life inspiring ideas. actualizaciÓn en el tratamiento hormonal del cÁncer de prostata

life inspiring ideas

ACTUALIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO HORMONAL DEL

CÁNCER DE PROSTATA

ADENOCARCINOMA DE PROSTATA

AGONISTAS .CASTRACION QUIRURGICA

Dr Jorge Gonzalez

Instituto Nacional de Oncologia y

Radiobiologia

1941: Publicación de Huggins y Hodges sobre orquectomía y CaP

1966: Huggins recibe el Premio Nobel por

descubrimientos concernientes al tratamiento hormonal del CaP

1971: Schally y Guillemin aislan LHRH.

1973: Coy, Schally y cols.

sintetizan análogos de LHRH con potente actividad agonista

1977: Schally y Guillemin reciben el Premio Nobel por

descubrimientos concernientes a la producción de la hormona

1980: Labrie, Coy, Schally y cols.

son los primeros en usar agonistas LHRH en pacientes con CaP

1989: La FDA aprueba el uso mensual de los análogos LHRH

ADENOCARCINOMA PROSTATA SUPRESION ANDROGENICA

PREMIOS NOBEL

Dr. CHARLES HUGGINS & DR. C. HODGES

1966Hormono dependencia prostática

y castración hormonalCANCER RES. 1941

ANDREW SCHALLY

& GUILLEMIN

1977

Síntesis de LH-RH

ADENOCARCINOMA PROSTATAVINCULACION HORMONAL

ADENOCARCINOMA PROSTATA

ANDROGENOS

TESTOSTERONATESTICULAR

(CELULAS DE LEYDYG)

DIHIDROEPIANDROSTERONA ANDROSTENEDIONA

ADRENALES (ZONA FASCICULATA RETICULARIS)


TRATAMIENTO HORMONAL

• QUIRURGICO• FARMACOLOGICO

CASTRACION QUIRURGICA

• ORQUIECTOMIA SUBALBUJINEA (1942 )• ORQUIECTOMIA TOTAL

EFECTO RAPIDO (8 Hr) Y DIRECTO ( > 85 % )EVITA EL ABANDONO DE LA TERAPIA


IRREVERSIBLESINDROME DE CARENCIA ANDROGENICA DISMINUCION DE LA LIBIDO DISFUNCION SEXUALAFECTA EL ESQUEMA CORPORAL

TRATAMIENTO HORMONALGRUPOS FARMACOLOGICOS

AGONISTAS LHRHANTIANDROGENOSESTROGENOS INHIBIDORES DE LA 5 ALFA

REDUCTASALHRH ANTAGONISTAS


TRATAMIENTO HORMONALESTRATEGIAS

• BLOQUEO HIPOFISIARIO• MONOTERAPIA CON ANTIANDROGENOS• BLOQUEO ANDROGENICO COMPLETO• BLOQUEO ANDROGENICO INTERMITENTE


CASTRACION MEDICAMENTOSA OPCIONES

BLOQUEO HIPOFISIARIO

BLOQUEO ANDROGENICO COMPLETO


LOS AGONISTAS LH RH SON UTILIZADOS

EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE

PROSTATA

PARA PRODUCIR UNA CASTRACION QUIMICA

ANALOGOS LH RH

INTRODUCCION


PRODUCEN UNA ABLACION ANDROGENICA

Análogos

Hipófisis Hipotálamo

Aumento de la liberación de LH Inhibe secreción de LHRH

Aumento de la gonadotropinaAumento de la testosterona

Exacerbación de los síntomas

Disminuye los niveles de LH

Caída de la testosterona a niveles de castración

Caída de la gonadotropina

INICIALINICIAL CRONICOCRONICO

ADENOCARCINOMA PROSTATAAGONISTAS LH RH

EXACERBACION TUMORAL

Manifestaciones agudas:

decaimiento, debilidad, astenia.

Manifestaciones en enfermedad avanzada:

dolor esquelético, compresión medular, uremia, etc.

Para evitar exacerbación : Bloqueo Androgénico Combinado: Antiandrógeno (15 días) y luego análogo LHRH.

TRATAMIENTO HORMONAL

AGONISTAS LH RH

PREPARADOS DE DEPOSITO 28 días 3 meses

GOSERELINA 3,6 mg 10,8 mg

LEUPORIDE 3,75 / 7,5 mg 11,25 mg

TRIPTORELINA 3,75 mg


ANALOGOS - INDICACIONES

“Los análogos se indican de forma neoadyuvante o adyuvante en el

tratamiento primario del cáncer de próstata y/o en estadíos localmente

avanzados o enfermedad metastásica, continuo o intermitente”


ADENOCARCINOMA PROSTATACONTROVERSIAS

¿Los análogos se utilizan de forma precoz o tardía,

continuo o intermitente ?

TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE PROSTATA

USO DE LOS ANTIANDRÓGENOS EN EL

CÁNCER DE PROSTÁTA AVANZADO

SERVICIO DE UROLOGÍA DEL INSTITUTO DE ONCOLOGÍA Y

RADIOBIOLOGÍA DE CUBA

ABRIL DEL 2007

Dr. Antonio Bouzó López

TERAPIA HORMONAL

1. Primer escalón en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastático recién diagnosticados.

2. La ablación androgénica consigue una tasa de respuestas del 60-80%, a nivel del tumor primario y de las metástasis .

3. El mecanismo de acción se basa en el hecho que la supresión androgénica desencadena el fenómeno de apoptosis (muerte celular programada).

