l’hormonothérapie pour les symptômes modérés à...

Questions Prise de décisions cliniques

GYNÉCOLOGIE-OBSTÉTRIQUE

L’hormonothérapie pour les symptômes modérés à

sévères: où en sommes-nous après 15 ans de WHI ?

Sophie Desindes, MDProfesseure titulaire

Département d’obstétrique-gynécologieUniversité de SherbrookeCIUSSS de l’Estrie-CHUS

Divulgation de conflits d’intérêt potentiels

Afin de respecter les règles d’éthique en vigueur, je déclare avoir agi comme:– Conférencière de 2014 à maintenant pour:

• Bayer, Orimed, Allergan (Actavis), Merck– Consultante de 2014 à maintenant pour:

• Pfizer, Search Light Pharma– Subventions de recherche de 2014 à maintenant:

• Allergan (Actavis)

Objectifs

• Expliquer la place des dosages hormonaux en période de transition;

• Discuter des régimes thérapeutiques disponibles;• Proposer la dose et la voie d’approche de l’hormonothérapie

en fonction des risques et bénéfices pour chaque femme;• Interpréter les résultats des nouvelles études sur la maladie

cardio-vasculaire et la thrombo-embolie veineuse.

Mme Paris• Femme de 49 ans qui vous consulte, car elle se sent toute

dérèglée...• DDM il y a 10 jours • Cycles de 15 à 60 jours depuis 1 an (auparavant étaient de

27 jours)• Menstruations de 6 à 14 jours, saignements modérés à

importants• Symptômes fluctuants incluant SPM et mastalgie• Bouffées de chaleur on/off, parfois très incommodantes

Mme Labelle• Femme de 51 ans qui vous consulte, car elle se sent toute

dérèglée...• DDM il y a 6 mois • N’a eu que 3 épisodes de saignements en 12 mois • Menstruations de 2 à 5 jours, saignements légers à modérés• Bouffées de chaleur de plus en plus incommodantes• Trouble du sommeil• Sécheresse vaginale légère

* Stades les plus susceptibles d’être caractérisés par des symptômes vasomoteursá : Hausse

Dernières règles (DR)

DéfinitionsSystème de stadification STRAW

Adapté de Soules, MR et coll. Fertil Steril. 2001;76

GénésiqueTransition

ménopausique Ménopause

5 4 3 2 1 +1 +2

Précoce Pic Tardive Précoce Tardive* Précoce* Tardive

Périménopause

0

Stades

Terminologie

Durée du stade

Cycles menstruels

Endocrinien

Variable Variable(b)

4 ansJusqu’au

décès

Amen

X 1

2 m

ois

De variable

à régulier

RégulierDurée de cycle

variable (différence par comp. avec la

normale >7 jours)

>2 cycles sautés et un

intervalle d’aménorrhé

e (>60 jours)

(a) 1

an

Aucune

á FSHá FSHá FSHFSH normale

Pattern d’excrétion représentatif chez une femme en périménopause: Épisode prolongé d’hypoestogénisme hypergonadotrophique suivi

d’un état hyperoestrogénique anovulatoire

Santoro N et al. J Clin

Endocrinol Metab. 1996

La transition ménopausique

Speroff 8ième édition

Quand doser la FSH?• Le diagnostic de ménopause est clinique: absence de

menstruation depuis 1 an• Si aménorrhée secondaire avant 45 ans

– Insuffisance ovarienne précoce (avant 40 ans) à traiter différemment d’une ménopause

– Doser à deux reprises à au moins 1 mois d’intervalle • FSH ≥ 30 à 2 reprises

• Si hystérectomie ou ablation de l’endomètre – À partir de 45 ans, les symptômes sont suffisants pour traiter

• Pour cesser une contraception chez les plus de 50 ans

Doit-on doser les estrogènes en post-ménopause?

• Niveaux sériques d’estrogènes en post-ménopause

• Aucune utilité pour le diagnostic• Est-ce utile pour le suivi d’une femme sous ET?

