PGS.TS Phạm Thị Lệ Hoa BV Đại học Y Dược TPHCM

HỘI NGHỊ GAN MẬT TP HCM 07/2016

Liệu pháp phối hợp

trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn

MỤC TIÊU 1. Phân tích vai trò của các biện pháp điều trị

hiện nay: Hiệu quả và hạn chế

2. Những điểm mới phát triển trong điều trị:

o Mục tiêu điều trị: Tiệt trừ HBsAg

o Công cụ theo dõi mới: qHBsAg, HBV RNA,

cccDNA, qHBeAg

3. Liệu pháp điều trị phối hợp hiện nay

4. Liệu pháp điều trị phối hợp của tương lai

BA GIAI ĐOẠN CỦA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH

VỚI NHIỄM HBV

2468

Axis

Title

Ax

is T

itle

Axis Title

Dung nạp miễn dịch Có hoạt tính miễn dịch Kiểm soát miễn dịch

HBeAg (+) Anti-HBe (+)

HBV DNA log10 IU/ml

ALT

(U/L)

HBeAg (+) / HBeAg (-)

HBsAg log10 IU/ml

5

4

3

2

500

100

20

Janssen, et al. Gut 2012

CÓ CHỈ ĐỊNH ĐIỀU

TRỊ

TIẾN BỘ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN từ 1990-2015

1957 Phát hiện INTERFER

ON

1991 INTERFERON

α-2b

1999 LAMIVUDIN (3TC)

1991 Phát hiện

LAM (3TC)

1990 Phát hiện

PMEA

2003 ADEFOVIR

(PMEA)

1998 Phát hiện

ENTECAVIR

2006 ENTECA

VIR

2007 TELBIVU

DIN

2001 Phát hiện

TELBIVUDINE 2005

PEG-IFN α -2a

PEG-IFN α-2b*

2008 TENOFO

VIR

Adapted from: ClinicalCareOptions.com

CÁC ĐIỀU TRỊ TRONG

TƯƠNG LAI • CHỐNG XÂM

NHẬP • ccccDNA • Kích hoạt TLR • AntiPD-1 • …..

TIẾN BỘ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN từ 1990-2015

1957 Phát hiện INTERFER

ON

1991 INTERFERON

α-2b

1999 LAMIVUDIN (3TC)

1991 Phát hiện

LAM (3TC)

1990 Phát hiện

PMEA

2003 ADEFOVIR

(PMEA)

1998 Phát hiện

ENTECAVIR

2006 ENTECA

VIR

2007 TELBIVU

DIN

2001 Phát hiện

TELBIVUDINE 2005

PEG-IFN α -2a

PEG-IFN α-2b*

2008 TENOFO

VIR

Adapted from: ClinicalCareOptions.com

CÁC ĐIỀU TRỊ TRONG

TƯƠNG LAI • CHỐNG XÂM

NHẬP • ccccDNA • Kích hoạt TLR • AntiPD-1 • …..

CÔNG CỤ THEO DÕI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN

* Specific countries only Adapted from: ClinicalCareOptions.com

Mất/ Chuyển

đổi HBeAg Mất/

Chuyển đổi

HBsAg

Bình thường hóa ALT

HBV-DNA định tính

HBV-DNA định

lượng

qHBs

Ag

CHO THEO DÕI

NGHIÊN CỨU

HBVcrA

g HBV-

RNA

(pgRNA

) cccDNA

CHO THEO DÕI ĐIỀU TRỊ

AFP SIÊU ÂM

CT SCAN MRI

AFP-L3/ DCP

MẤT HBsAg

Ý NGHĨA CỦA HBV DNA VÀ HBsAg TRONG ĐIỀU TRỊ

Ý NGHĨA HBV DNA Kháng nguyên HBsAg

VIRUS HỌC

Tiểu thể Dane Tiểu thể Dane Tiểu phần không chứa Dane (subviral particles)