Antiandrógeno

Antagonista androgénico Grupo de fármacos que ejercen supresión hormonal capaz de inhibir los efectos biológicos de los andrógenos en los órganos diana.

Actúan bloqueando los receptores androgénicos, compitiendo con los sitios de unión en la superficie de las células, obstruyendo la función de los andrógenos.

Usos de los antiandrógenos

A. Agentes antineoplásicos. B. Hiperplasia benigna de próstata. C. Acné. D. Alopecia androgénica. E. Hirsutismo. F. Anticonceptivo masculino. G. En hombres transexuales. H. Para prevenir sofocos después de una

castración. I. Tratamiento de la hipersexualidad.

Clasificación de los antiandrógenosClasificación de los antiandrógenos

EsteroideosEsteroideos No esteroideos

Acetato de ciproteronaAcetato de Megestrol

FlutamidaNilutamida

Bicalutamida

Mecanismo de acción general de los antiandrógenos no esteroideos

Bloqueo competitivo de la unión de la dihidrotestosterona con el receptor intracitoplasmático. En monoterapia reducen los niveles intracelulares de los andrógenos, pero pueden aumentar los niveles séricos de testosterona, a causa de un incremento compensatorio de la LHRH.

Antiandrógenos

• ACETATO DE CIPROTERONA 50mg (Androcur)

• FLUTAMIDA 250mg (Eulexín)

• BICALUTAMIDA 50/150mg (Casodex)

ACETATO DE CIPROTERONA

MECANISMO DE ACCION: DEPENDE DE LA SUPRESION DE LA PRODUCION DE TESTOSTERONA ASI COMO COMO DE UN EFECTO ANTIANDROGENICO PERIFERICO.

DOSIS: 200-300 mg / 24 H.

EFECTOS ADVERSOS: CARDIOTOXICO (10 A 12 % MENOR QUE EL DEEB) Y HEPATOTOXICO.

USO ACTUAL: ASOCIADO A LOS ANALOGOS DE LA LH-RH PARA EVITAR LOS SOFOCOS

.

FLUTAMIDA 250 mgMECANISMO DE ACCION: Se comporta como un profármaco siendo

su metabolito activo la 2- hidroxiflutamida que es un potente antagonista competitivo de la dihidrotestosterona en el receptor de andrógenos.

DOSIS: 250 mg (1 tableta) / 8h

USO ACTUAL

El efecto hipofisario de la flutamida se traduce en el aumento de la secreción de LH. Por lo tanto, si bien el fármaco es un antiandrógeno eficaz in vitro, el aumento de la testosterona plasmática limita sus efectos in vivo. Por esta razón se recomienda usar la flutamida para inhibir los andrógenos suprarrenales en pacientes castrados o en aquellos que reciben análogos LHRH en forma crónica.

BICALUTAMIDA 50 mg

MECANISMO DE ACCION

SE UNE A LOS RECEPTORES DE ANDROGENO SIN ACTIVAR LA EXPRESIÓN DE LOS GENES INHIBIENDO EL ESTIMULO ANTIANDROGENICO.

DOSIS: 50 mg al DIA EN UNA SOLA TOMA

USO ACTUAL:

1. NEOADYUVANTE O ADYUVANTE A LA UTILIZACION DE AGONISTAS LH-RH 2. ADYUVANTE A LA CASTRACION QUIRURGICA

VENTAJA DE ESTE FARMACO:

1. Menos reacciones adversas2. Dosis única3. Menos abandono del tratamiento

BICALUTAMIDA 150 mg

MECANISMO DE ACCION: SE UNE A LOS RECEPTORES DE ANDROGENO SIN ACTIVAR LA EXPRESIÓN DE LOS GENES INHIBIENDO EL ESTIMULO ANTIANDROGENICO.

DOSIS: 150 mg al DIA EN UNA SOLA TOMA

USO ACTUAL:

1. MONOTERAPIA EN CASOS NO METASTASICOS LOCALMENTE AVANZADOS 2. COMO ANTIANDROGENO DE SEGUNDA LINEA (150mg) 3. AYUVANTE A LA RADIOTERAPIA EN LOS LOCALMENTE AVANZADOS

VENTAJA DE ESTE FARMACO:

1. Dosis única2. Menos reacciones adversas3. Menos abandono del tratamiento4. Conservar la potencia sexual

Bicalutamida 150 mg (Casodex) conserva la masa ósea

Hallazgos del estudio US0004

Cambio medio en DMO lumbar desde nivel basal (%)

-6.0

-5.0

-4.0

-3.0

-2.0

-1.0

0.0

1.0

2.0

3.0

24 48* 72* 96*

Seguimiento (semanas)

Sieber et al 2004

BMD, densidad mineral ósea *diferencia estadísticamente significativa entre los grupos p<0.0001