Âge reproducteur Post-ménopauseEstradiol 147 - 1500 pmol/L 36 – 73 pmol/LEstrone 110 – 734 pmol/L 110-257 pmol/L


Doit-on doser les estrogènes sériques pour le suivi d’une ET en post-ménopause?

• L’efficacité d’une ET est d’abord évaluée par la réponse clinique• Difficultés reliées aux tests utilisés pour doser l’estradiol ainsi

qu’aux produits utilisés (oral, transdermique vs estrogènes conjugués)

• Utile pour certaines patientes (prélèvement en AM si prise le soir ou avant changement de timbre)

• Lorsque la dose d’ET standard est inefficace• Si perte osseuse sous traitement• Niveaux visés (Speroff) 146 – 367 pmol/L (40 – 100 pg/ml)• Niveaux visés (Desindes) 150 – 300 pmol/L


Doit-on doser la progestérone sérique pour le suivi d’une HT combinée en post-ménopause?

• La littérature ne supporte pas le dosage de la progestérone sérique en post-ménopause

• Opinion du Dre Demers

• Mon opinion: NON

Mme Michaud• Femme de 51 ans avec des symptômes vasomoteurs qui

nuisent considérablement à sa qualité de vie• En bonne santé hormis un tabagisme actif (5 à 10 cigarettes

par jour)• Antécédent familiaux de cancer du sein (sa mère à 65 ans)• Aménorrhée depuis 8 mois (cycles de plus en plus longs

depuis 2 ans)• A tenté plusieurs produits “naturels” sans succès• Très inquiète des risques de l’HT

Question 1

• Quel est selon vous le meilleur choix de traitement pour Mme Michaud?– Le temps– Les phytoestrogènes– La venlafaxine ou la desvenlafaxine– Le gabapentin ou la prégabaline– L’exercice– L’hormonothérapie

Mme Michaud

• HT: comment conseiller les patientes– Quels bienfaits puis-je espérer en obtenir?– Quels sont les risques potentiels?– De quel type d’HT pourrais-je avoir besoin?– Pendant combien de temps devrai-je suivre une HT?

Hormonothérapie combinéeIndications / Bénéfices

MacLennan et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004;18(4)Belisle S, Blake J. Conférence Canadienne de Consensus sur la Ménopause et

l’Ostéoporose. J Obstet Gynaecol Can. 2006 Fév;171

Rupprecht R et al. Steroids. 1999;64; Gambacciani M et al. Maturitas. 2005;50NAMS Guidelines 2016

• Symptômes (vasomoteurs, psychologiques, douleurs somatiques, sommeil)

• Prévention et traitement de l’ostéoporose• Santé génitale (estrogènes locaux)

Estrogénothérapie Symptômes vasomoteurs (SVM)

• L’ET constitue le traitement le plus efficace contre les SVM

• Une analyse de la base de données Cochrane a indiqué

- Baisse de la fréquence de l’ordre de 75 % attribuable à quelque forme d’ET que ce soit

- Baisse importante de la sévérité des bouffées de chaleur

- Combinaison E+P légèrement plus efficace que E seul surtout à faible dose

MacLennan et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004;18(4)Belisle S, Blake J. Conférence Canadienne de Consensus sur la Ménopause et l’Ostéoporose. ; J Obstet Gynaecol Can. 2006 Fév;171

Hormonothérapie:Contre-indications (C-I)

• C-I aux estrogènes– Cancer du sein et autres cancers estrogéno-dépendants– MCAS - MVAS– TEV– Maladie hépatique active– Saignements utérins non diagnostiqués

• C-I aux progestogènes– Cancer du sein

Reid RL, Blake J et al. Menopause and Osteoporosis Update 2014.J Obstet Gynaecol Can. 2009 Jan;31

Résultats de l’étude WHI : conclusions• L’âge au début de l’HT et le temps écoulé depuis le début de la

ménopause jouent un rôle clé dans la modulation des risques de coronaropathie et de mortalité (toutes causes confondues)

• L’HT est sûre pour la femme ménopausée depuis peu• L’association E + P accroît légèrement le risque de cancer du

sein après 5 ans; les estrogènes seuls n’augmentent pas ce risque (suivi de 8 ans)