DIỄN BIẾN

Giảm sau chuyển HT HBeAg Tăng trở lại khi HBV trốn thoát kiểm soát MD

Giảm rất chậm Không liên quan nhiều với HBVDNA hay hoạt tính bệnh

ỨNG DỤNG

Virus sao chép

Hoạt tính của cccDNA (pgRNA) Thải trừ tế bào gan nhiễm HBV

NHỮNG KẾT ĐIỂM CỦA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN

GIẢM HBVD

NA

CHUYỂN HT

HBeAg

GIẢM /ÂM HÓA

HBVDNA

MẤT HBsAg

MẤT cccDN

A

DUNG NẠP MD

THẢI TRỪ MD KHÔNG

HOẠT TÍNH

KHỎI VỀ CHỨC NĂNG

TIỆT TRỪ HOÀN TOÀN

qHBeAg

HBVDNA

qHBsAg qHBsA

g

HBVRNA

HBcrAg

HBeAg (+)/AntiHBe (-)

HBeAg (-)/AntiHBe (-)

HBVDNA <5 log cp/ml

Lý tưởng: Điều trị khỏi

HBsAg (+)

HBsAg (-)

HBVDNA >5log cp/ml

HBeAg/ AntiHBe

HBVDNA < ngưỡng (<5 log cp/ml)

HBsAg

ALT

HAI CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ

1. KIỂM SOÁT MD: CHUYỂN HBeAg KÉO DÀI

2. KIỂM SOÁT VIRUS (ÂM HÓA HBVDNA KÉO DÀI)

3. TIỆT TRỪ

PEG-IFN

ĐIỀU HÕA MIỄN DỊCH: NGƢNG TIẾN TRIỂN BỆNH KÉO DÀI

Chuyển HT HBeAg HBV DNA <104 cps/ml

HBV DNA < ngưỡng phát hiện Mất HBsAg

Nucleos(t)ide analogue

ỨC CHẾ POLYMERASE: NGƢNG SAO CHÉP TRONG

ĐIỀU TRỊ

HBV DNA < ngưỡng phát hiện (PCR)

Thời gian điều trị (năm)

Chuyển HT HBeAg Mất HBsAg?

GIẢM XƠ HÓA, XƠ GAN

GIẢM NGUY CƠ HCC

HIỆU QUẢ

ĐIỀU TRỊ VỚI NAs (NHÓM ỨC CHẾ POLYMERASE)

• TĂNG HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT VIRUS

• Thời gian cần để mất HBsAg với NAs:

• Chevaliez/Pawlotsky: > 30 năm

• Zoutendiik, Janssen: trung bình 36

năm (Posters 374 und 381, AASLD 2010)

CẦN DÙNG KÉO DÀI KHI CHƯA MẤT HBsAg

không giảm qHBsAg dù HBVDNA âm kéo dài

ĐIỀU TRỊ VỚI NAs – TỒN TẠI: NGĂN TÁI PHÁT SAU ĐIỀU TRỊ?

ĐIỀU TRỊ VỚI NAs – TỒN TẠI: NGĂN DIỄN BIẾN UNG THƯ GAN ?

NAs hồi phục xơ hóa gan nhưng không ngăn ngừa HCC. BN nhiễm HBV cần được tiếp tục theo dõi tầm soát HCC (Marcellin P., AASLD 2011)

ẢNH HƯỞNG TRỰC TIẾP VÀ GIÁN TIẾP CỦA HBV TRÊN DIỄN BIẾN XƠ GAN/UNG THƯ GAN

UNG THƯ GAN

NAs

ĐIỀU TRỊ VỚI PEG-IFN (NHÓM ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH)

• TĂNG HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT VIRUS

• PHỤC HỒI MIỄN DỊCH:

• CHUYỂN HUYẾT THANH HBeAg

• ĐÁP ỨNG DUY TRÌ SAU NGỪNG ĐIỀU TRỊ

• NGĂN NGỪA HCC

Điều trị PEG-IFN: GIẢM HBsAg TUẦN 24 LIẾN QUAN VỚI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

qHBsAg tuần 24 (IU/ml)

Đáp ứng (%) <1500 (n=253)

1500-20.000 (n=373)

>20.000

(n=162)

p

Mất HBeAg và HBVDNA<5 log

cp/ml)

