées par translocations ds leucémies:
Protéines jouant un rôle ds hématopoïèse (différenciation): RAR, tjs impliqué ds LAM3 (promyélocyte)
AML1 impliqué ds LAL-B de l’enfant t(12;21): TEL-AML1
LAM de l’adulte T(8;21): ETO-AML1
Protéines de fusion impliquant une protéine à activité TK:En général activité TK constitutive
Soit R à acté TK: PDGF-R, ALK, FGFR1
Soit prot à acté TK intra cellulaire: ABL, ARG, JAK2
Nature de séquence en amont peut modifier fonction de protéine de fusion (cf BCR-ABL p190 et p210)
Translocations réciproques et leucémogénèse
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Altérations génétiques sans anomalies CG
mutations ponctuelles
microdélétions activation d’oncogènes
Essentiellement,
Mutations de gènes impliqués ds transduction du signal (N-RAS, K-RAS)
Mutations de R à activité TK: FLT3, c-KIT
Mutations de FT impliqués ds l’hématopoïèse: c/EBP, mutations AML1
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Généralités:
Anomalies récurrentes, associées à un type de leucémie. Mécanisme causal?
Insuffisantes à elles seules pour donner leucémie, en tous cas, LA sauf LMC: BCR-ABL suffisant
Arguments:Jumeaux syngéniques: TEL-AML1 in utéro. Latence et variabilité de survenue d’une LAL-BAnalyse sang de cordons: ETO-AML1 100x + fréquent que incidence de LAMExistence de prédispositions génétiques à LAM: FPD mutations de AML1, latence avant LAMModèles animaux
Leucémogénèse: processus multi étapes(1)
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2- modèle en 2 étapes (Gilliland)
CBF
RARα
Réarr MLL
Co activateurs
C/EBP
blocage de différenciation
(aN FT° impliqués ds hématopoïèse)
bcr-abl
TEL-PDGFRβ
RAS
FLT3
autres TK activées
avantage prolifératif
(aN transduction signal et TK)
LEUCEMIE AIGUE
Leucémogénèse: processus multi étapes(2)
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Leucémogénèse: processus multi étapes(3)
3- réalité complexe
CBF
RARα
Réarr MLL
Co activateurs
C/EBP
blocage de différenciation
bcr-abl
TEL-PDGFRβ
RAS
FLT3
autres TK activées
avantage prolifératif
LEUCEMIE AIGUE
WNT
Notch
Bmi-1
Hox
auto-renouvellement
Apoptose?
Epigénétique
MiRNA
… ?
autres…
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Modèle de la leucémie myéloïde chronique
Sd myéloprolifératif
Stimulation lignées myéloïdes, essentiellement granuleux
chromosome Philadelphie: T(9;22) BCR-ABL
Modèle de leucémogénèse++
Évolution en 3 étapes: chronique/ accélérée/ blastique (= LAM)
Chaque étape: agressivité supplémentaire, acquisition aN CG et perte de différenciation
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B- anomalie cytogénétique récurrente: t(9;22)
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• Protéine Abl normale
-TK non R
- fonction complexe:
Intègre signaux extra et intra C et influence réponse cellulaire: cycle cellulaire, apoptose..
• Protéine bcr normale
- sérine-thréonine K
- fonction mal connue
C- conséquences moléculaires de t(9;22)
1- structure et fonction des protéines partenaires
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2- transcrits de fusion BCR-ABL
p210
p230
p190
Fraction ABL constante – fraction BCR variable
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Dérégulation de l’activité TK de Abl: activation
constitutiveAltération de la fonction auto-inhibitrice de SH3 par fusion avec BCR, …
Conséquences fonctionnelles:1- activation constitutive de signaux mitogènes
activation voie RAS-MAP kinases
activation voie JAK-STAT
activation PI3Kinase
activation voie Myc
2- altération de l’adhésion aux C stromales et MEC
Stroma régule négativement prolifération cellulaire. IFN réverse aN d’adhésion. Rôle intégrines
3- réduction de l’apoptose
- via Bcl2
- phosphorylation de Bad (proapoptotique)
D- mécanismes de transformation t(9;22)
Effets PROLIFERATIFS et ANTI-APOPTOTIQUES
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Évolution inéluctable de toute LMC (délai médian 5 ans)
Augmentation prolifération et survie des cellules +
arrêt de différenciation
anomalies cytogénétiques supplémentaires fréquentes
coopération entre Bcr-Abl et anomalies génétiques surajoutées
Bcr-Abl favorise instabilité génomique dc anomalies 2daires
anomalies de p53 ou Rb
anomalies de gènes de différenciation : C/EBP
E- biologie de la crise blastique de LMC
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autrefois: AraC-IFN allogreffe de CSH: seul Ttt curateur
développement d’un inhibiteur de TK: STI 571 (Glivec®)- compétition ave ATP pour fixation poche à ATP pas de
Pylation
rémissions CG et moléculaires complètes sous Glivec® seul:
apoptose cellules LMC Bcr-Abl
efficacité surtout en phase chronique, moins ds phases avancées
rechute à l’arrêt du traitement
pas d’effet sur cellules souches leucémiques
apparition de résistances par mutations ds domaine kinase
F- LMC: aspects thérapeutiques
![Page 42: Leucémogénèse DCEM1 CHU Amiens 2013. Plan 1. Définition 2. Rappels physiopathologiques 3. Leucémogénèse: concepts généraux Leucémies La cellule souche](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061618/551d9dc8497959293b8e3aba/html5/thumbnails/42.jpg)
VIII: leucémogénèse:vers des thérapeutiques ciblées ?
CBF
RARα
Réarr MLL
Co activateurs
C/EBP
blocage de différenciation
(aN FT° impliqués ds hématopoïèse)
bcr-abl
TEL-PDGFRβ
RAS
FLT3
autres TK activées
avantage prolifératif
(aN transduction signal et TK)
LEUCEMIE AIGUEinhibiteurs de TK:
GLIVEC
inhibiteurs FLT3
FTI
Agents différenciants:
ATRA, AsO3
inhibiteurs HDAC