• L’HT ne doit pas servir au traitement des maladies chroniques• L’étude WHI n’aborde pas les effets d’une HT de longue

durée

Depuis WHI….• Plusieurs études observationnelles et méta-analyses

(niveau d ’évidence II) qui démontrent:– Des effets cardiovasculaires et cognitifs différents

selon le moment d ’initiation de l ’HT– Que les faibles doses entraînent moins de risques

cardiovasculaires et de TEV– Que la voie transdermique entraînent moins de

risques cardiovasculaires et de TEV– Que les progestogènes ont des profils de risques

différents

Approuvé par :– The North American Menopause Society– The Endocrine Society– The International Menopause Society– The International Osteoporosis Foundation – The European Menopause and Andropause Society – The American Society for Reproductive Medicine– The Asia Pacific Menopause Federation

*Sourcedefinancement:Laréunionduconsensusaétéfinancéeparlessociétésparticipantes.

DeVilliersetal.GlobalConsensusStatementonMenopausalHormoneTherapy.Climacteric 2013;16:203–4.

Consensus international sur le traitement hormonal de la ménopause

Symptômesvasomoteurs Sécheressevaginale• L’hormonothérapieestletraitementle

plusefficacepouratténuerlessymptômesvasomoteursassociésàlaménopause,quelquesoitl’âge

• Lesbienfaitsl’emportentprobablementsurlesrisquespourlesfemmessymptomatiquesdemoinsde60ansoudansles10anssuivantlaménopause

• Uneestrogénothérapievaginaleàfaibledoseestpréférablelorsquelessymptômesselimitentàlasécheressevaginaleouauxrapportssexuelsdouloureux



Traitement E + P et risque de coronaropathie lors de l’étude WHI : résultats selon l’âge et le temps écoulé depuis le début de la ménopause

Âge RR Temps écoulé depuis le début de la ménopause

RR

50-59 ans 1,27 < 10 ans 0,89

60-69 ans 1,05 10-19 ans 1,22

70-79 ans 1,44 > 20 ans 1,71*

*p < 0,05 Source :MansonJE,NEJM 2003.

HT combinée et maladie cardiovasculaireSous-analyse de l’étude WHI

Ces issues reflètent les effets des différents âges au début du traitement et NON l’effet de la durée du traitement!

0,03

0,03

Valeur P

+16-10

+19-2

70-79 ans50-59 ans

Rossouw JE et al. JAMA. 2007;297

Coronaropathie

MORTALITÉTOTALE

Risque absolu (HT combinée)Taux/10 000 femmes-années

HT et risque de cancer du sein• L’élévation du risque, qui est principalement attribuable à l’ajout d’un progestatif à

l’estrogénothérapie, est proportionnelle à la durée du traitement• Le risque attribuable à l’HT est modeste et diminue une fois le traitement cessé • Actuellement, aucune donnée d’innocuité n’étaye l’emploi de l’HT chez les femmes

ayant survécu à un cancer du sein

HT:hormonothérapie.



Comparaison des facteurs de risquede cancer du sein : Données de 1992 à 2002

Facteur de risque Risque relatifAssociation estroprogestative pendant plus de 5 ansPuberté précoceMénopause tardiveÂge avancé à la 1re grossesseRadiographie thoraciqueObésité après la ménopauseConsommation d’alcoolCancer du sein chez un parent immédiat de > 50 ansCancer du sein chez un parent immédiat de < 50 ansDensité mammaire accrueMutation du gène BRCA

1,3

1,31,2 – 1,51,7 – 1,91,6 – 5,2

1,21,21,8

3,3

6,0200

SingletarySE.AnnSurg 2003;237:474-82.

Comment aborder le risque de cancer du sein avec les femmes qui songent à l’HT?