Bicalutamida 150 mg

Castración

Iversen et al 2000

Bicalutamida 150 mg (Casodex) permite a los hombres retener su interés sexual y su capacidad física

Hallazgos de los estudios 306/307

• Un análisis combinado de los estudios 306/307 reveló que, comparado con la castración, Bicalutamida 150mg se asoció con significativamente mejor

– Interés sexual (p=0.029)

– Capacidad física (p=0.046)

• También se reportó que la vitalidad estaba a favor de Bicalutamida 150 mg

“… La calidad de vida es un tema de suprema importancia cuando se consideran varias opciones de tratamiento hormonal”

TRATAMIENTO TRATAMIENTO HORMONAL EN EL HORMONAL EN EL

CÁNCER DE CÁNCER DE PRÓSTATAPRÓSTATA

Dr. Adolfo García García

ESTUDIOS BASICOSESTUDIOS BASICOS

APE USTR TRAPE USTR TR

BIOPSIA BIOPSIA

GANMAGRAFIAGANMAGRAFIA

Porque un 20%-30% no respondenPorque un 20%-30% no respondeno desarrollan resistencia la terapia o desarrollan resistencia la terapia

hormonal.hormonal.

Se cree relacionado a la Se cree relacionado a la predominancia o desarrollo de clonos predominancia o desarrollo de clonos celulares andrógenos independientes celulares andrógenos independientes

que continúan creciendo y que continúan creciendo y finalmente se sobreponen .finalmente se sobreponen .

POSIBILIDADES DE TRATAMIENTOS POSIBILIDADES DE TRATAMIENTOS EN EL CÁNCER PROSTÁTICOEN EL CÁNCER PROSTÁTICO

Espera vigilada o Monitoreo activo.Espera vigilada o Monitoreo activo. Prostatectomía Radical.Prostatectomía Radical. Radioterapia.Radioterapia. Hormonoterapia.Hormonoterapia. Quimioterapia.Quimioterapia. ExperimentalExperimental

1Roach III et al 2000; 2Bill-Axelson et al 20053Pilepich et al 2005; 4Messing et al 1999

5Johansson et al 1997

Muerte por cáncer de próstata tras la Muerte por cáncer de próstata tras la atención estándar: amplitud para atención estándar: amplitud para

mejorarmejorar

0

10

20

30

40

50

60Mortalidad a los 10 años(%)

RT1 RP2 EO2 RT3 RP4 EO5

Enfermedad localizada Enfermedad localmente avanzada

PR, prostatectomía radicalRT, radioterapiaEO, espera y observación

14

10

15

22

43

34

TRATAMIENTO NEOADYUVANTE A LA TRATAMIENTO NEOADYUVANTE A LA PROSTATECTOMÍA RADICAL.PROSTATECTOMÍA RADICAL.

Medicamentos.Medicamentos.

Análogos LHRH por tres meses.Análogos LHRH por tres meses.

Ventajas. Ventajas.

Disminuye el volumen prostático 35%.Disminuye el volumen prostático 35%. Disminuye el tumor 50%.Disminuye el tumor 50%. Disminuye los niveles de APE 96%.Disminuye los niveles de APE 96%. Bajo márgenes positivas 31%.Bajo márgenes positivas 31%.

DIFICULTADES.DIFICULTADES.

Fibrosis periprostática.Fibrosis periprostática.

Se pierde orientación en la disección Se pierde orientación en la disección de las bandeletas.de las bandeletas.

RECOMENDACIONESRECOMENDACIONES

No utilizar de rutina.No utilizar de rutina. Hay grupos que aún trabajan en Hay grupos que aún trabajan en

estos aspectos en T3 y estos aspectos en T3 y T4.Resultados similares sin T4.Resultados similares sin deprivación androgénica.deprivación androgénica.

No se ha definido su papel en el No se ha definido su papel en el cáncer de próstata localmente cáncer de próstata localmente avanzado.avanzado.

No utilizar en T1 y T2.No utilizar en T1 y T2.

TRATAMIENTO NEOADYUVANTE TRATAMIENTO NEOADYUVANTE A LA RADIOTERAPIA.A LA RADIOTERAPIA.

Estudio (GOSERELINA).Estudio (GOSERELINA).

471 pacientes T 2-4 NoMo (2 meses y durante la 471 pacientes T 2-4 NoMo (2 meses y durante la R.T.)R.T.)

RESULTADORESULTADO.. Sobrevida libre de enfermedad 33% control 21%.Sobrevida libre de enfermedad 33% control 21%. Sobrevida libre de fallo bioquímico 24% control Sobrevida libre de fallo bioquímico 24% control

10%.10%. Impacto en la sobreviva 70% control 52%.Impacto en la sobreviva 70% control 52%.

TRATAMIENTO ADYUVANTE A LA TRATAMIENTO ADYUVANTE A LA PROSTATECTOMÍA RADICAL.PROSTATECTOMÍA RADICAL.

INDICACIONES.INDICACIONES. Cuando hay riesgo de recurrencia. Ej. T3M0.Cuando hay riesgo de recurrencia. Ej. T3M0. PT3 y márgenes positiva.PT3 y márgenes positiva. APE en ascenso.APE en ascenso.