45 16 3 <0.001

Mất HBsAg 15 0 0 <0.001

Giảm qHBsAg khác nhau theo genotype: A, B giảm

nhiều hơn C và D

Giảm qHBsAg sớm (tuần 12, 24) tỷ lệ đáp ứng cao hơn

Sonneveld MJ. AASLD 2012, Abstract 23

PHỐI HỢP PEG-IFN + ADV:

Giảm HBVDNA và cccDNA trong gan nhiều và duy trì sau

ngƣng PEG-IFN

PEG-IFN+ADV: cccDNA trong gan giảm nhiều hơn và vẫn duy trì giảm 2 năm sau ngưng PEG-IFN

Lutgehetmann. Antiviral therapy 2008

cccDNA trong gan

PEG-IFN+ADV: Giảm HBVDNA trong gan duy trì sau ngưng PEG-IFN

PHỐI HỢP PEG-IFN + NAs: Giảm qHBsAg,

HBVDNA mạnh hơn

PEG-IFN+ETV: Giảm qHBsAg máu nhiều hơn (Allweiss EASL 2012)

Giảm HBsAg (log IU/ml)

Allweiss et al, EASL 2012

HBVDNA ETV+PEG-

IFN

HBVDNA ETV

HBVDNA PEG-IFN

Giảm HBVDNA mạnh nhất ở nhóm

có ETV

Giảm HBVDNA (log cp/ml)

PEG-IFN PHÒNG NGỪA HCC TỐT HƠN NAs ĐƠN TRỊ.

• 2 NHÓM ĐT PEG-IFN/ NAs. (N=240 BẮT CẶP THEO TUỔI)

• NHÓM có PEG-IFN: TÍCH LŨY HCC ÍT HƠN. DIỄN BIẾN HCC MUỘN HƠN (P=0.043)

A B

Đơn trị NAs CÓ ĐT PEG

TẦN

SỐ

TÍC

H L

ŨY

HC

C

P=0,009

n=240

Đơn trị NAs PEG

TẦN

SỐ

TÍC

H L

ŨY

HC

C

P=0,022

n=104

(Liang EASL 2015)

LIỆU PHÁP PHỐI HỢP Ý NGHĨA PHỐI HỢP NAS VÀ ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH

• Phối hợp/chuyển: giải pháp cho BN NAs kéo dài chưa đáp ứng

• Các phương án phối hợp/chuyển đang được chứng minh ưu thế điều trị

• Trở ngại: Chi phí – Tác dụng phụ, Ý muốn của BN. Genotype. IL-28B

Dùng NAs

Giảm antigen

load

ĐT bằng bất hoạt

các yếu tố ức chế

Kích thích

đáp ứng lympho

T

KIỆT QUỆ HOÀN TOÀN LYMPHO T

KIỆT QUỆ MỘT PHẦN LYMPHO T

PHỤC HỒI MỘT PHẦN ĐÁP ỨNG LYMPHO T

An

tige

n lo

ad N

As PEG-IFN F/U

SWITCH

NAs

PEG-IFN F/U

OVERLAP

PEG-IFN NAs

COMBINATION

F/U

PEG-IFN

NAs ADD-ON

F/U

CẢI THIỆN KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH

TĂNG CƠ HỘI MẤT HBSAG.

PHỐI HỢP PEG-IFN + NAs: TỒN TẠI VÀ GIẢI

PHÁP

TỒN TẠI

1. ĐÁP ỨNG GIỚI HẠN: 30% CHUYỂN HT HBeAg , HBVDNA < ngưỡng (<5 log cp/ml)

2. FLARE: NÊN (CƠ HỘI MẤT HBsAg) HAY KHÔNG NÊN (BÙNG PHÁT, SUY GAN)?

2. ĐÁP ỨNG DUY TRÌ SAU NGỪNG PEG-IFN: FLARE?