• Fréquence globale du cancer du sein associée au volet association estroprogestative de l’étude WHI : – 30 cas sur 10 000 femmes dans le groupe placebo– 38 cas sur 10 000 femmes dans le groupe HT

• Il y a 8 cas de cancer du sein de plus par année par 10 000 femmes prenant une association estroprogestative

• L’HT peut être décrite comme un risque attribuable– 8 cancers par 10 000 femmes = 0,08 % par année

• Ce risque est qualifié d’événement « rare » par l’OMS

HT:hormonothérapie;OMS:OrganisationmondialedelaSanté;WHI:Women’s Health Initiative.

WHIInvestigators.JAMA 2002;288:321-333.

Estradiol transdermiqueQu’en est-il du risque de cancer du sein?

• Million Women Study:– Risque relatif de 1,32 (1,21 à 1,45) pour ET orale et 1,24 (1,11 à

1,39) pour ET transdermique• Cohorte E3N-EPIC

– Augmentation similaire du risque de cancer du sein• Cohorte de 111 000 femmes Finlandaises

– Augmentation similaire du risque de cancer du sein

Million women study collaborators, Beral V. Lancet 2003Fournier A, Int J Cancer 2005

Lyytinen H, Obstet Gynecol 2006

AVC=accidentvasculairecérébral;HT:hormonothérapie;TEV:thromboembolie veineuse.


Facteurs de risque d’AVC et de TEV– Le risque de TEV et d’AVC ischémique augmente sous l’effet de l’HT administrée

par voie orale – Le risque absolu est très faible chez les femmes de moins de 60 ans– Les résultats des études d’observation semblent indiquer que le traitement

administré par voie transdermique comporte un moindre risque


En résumé : l’HT est sûre lorsqu’elle est entreprise chez des femmes dans la cinquantaine et dans les 10

années qui suivent la ménopause• Soulagement des symptômes : symptômes

vasomoteurs et syndrome génito-urinaire ménopausique

• Prévention de l’ostéoporose et des fractures connexes

• Amélioration possible de l’humeur et du sommeil• Atténuation des douleurs articulaires

• Risque potentiel de cancer du sein • Cardiopathie et AVC : aucune élévation

significative du risque chez les femmes âgées de 50 à 59 ans

• TEV : cas rares, même pendant la 1re et la 2e année du traitement

AVC:accidentvasculairecérébral;HT:hormonothérapie;TEV:thromboembolie veineuse.

Mme Michaud

• Quels produits prescrire?• Quel posologie?• Le progestogène en cyclique ou continu?

Estrogénothérapie transdermique: Pour qui?

ØHypertriglycéridémieØRisque élevé de lithiase vésiculaireØFumeuseØRéponse insatisfaisante aux ET par voie orale ØRisques de TEVØQuart de travail (prise irrégulière)ØTrouble du désir

Présentation sur la voie transdermique

La progestérone micronisée?

• Protection endométrial équivalente à l’acétate de médroxyprogestérone (AMP) à court terme selon étude PEPI

• Cohorte E3N 65 630 femmes dont 301 cas de cancer endométrial (suivi de 10 ans)

• RR de 1,80 si progestérone micronisée (surtout après 10 ans)• Profil de saignement légèrement favorable comparé à l’AMP

The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA, 1995Fournier A, Am Journal of epidemiology, 2014

Progestérone micronisée et risques cardiovasculaires

• Profil lipidique:• Absence d ’impact négatif sur le profil lipidique (n’atténue

pas les avantages des estrogènes per os)

• Risque de TEV moindre (E3N et Esther: cohortes)

The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA, 1995Canonico et coll. E3N cohort study, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010

Canonico M et coll. ESTHER study, Circulation 2007

Progestérone micronisée et cancer du sein• Risque de cancer du sein:

– Absence d ’impact négatif de la progestérone micronisée (PM) sur les bio-marqueurs comparée à l ’acétate de médroxy-progestérone (AMP)

– Moins d ’augmentation de la densité mammaire à la mammographie avec la PM comparée à l ’AMP (étude PEPI)

– Cohorte de 3175 femmes suivi pendant 8,9 ans (55% sous HT dont 80% sous estradiol transdermique et progestogènes autre que l ’AMP)