VENTAJA.VENTAJA. En la sobrevida a 5 años, comparado con En la sobrevida a 5 años, comparado con

adyuvancia a corto tiempo, desapareciendo esta adyuvancia a corto tiempo, desapareciendo esta diferencia después de los 10 años.diferencia después de los 10 años.

LA ABLACIÓN HORMONAL ADYUVANTE LA ABLACIÓN HORMONAL ADYUVANTE MEJORA SIGNIFICATIVAMENTE A LOS MEJORA SIGNIFICATIVAMENTE A LOS

PACIENTES CON N+.PACIENTES CON N+.

ECOG 7887 (EST 3886): 11.9 años de seguimientoECOG 7887 (EST 3886): 11.9 años de seguimiento

Messing et al 2006

LA ABLACION HORMONAL ADYUVANTE INCREMENTA

SOBREVIDA 2.6 AÑOS CONTRA RP SOLA.

PACIENTES %

Tiempo de seguimiento (años)

0

20

40

60

80

100

0 122 4 6 8 10

ABLACION HORMONAL ADYUVANTE N 47ABLACION HORMONAL DIFERIDA N 51

HR 0.54; of 95% CI 0.99, 0.30; p=0.04*70%recibieron GOSERELINA,28% recibieron orquiectomía y 2% rehusan el tratamiento.

BICALUTAMIDA adyuvante a RP: BICALUTAMIDA adyuvante a RP: supervivencia globalsupervivencia global

7.4 años como media de seguimiento en enfermedad localmente 7.4 años como media de seguimiento en enfermedad localmente avanzadaavanzada

Sobrevida %

fallecidos (años)0 4 6 8 10

0

20

40

60

80

100

HR 1.09 (95% CI 0.85, 1.39; p=0.51)

Casodex 150 mg + RPRP

Data on file

TRATAMIENTO ADYUVANTE A LA TRATAMIENTO ADYUVANTE A LA RADIOTERAPIARADIOTERAPIA

415 pacientes T1-4 NoMo.415 pacientes T1-4 NoMo. Goserelina.Goserelina. Mejora sobrevida 78% control 62%.Mejora sobrevida 78% control 62%. A los 5 años fallo regional o local A los 5 años fallo regional o local

1.7% control 16.4%.1.7% control 16.4%. Sobrevida al fallo bioquímico 89% Sobrevida al fallo bioquímico 89%

control 43%.control 43%.

GOSERELINA + RTRT sola

1McLeod et al 20062See & Tyrrell 20063Pilepich et al 2005

LA BICALUTAMIDA PROVEE SUPERVIENCIA LA BICALUTAMIDA PROVEE SUPERVIENCIA COMPARABLE CON EL GOSERELINA (RT COMPARABLE CON EL GOSERELINA (RT

ADYUVANTE)ADYUVANTE)

Sobrevida (%)

Seguimiento (años)120

HR 0.77 (p=0.001)

10Fallecidos (años)

0

HR 0.65 (p=0.03)

BICALUTAMIDA + RTRT sola

0

20

40

60

80

100

2 4 6 8

0

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10

RTOG 85-313EPC programa 1,2

PR RR 1.09 (p=0.51)

EO RR 0.81 (p=0.06)

0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00

Favorece a BICALUTAMIDA más cuidado estándar

Favorece al cuidado estándar solo

RT RR 0.65 (p=0.03)

0.00

BICALUTAMIDA adyuvante a la RT BICALUTAMIDA adyuvante a la RT mejora significativamente la sobrevidamejora significativamente la sobrevida

Enfermedad localmente avanzada a la mediana de seguimiento a Enfermedad localmente avanzada a la mediana de seguimiento a los 7.4 añoslos 7.4 años

McLeod et al 2006

CONCLUSIONES.CONCLUSIONES.

Pacientes de alto riesgo, la deprivación Pacientes de alto riesgo, la deprivación androgénica antes y durante la RT aumenta la androgénica antes y durante la RT aumenta la sobrevida.sobrevida.

El CaP localmente avanzado mejora la El CaP localmente avanzado mejora la supervivencia global con tratamiento adyuvante supervivencia global con tratamiento adyuvante 2-3 años.2-3 años.

T2c y T3 No Gleason 2-6 con Tratamiento T2c y T3 No Gleason 2-6 con Tratamiento neoadyuvante por corto tiempo favorece la neoadyuvante por corto tiempo favorece la supervivencia.supervivencia.

BLOQUEOBLOQUEO ANDROGÉNICO ANDROGÉNICO MÁXIMO.MÁXIMO.

INDICACIONES.INDICACIONES.

Para comenzar la deprivación androgénica en pacientes con Para comenzar la deprivación androgénica en pacientes con metástasis óseas o enfermedad localmente avanzada.metástasis óseas o enfermedad localmente avanzada.

Pacientes castrados que comienza a elevarse el APE. Respuesta Pacientes castrados que comienza a elevarse el APE. Respuesta 20-30%.20-30%.

VENTAJAS.VENTAJAS.

No hay argumentos que soporten el uso de rutina del BAM en No hay argumentos que soporten el uso de rutina del BAM en pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzadapacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada..