3. PHỐI HỢP PEG-IFN+NA: TIẾP TỤC DUY TRÌ HAY NGỪNG NA?

GIẢI PHÁP:

1. PHỐI HỢP PEG-IFN+NA: TĂNG ÂM HÓA HBVDNA, ĐÁP ỨNG HUYẾT THANH

CHỌN LỌC NHÓM CÓ DỰ BÁO ĐÁP ỨNG (giảm HsAg w24 tăng % thành công (45% CHUYỂN HBEAg, 15% MẤT HBsAg)

3. NGƯNG PEG-IFN + NA NẾU CÓ THỂ: KÍCH HOẠT PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH MẤT HBsAg

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ MỚI PHÁT TRIỂN

QUAN ĐIỂM MỚI VỀ CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ: TÁC ĐỘNG ĐA CHIỀU

• Giảm kháng nguyên: giảm kiệt quệ miễn dịch phục hồi đáp ứng tế bào

• Mất dấu kháng nguyên kéo dài: Giảm phản ứng miễn dịch thải trừ Mang HBsAg kéo dài

Chiến lược điều trị và các dấu ấn dùng theo dõi đáp ứng tùy theo cơ chế tác dụng

Dấu ấn đo

lường?

HBVDNA

HBeAg/AntiHBe

HBsAg

HBV RNA

HB core antigen

T cell balance?

CHỐNG

KÍCH HOẠT

NHÓM THUỐC TÌNH TRẠNG

ỨC CHẾ XÂM NHẬP HBV MYRCLUDEX-B IIa

ỨC CHẾ TẠO VÀ TIẾT CORE/CAPSID

BAY 41-4109 I

HAP GLS-4, NVR-1221, AT-130 II (Ib)

Small molecule NVR-3-778 (NVR1221) Ib

ỨC CHẾ SẢN XUẤT, CHUYỂN MÃ cccDNA

Các ZFP, DSS (CCC-0975), TALENs, CRISPR/Cas9,

Lymphotoxin-ß receptors

TIỀN LS

ỨC CHẾ PHÓNG THÍCH HBsAg

Rep 9 AC II

NITAZOXANIDE II

Các trị liệu mới tác dụng trên HBV (DAAs)

Các trị liệu mới tác dụng trên HBV: CÁC DAAs (ức

chế Polymerase)

NHÓM THUỐC TÌNH TRẠNG

ỨC CHẾ

POLYMERASE

Prodrug CỦA TDF TENOFOVIR

ALAFENAMIDE (TAF)

III

CMX 157 II

AGX-1009 (China) I

Acyclic nucleotide

phosphonate

BESIFOVIR (Korea) III

Các trị liệu mới tác dụng trên ký chủ (CÁC HTAs)

NHÓM THUỐC TÊN TÌNH TRẠNG

Vắc xin cho trị liệu

KN TÁI TỔ HỢP CHỨA HBsAg, HBcAg ABX-203 IIb/ III

KN TÁI TỔ HỢP CHỨA X, EnV, Core

EPITOPE

GS-4774 II

Điều hòa miễn dịch

TLR-7 AGONIST GS-9620 II

RECOMBINANT HUMAN IL-7 CYT-107 I/IIa

Adenovirus chứa HBV protein (CORE, POL, Env)

TG-1050 HBV

RNA INTERFERENCE (siRNA) ARC 520 II/III

Anti-sense RNA ISIS-HBVRx I

CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI: TÁC DỤNG VÀO KÝ CHỦ

1. Vắc xin trị liệu:

Protein vỏ tái tổ hợp: HBsAg và HBcAg hay vắc xin tái tổ hợp

khác

Adenovirus-based Therapeutic Vaccine: TG 1050

DNA & T-cell Peptide Epitope 2. Kích hoạt TLR Agonists: Kích thích sản xuất IFN, cytokine, ảnh hưởng quá

trình truyền tín hiệu trong tế bào

3. Cytokines

– CYT-107: Là IL-7 người tái tổ hợp thế hệ 2, phục hồi miễn

dịch mạnh.

– Recombinant IL-21: là chất điều hòa miễn dịch trị liệu cho

bệnh nhân ung thư, phối hợp tốt với NAs điều trị VG B mạn 4. Programmed Death-1/PD Ligand-1 (PD/PD-1): Phục hồi trạng thái kiệt quệ

của lymphô T, phục hồi miễn dịch đặc hiệu với HBV.

PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ CỦA TƯƠNG LAI: MULTIPRONT

APPROACH

KẾT HỢP TÁC

ĐỘNG VÀO HBV & KÝ CHỦ

Lin, Kao et al, Liver Internationally 2016

TÁC ĐỘNG VÀO CHU

TRÌNH HBV (DAAs)

TÁC ĐỘNG VÀO KÝ CHỦ (HTAs)

Yuen EASL 2016

Blank et al, EASL 2016

• Lecture summary

• Major progress in the understanding of several key steps:

– identification of cellular receptor for viral entry

– the identification of key nuclear enzymes involved in cccDNA formation

– the induction of cellular signaling pathways may degrade cccDNA

– the mechanism involved in the exhaustion of HBV-specific T cells.

• Novel concepts of antiviral therapy to defeat chronic HBV infections.

– These includes the pre-clinical or early clinical evaluation of direct antivirals:

• i) entry inhibitors

• ii) drugs targeting cccDNA formation, degradation or epigenome

• iii) RNA interference to suppress viral genome expression

• iv) nucleocapsid assembly modulators, iv) inhibitors of viral morphogenesis and egress

immunotherapeutic approaches:

• i) TLR agonists to boost innate immune responses

• ii) check-point inhibitors such as PD-1 blockade to restore exhausted T cell activity, iii) engineering of re-directed specific T cells (HBV specific T cell receptors, chimeric antigen receptors), iv) therapeutic vaccines.

CHIẾN LƯỢC TRỊ LIỆU PHỐI HỢP THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN VIRUS (DAAs) VÀ KÝ CHỦ (HTA)

TRONG TƯƠNG LAI

Kao 2015

ỨC CHẾ XÂM NHẬP/ BIỂU HIỆN GEN/ PHÓNG THÍCH PROTEIN

ỨC CHẾ cccDNA

ỨC CHẾ DNA POLYMERASE HOẠT

LỰC MẠNH ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH

ỨC CHẾ CÁC TIÊU ĐIỂM MIỄN

DỊCH

DA

As

HTA

Ức chế sao chép virus

Tạo ĐƯMD đặc hiệu

NHỮNG ĐIỀU ĐANG ĐƯỢC ỨNG DỤNG (ĐIỀU TRỊ VG B MẠN)

TĂNG CƯỜNG TIẾP CẬN THUỐC, ĐỒNG THUẬN, BẢO HIỂM XÃ

HỘI

THAM VẤN VÀ KIỂM SOÁT TUÂN THỦ: ĐÀO CẬP NHẬT (CME, E-

MENTORING)

ĐIỀU CHỈNH MỤC TIÊU: CHUYỂN HT HBeAg THÀNH CHUYỂN HT

HBsAg

THEO DÕI DẤU ẤN qHBsAg total/substraction, HBV Core Ag,

HBVRNA, cccDNA (NC)

o CHÚ TRỌNG TRỊ LIỆU THEO HƯỚNG PHỤC HỒI KIỂM SOÁT MIỄN

DỊCH CHO BN MỚI VÀ BN KHÔNG ĐÁP ỨNG PEG-IFN sử dụng BGT

(baseline guided) và RGT (Response guided)

KẾT LUẬN

KẾT LUẬN

• NHỮNG THAY ĐỔI TRONG TƢƠNG LAI:

– CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ: RỘNG RÃI HƠN? SỚM HƠN?:

TRÁNH KIỆT QUỆ MD

– TIẾP TỤC ỨNG DỤNG CÁC CÔNG CỰ THEO DÕI DIỄN

BIẾN THẢI TRỪ HBV

– TRỊ LIỆU THEO HƢỚNG PHỐI HỢP TÁC

DỤNG VÀO MIỄN DỊCH CỦA KÝ CHỦ VÀ

VIRUS

• TĂNG CƢỜNG KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU VÀ KHÔNG

ĐẶC HIỆU.

• NGĂN NGỪA XÂM NHẬP

• THOÁI BIẾN CCCDNA

• ỨC CHẾ CÁC QUÁ TRÌNH KHÁC: BỌC VỎ, PHÓNG THÍCH

HBsAg…