• RR de 0,98 (0,65 à 1,5)Foidart J-M, Fertil Steril 1998

Wood CE, Breast Cancer Res Treat 2006Greendale GA, J Natl Cancer Inst 2003

de Lignières B, Climacteric 2002

Progestérone micronisée et cancer du sein

Cohorte E3N: 80 000 femmes, suivi moyen de 8,1 ans

• RR de 1,29 (1,02 - 1,65) ET seule• RR de 1,00 (0,83 - 1,22) ET + PM• RR de 1,69 (1,50 - 1,91) ET + progestatifs

synthétiques

Fournier A, Breast Cancer Res Treat 2008Fournier A, J Clin Oncol 2008

Quel régime choisir?• Sans utérus: estrogénothérapie seule (exceptionnellement

ajout d’un progestogène si histoire d’endométriose sévère)• Avec utérus (incluant ablation de l’endomètre et

hystérectomie subtotale)– HT combinée cyclique ou continue (EPT)

• Cyclique si moins de 2 ans depuis la dernière menstruation– Saignements de percée beaucoup plus fréquents les 2 premières années (en péri-

ménopause et la première année post-ménopause) si régime continu• Cyclique = 12 à 14 jours par mois• Ajuster à la dose d’estrogènes

NAMS position statement 2012

EPT et cancer de l’endomètre• Étude cas-contrôles de 7000 cas (21 000 contrôles)

Fournier A, Am Journal of epidemiology, 2014Jaakkola S, Int Journal of cancer, 2011

RR à 5 ans RR à 10 ans

EPT long cycle (aux 3 mois) 1,63 (1,12 – 2,38) 2,95 (2,40 – 3,62)

EPT cyclique (10-14 jours) 1,11 (0,87 – 1,41) 1,38 (1,15 - 1,66)

EPT continu 0,57 (0,37 – 0,88) 0,79 (0,61 – 1,02)

EPT (SIU-LNG) 0,16 (0,37 – 0,68) 1,70 (0,63 – 4,53)

Hormonothérapie: Quel estrogène choisir?

Voie orale DOSE: Faible Standard§ Estrogènes conjugués équins 0,3 mg 0,625 mg§ Estradiol micronisé 0,5 mg 1 mg§ Estradiol timbre 25 mcg 50 mcg

Voie transdermique§ Estradiol gel 0.06% 0,75 mg (une pression) 1,5 mg (2 pressions)

§ 1,25g de gel = 0,75 mg d’estradiol§ 2,5g de gel = 1,5mg d’estradiol

§ Estradiol gel 0,1% en sachet 0,25 mg et 0,5 mg 1,0 mg§ 1,0g de gel = 1mg d’estradiol

Ces doses sont suffisantes pour la majorité des patientes

Hormonothérapie: Quel progestogène choisir?

§ Progestogènes cycliques (14 jours par mois)§ Acétate de médroxyprogestérone 5 mg à 10 mg§ Progestérone micronisée 200 mg à 300 mg

• Progestogènes continus:• Acétate de médroxyprogestérone 2,5 mg à 5 mg• Progestérone micronisée 100 mg à 200 mg

• Alternatives:• Dispositif intra-utérin avec levonorgestrel (DIU-LNG)• Noréthindrone 0,35 mg

Hormonothérapie: Quels produits choisir?

• Combinaisons estrogènes-progestogènes:• Estradiol 1 mg et drospirénone 1 mg per os• Ethinyl-estradiol 5 mcg et acétate de noréthindrone 1 mg (2,5 mcg et 0,5

mg)• Estradiol 45 mcg et 15 mcg LNG en timbre• Acétate de noréthindrone et estradiol 250/50 ou 140/50 mcg par jour en

timbre

• Complexe estrogénique à action tissulaire sélective– Combinaison 0,45 mg estrogènes conjugués et 20 mg bazédoxifène

(Modulateur Sélectif des Récepteurs Estrogéniques (MSRE))

MonographiedeDUAVIVE:PfizerCanada,2014.2.Komm &Mirkin.Int JWomen’sHealth2012;4:129-40.Monographies de produits: Angeliqâ, Climara Pro â, Estalis â