ZOLADEXTM

(goserelina)

Justificación del BAC

LHRHLHRH Hipotálamo

Hipófisis

LH

ACTH

Glándula Adrenal

Testículo

Testosterona circulante

Andrógenos

Otros tejidos blanco

DHT

Célula prostática

Receptor de andrógenos

Control de retroalimentación negativa

DHT

LH(RH), Hormona liberadora de la hormona luteinizante;

ACTH, hormona adrenocorticotrópica; DHT,

dihidrotestosterona

EJEMPLO DE LA SUPRESIÓN ANDROGÉNICA EJEMPLO DE LA SUPRESIÓN ANDROGÉNICA SOLA Y EL BAM.SOLA Y EL BAM.

8000 pacientes en 27 estudios con 8000 pacientes en 27 estudios con supresión androgénica sola o BAM.supresión androgénica sola o BAM.

Seguimiento durante 10 años.Seguimiento durante 10 años.

Diferencia absoluta en la sobrevida Diferencia absoluta en la sobrevida 1.8%.1.8%.

..

BLOQUEO ANDROGÉNICO BLOQUEO ANDROGÉNICO PERIFÉRICO O MÍNIMO.PERIFÉRICO O MÍNIMO.

Combinación de Finasteride mas antiandrógeno Combinación de Finasteride mas antiandrógeno no esteroideo.no esteroideo.

Finasteride reduce DHT intraprostática por Finasteride reduce DHT intraprostática por inhibición de la 5 alfa reductasa.inhibición de la 5 alfa reductasa.

Antiandrógeno. se une competitivamente al Antiandrógeno. se une competitivamente al receptor androgénico.receptor androgénico.

Resultado. Testosterona normal. Aceptable Resultado. Testosterona normal. Aceptable función sexual y QoL.función sexual y QoL.

TERAPIA INTERMITENTETERAPIA INTERMITENTE

VentajasVentajas

Retrasar la aparición de clones Retrasar la aparición de clones andrógeno independientes.andrógeno independientes.

Preservar la Calidad de vida.Preservar la Calidad de vida.

Reduce el costo del tratamiento.Reduce el costo del tratamiento.

MOMENTO DEL EMPLEO DE LA MOMENTO DEL EMPLEO DE LA DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICADEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA..

CONTROVERSIALCONTROVERSIAL

-Ventajas del tratamiento inmediato.- -Ventajas del tratamiento inmediato.-

Disminución de la progresión de la enfermedad.Disminución de la progresión de la enfermedad.

Retraso en la aparición de las complicaciones.Retraso en la aparición de las complicaciones.

Mejoría en la sobrevida.Mejoría en la sobrevida.

Momento del empleo de la Momento del empleo de la deprivación androgénica.deprivación androgénica.

continuación.continuación.

Reduce la carga tumoral, permitiendo actuar las Reduce la carga tumoral, permitiendo actuar las defensas del huésped.defensas del huésped.

Permite seleccionar los pacientes andrógenos Permite seleccionar los pacientes andrógenos resistentes, los que se pueden beneficiar resistentes, los que se pueden beneficiar tempranamente con otras variantes de tempranamente con otras variantes de

tratamientotratamiento..

INDICACIONES DE LA TERAPIA INDICACIONES DE LA TERAPIA HORMONALHORMONAL

CASTRACIÓNCASTRACIÓN

M1 sintomáticos.M1 sintomáticos.

M1 asintomático.M1 asintomático.

N1.N1.

Localmente avanzado Mo.Localmente avanzado Mo.

INDICACIONES DE LA TERAPIA INDICACIONES DE LA TERAPIA HORMONAL.HORMONAL.

Antiandrógenos.Antiandrógenos.

Administración por corto tiempo.Administración por corto tiempo.

Para controlar el aumento inicial de testosterona que se produce Para controlar el aumento inicial de testosterona que se produce con la introducción de análogos en enfermedad metastásica.con la introducción de análogos en enfermedad metastásica.

Antiandrógeno no esteroideo (Bicalutamida 150 mg)Antiandrógeno no esteroideo (Bicalutamida 150 mg)

Monoterapia alternativa a la castración en pacientes con CaP Monoterapia alternativa a la castración en pacientes con CaP localmente avanzado.localmente avanzado.

CAUSAS DE PROGRESIÓN BAJO CAUSAS DE PROGRESIÓN BAJO TRATAMIENTO ENDOCRINOTRATAMIENTO ENDOCRINO

1.1. La testosterona en el plasma no La testosterona en el plasma no alcanza niveles de castración con el uso alcanza niveles de castración con el uso

de agonistas.de agonistas.

2.2. Estimulación paradójica por un Estimulación paradójica por un antiandrógeno de los receptores antiandrógeno de los receptores

androgénicos mutados. androgénicos mutados.

3.3. Presencia de endocrino independencia. Presencia de endocrino independencia.

NO EXISTE NADA INCURABLE,NO EXISTE NADA INCURABLE,

SOLO COSAS PARA LAS QUE ELSOLO COSAS PARA LAS QUE EL

HOMBRE TODAVIA NO HA HOMBRE TODAVIA NO HA

ENCONTRADO LA CURACION.ENCONTRADO LA CURACION.