Prescription hormonothérapie 101• Évaluer les C-I à l’HT et les facteurs de risque• Avantages:

• Symptômes• Qualité de vie• Prévention ostéoporose

• Selon préférence, facteurs de risque et effets secondaires:– Estrogène per os ou transdermique

• Débuter avec un estrogène faible dose– À réévaluer après 6 semaines, augmenter la dose ou changer la voie d’administration si

efficacité inadéquate– Posologie supérieure à la dose standard rarement nécessaire chez les femmes en

post-ménopause normale

Risques:•TEV •AVC•Cancer du sein après 5 ans si EPT

Moindre avec faible dose et transdermique

Directives cliniques de la SOGC de 2014. Prise en charge de la ménopause. JOGC 2014; 36(9):S1-S80

Prescription hormonothérapie 101

• Progestogène seulement si non-hystérectomisée– Régime continu si post-ménopause et cyclique si péri-ménopause– Prescrire une posologie optimale pour la protection endométriale– Saignements irréguliers possibles les 6 premiers mois, à investiguer si persistent plus

de 6 mois• Selon préférence, facteurs de risque et effets secondaires:

– Acétate de médroxyprogestérone vs progestérone micronisée vs DIU-LNG• Suivi

– Durée à réévaluer régulièrement– Si arrêt désiré: réduire posologie d’abord puis sevrage ou arrêt subit (même risque de

récidive des symptômes (environ 30 à 50%))

Directives cliniques de la SOGC de 2014. Prise en charge de la ménopause. JOGC 2014; 36(9):S1-S80.Kaunitz AM, NAMS Practice Pearl, 2013

Durée du traitement

Faut-il cesser l’hormonothérapie après 5 ans?

Combien de temps l’hormonothérapie peut-elle être poursuivie?

• La durée médiane des symptômes vasomoteurs est de 10,2 ans• Chez des femmes plus âgées (âge moyen de 67 ans) en post-ménopause

depuis une moyenne de 19 ans, 11.8% souffrait encore de symptômes vasomoteurs significatifs

• Le risque de cancer du sein est faible, mais il augmente avec l’exposition prolongée surtout avec la combinaison E+P

• L’utilisation à long terme de l’HT ne semble pas augmenter le risque de MCAS lorsque l’HT est débutée tôt en post-ménopause

• Les risque de base d’AVC et de TEV augmente avec l’âge• Après l’arrêt de l’hormonothérapie, les bienfaits (os, artères et syndrome

génito-urinaire) disparaissentKaunitz AM, NAMS Practice Pearl, 2013Freeman EW. Duration of menopausal hot flushes and associated risk factors. Obstet Gynecol2011;May;117:1095-1104.De Villiers et al. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2013; 16: 203–4.ACOG Practice Bulletin No. 141. Obstet Gynecol 2014;123:202-16.

Quand est-il acceptable de prolonger l’hormonothérapie?

• Un traitement prolongé avec la dose efficace la plus faible d’une association estrogénoprogestative peut être envisagé dans les cas suivants :– Les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques éventuels– L’arrêt du traitement a été un échec– Le risque de fracture est élevé– Les autres traitements ne conviennent pas ou causent des effets indésirables

inacceptables– Une supervision clinique est assurée

NAMSMenopausee-Consult2014;10(2):1-6.

Messages clés• L’HT est le traitement le plus efficace pour les symptômes

vasomoteurs• L’HT est sécuritaire pour la plupart des femmes qui sont

au début de la post-ménopause• La posologie (la plus faible dose efficace) et la durée du

traitement doivent être individualisées• Le choix de la voie d’administration de l’estrogène et le

choix du progestogène sont déterminés par le désir de la patiente, les facteurs de risques et les effets secondaires

Référencesü Position Statement, Menopausal

Hormone Therapy, NAMS 2012 ü Position Statement, Nonhormonal

Therapy, NAMS 2015ü Consensus Canadien sur la

Ménopause, SOGC 2014ü WWW.menopause.org

l’hormonothérapie pour les symptômes modérés à...

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