Tratamiento HormonalEfectos colaterales

Dra. Beatriz Cuendias Abreu

Efectos colaterales

Orquiectomía

• Corto plazo : Disminución de la líbido

Impotencia

Sofocos• Largo plazo : Disminución de masa

muscular

Osteoporosis

Efectos colaterales

Agonistas de la LH RH (Goserelina)

• Atrofia testicular : Disminución de la líbido,

impotencia, sofocos• Disminución de masa muscular y osteoporosis• Disminución de la atención, memoria y

funciones ejecutivas

Efectos Colaterales

Estrógenos

• Secuelas cardiovasculares

• Disminución de la líbido

• Impotencia

• Letargia

• Ginecomastia

Efectos colaterales

Antiandrógenos

• Ginecomastia

• Disfunción hepática

• Diarreas

• Impotencia

BAC con CASODEX 50 mg es bien tolerado*

0

5

10

15

20

25

30

Incidencia de diarrea (%) Retiros debido a diarrea (%)

p<0.001

*Adaptado de Schellhammer et al 1997

CASODEX 50 mg + agonista LHRH (n=401)

Flutamida + agonista LHRH (n=407)

12%

26%

0.5%

6.1%

0

1

2

3

4

5

6

7

Ginecomastia

Debida a los altos niveles de estrógenos circulantes en el tratamiento con antiandrógenos y estrógenos.

Tratamiento• Antagonistas de estrógenos (Tamoxifeno)• Inhibidores de la aromatasa (Anastrazole)• Radioterapia

Sofocos

Secundarios a períodos de liberación de péptidos opioides endógenos en el hipotálamo.

Tratamiento

• Gestágenos

• Antiandrógenos esteroideos (Acetato de Ciproterona)

Efectos adversos farmacológicos de ‘Zoladex’ (goserelina) versus orquiectomía

0 20 40 60 80 100

% pacientes

Kaisary et al 1991

Disminuciónde la libido

Disminución en la erección

Hinchazón en mama

sofocos

Sencibilidad en mama)

‘Zoladex’ (goserelina) 3.6 mgorquiectomía

Anemia. Diagnóstico diferencial

• Metástasis ósea.

• Deprivación androgénica.

• Insuficiencia renal por uropatía obstructiva.

• Pérdida aguda de sangre (hematuria).

Anemia. Deprivación androgénica.

• Debida a disminución de la inmunorreactividad de la eritropoyetina.

• Se presenta con agonistas de la LH RH

• Puede ser prevenida o aminorada con antiandrógenos.

Efectos sobre el hueso

Funciones de los andrógenos• Balance positivo de nitrógeno y aumento de

depósitos protéicos.• Aumento de la masa muscular esquelética.• Balance positivo para potasio, calcio y fosfatos.• Estimulación del crecimiento y recambio óseo

normal.

Efectos de la deprivación

• Pérdida del 3 al 5% de la densidad ósea por año después de comenzado el tratamiento.

• Aparición de osteopenia y osteoporosis.

• Riesgo incrementado de complicaciones óseas.

Osteopenia y osteoporosis.Diagnóstico

1. Osteosonometría del calcáneo

2. DEXA (Dual Energy X ray Absortiometry)

3. Tomografía.

Valores de referencia

normal 1

osteopenia entre -1 y -2.5

osteoporosis menor de -2.5

Osteopenia. Tratamiento

• Práctica de ejercicios físicos.

• Administración incrementada de calcio y vitamina D.

• Abandono del hábito de fumar.

• Reducción del consumo de alcohol y cafeína.

Osteoporosis. Tratamiento

• Bifosfonatos (Acido Zoledrónico).

• Calcitonina.

• Hormona paratiroidea.

• Calcio y Vitamina D.

• Estrógenos.

Eventos relacionados con el esqueleto (ERE)

• Dolor óseo.

• Hipercalcemia.

• Anemia.

• Fracturas patológicas.

• Compresión medular.

ERE. Tratamiento

• Analgésicos

• Bifosfonatos

• Bloqueos neurológicos

• Radioterapia

• Terapia sistémica con Radioisótopos

• Cirugía Ortopédica

• Quimioterapia

CÁNCER PROSTÁTICO HORMONO REFRACTARIO

Dr. Héctor Peña de la Moneda

Células Madres Prostáticas

Andrógenos

Células Madres ProstáticasCélulas Madres Prostáticas

Diferenciación Celular y Proliferación de Células Madres Diferenciación Celular y Proliferación de Células Madres Andrógeno dependientesAndrógeno dependientes

Bloqueo Androgénico

Cese de la diferenciación de células madres

Progresión a la Andrógeno independencia

• Uso de un bloqueador de la Prolactina (Bromocriptina)

• Tratamiento hormonal intermitente

• Retirada del antiandrógeno

Mecanismos que retardan el “escape hormonal”

I. Toma ósea

- Dolor

- Compresión medular

- Fracturas patológicas

- Trastornos hematológicos

II. Metástasis viscerales: menos del 10% de los pacientes

Cuadro Clínico

III. Trastornos hematológicosIII. Trastornos hematológicos

- Anemia debida a: 1. Enfermedad Crónica 2. Invasión de la médula ósea 3. Pérdida de sangre secundaria a: a) Microangiopatias

b) Anemia hemolítica con cogulopatía de consumo (CID) 4. Combinación de tratamientos previos: a) Tratamiento radiante a la médula ósea b) Uso sistémico de radiofármacos c) Deprivación androgénica prolongada d) Quimioterapia sistémica

IV. Uropatía ObstructivaIV. Uropatía Obstructiva

Cuadro Clínico

Medición de la respuesta a los Agentes Sistémicos

1.1. Antígeno prostático específico (APE)Antígeno prostático específico (APE) APE se correlaciona con progresión de la enfermedad APE reducción de la masa tumoralLa respuesta del APE no se relaciona siempre con incremento de sobrevida o mejoría de la calidad de vidaUn 10% de los CPHR no incrementan el antígeno (Tumores indiferenciados y diferenciación neuroendocrina)

Medición de la respuesta a los Agentes Sistémicos (Cont)

2.2. Calidad de vidaCalidad de vida

a) Reducción del dolor

b) Mejoría del estado general

3. Incremento de la sobrevida. Incremento de la sobrevida. Es el objetivo fundamental para cualquier tratamiento para el cáncer

Tipos de CP con relación a su respuesta a la manipulación hormonal secundaria

Cáncer AI-HS¿Retirar Antiandrógeno?

Tratamiento Hormonal Secundario1. Dietil: Respuesta + 62-79%

Tiempo medio de progresión 6 a 7.5 meses2. Inhibidores de P450

a) Aminoglutetimida. Respuesta + 32%b) Ketoconazol. Respuesta + 4-13%

3. Corticoides

NO RESPUESTA

CÁNCER AI-HI (CPHR)

Concepto de CPHR

Es cuando el paciente con tratamiento hormonal presenta progresión bioquímica, clínica o

ganmagráfica, con niveles de testosterona de 3 a 5 ng/ml y no respuesta al retiro del

antiandrógeno

Conocimientos en que se basa el tratamiento del CPHR

1. El crecimiento de muchos tumores sólidos dependen de la angiogénesis

2. La formación de los tumores es el resultado de:

a) Proliferación celular incrementada

b) Muerte celular disminuida (apoptosis)

c) Combinación de ambas

Quimioterapia Inmunoterapia

Citotóxica

CPHR

Quimioterapia Citotóxica

1.1. Agentes AlquilantesAgentes Alquilantesa) Ciclofosfamida como agente simple Respuesta + 20% Mejoría subjetiva 60% Sobrevida 12 mesesb) Ciclofosfamida + Etopóxido Respuesta objetiva 35%c) Ciclofosfamida + Fosfato de Estramustina Respuesta objetiva 44%

2.2. AntraciclinasAntraciclinas

a) Doxorubicin

Respuesta radiológica 15%

b) Mitoxantrone + Prednisona

Alivio del dolor 29%

c) Mitoxantrone + Hidrocortisona

Disminución del APE 38%


3.3. TaxanesTaxanes

a) Docetaxel (Taxotere) – Inhibidor del gen antiapoptótico bcl2

Respuesta + al APE 46%

Supervivencia 19.3 meses

Disminución de la enfermedad medible 38%


Inmunoterapia1. Provenge. Vacuna de células dendríticas autólogas y

proteína de fusión PAP/GM-CSFDisminución del APE 50%

2. Inhibidores de los factores de crecimientoa) Suramín: Bloquea la unión del FCE al receptor

Efectos tóxicos: Trastornos de la piel y neuromuscularesb) Thalidomida y Angiostatín: Inhiben el factor de crecimiento derivado de las plaquetasc) Bevacizumab: Anticuerpo monoclonal que actúa sobre el FCEV bloqueando la interacción entre este factor y su receptord) hR3: Anticuerpo monoclonal que bloquea el FCE destruyendo sus células

Resultados

Consulta Especializada para Cáncer Prostático

Hospital Clínico quirúrgico Hermanos Ameijeiras 2007

Características generales

• Iniciada en Enero de 2003.

• Pacientes procedentes de cualquier parte del país.

• Tratamientos previos diversos de acuerdo a los criterios de sus médicos de asistencia.

Grupos de pacientes

• Con tratamiento hormonal de primera línea

• Con tratamiento hormonal neoadyuvante y adyuvante a la radioterapia.

Tratamiento Hormonal Inicial

• 93 pacientes

• Edad promedio: 68.3 años

• Tiempo de seguimiento: 41.3 meses

Edad al Diagnóstico

Grupos etarios número porciento

< 50 4 4.3%

51 - 65 28 30.1%

66 - 80 57 61.3%

> 80 4 4.3%

Estadío al diagnóstico

Estadío Número Porciento

Localizado 14 15.1

Localmente avanzado

23 24.7

Metastásico 53 57

Desconocido 3 3.2

Tipo histológico al Diagnóstico

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

70.00%

bd md id d

Variante de tratamiento inicial

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

Orquiectomía BAM Análogo Antiandrógeno Dietil

OrquiectomíaTiempo hasta la Recaída

Tiempo Número Porciento

1 a 12 meses 7 15.6 %

13 a 24 meses 6 13.4 %

25 a 36 meses 5 11.1 %

Más de 36 meses

3 6.6 %

Sin Recaída 20 44.5 %

Desconocido 4 8.8 %

BAMTiempo hasta la Recaída


1 a 12 meses 6 18.2 %

13 a 24 meses 3 9.1 %

25 a 36 meses 5 15.1 %

Más de 36 Meses

3 9.1 %

Sin Recaída 15 45.4 %

Desconocido 1 3 %

• Hormonorresistentes 12 (13%)

• Tiempo hasta la hormonorresistencia 47.5 meses

• Fallecidos hormonorresistentes 5 (41.6%)

• Total de Fallecidos 11 (12%)

• Sobrevida 47 meses

Radioterapia - Tumor localizado

• Total: 28 pacientes



Tipo Histológico al Diagnóstico

0.00%

5.00%

10.00%

15.00%

20.00%

25.00%

30.00%

35.00%

40.00%

45.00%

bd md id d

Tiempo de Tratamiento Neoadyuvante


3 meses 11 39.3%

6 meses 5 17.9%

Mantenido 3 10.7%

Total con Tratamiento

19 67.9%

Sin Tratamiento 9 32.1%

Tipo de Tratamiento Neoadyuvante

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

70.00%

Análogo BAM Dietil Orquiectomía

Recaída Bioquímica

Con Recaída

Sin Recaída

Tiempo

Con Tratamiento

Neoadyuvante

15

(78.9%)

4

(21.1%)

19

meses

Sin Tratamiento

Neoadyuvante

5

(55.6%)

4

(44.4%)

41

meses

Tipo de Tratamiento Adyuvante

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

70.00%

Antiandrógeno Orquiectomía BAM Dietil Sin Tto

RadioterapiaTumor Localmente Avanzado y

Metastásico

• Total: 46 pacientes



Tipo Histológico al Diagnóstico

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

70.00%

bd md id d

Tiempo de Tratamiento Neoadyuvante


3 meses 15 32.6%

6 meses 5 10.8%

Mantenido 17 37%

Total con Tratamiento

37 80.4%

Sin Tratamiento 9 19.6%

Tipo de Tratamiento Neoadyuvante

0.00%

5.00%

10.00%

15.00%

20.00%

25.00%

30.00%

35.00%

40.00%

45.00%

50.00%

Análogo BAM Dietil

Recaída Bioquímica

Con Recaída

Sin Recaída

Tiempo

Con Tratamiento

Neoadyuvante

18

(48.7%)

19

(51.3%)

29.9

meses

Sin Tratamiento

Neoadyuvante

8

(88.9%)

1

(10.1%)

48.1

meses

Recaída BioquímicaTratamiento Mantenido / Neoadyuvante

Con Recaída

Sin Recaída

Tiempo

Con Tratamiento Mantenido

5

(31.2%)

11

(68.8%)

42.6

meses

Con Tratamiento

Neoadyuvante

13

(62%)

8

(38%)

24

meses

Tipo de Tratamiento Adyuvante

0.00%

5.00%

10.00%

15.00%

20.00%

25.00%

Antiandrógeno Orquiectomía BAM Dietil Análogo Sin Tto

Casos Clínicos

Paciente masculino de 60 años de edad de la raza negra con diagnóstico de ADC de próstata indiferenciado Gleason 9, APE 44 ng/ml, dolores óseos y ganmagrafía ósea positiva.

Conducta:

_ BAM continuo (Análogo + Antiandrógeno)_ Orquiectomía_ Análogo_ BAM intermitente (Análogo + Antiandrógeno)_ Orquiectomía + Antiandrógeno_ Antiandrógeno

CASO No 1

Paciente masculino de 76 años de edad con diagnóstico de ADC de próstata indiferenciado Gleason 8, virgen de tratamiento. Presenta APE 30 ng/ml, y metástasis múltiples a nivel de la columna vertebral sintomáticas.

Conducta:

_ Orquiectomía + Antiandrógeno_ Bloqueo con análogo_ BMA + radioterapia (próstata)_ Orquiectomía + bifosfonatos

CASO No 2

Hombre de 60 años de edad con adenocarcinoma de próstata, Gleason 6, APE 30 ng/ml, ganmagrafía ósea negativa y adenomegalias pélvicas por TAC abdominal

Conducta:_ Tratamiento hormonal con agonista_ Orquiectomía_ Tratamiento hormonal neoadyuvante y

adyuvante a la radioterapia_ Antiandrógeno (Bicalutamida 50mg)_ BAM_ Antiandrógeno (Bicalutamida 150mg)

CASO No3

Paciente de 69 años de edad con diagnóstico de adenocarcinoma de próstata moderadamente diferenciado, Gleason 5, APE 50 ng/ml. Presenta síntomas de compresión medular, sin tratamiento hormonal previo.

Conducta:

_ BAM_ Tratamiento con antiandrógeno_ Descompresión medular quirúrgica_ Orquiectomía + Antiandrógeno_ Radioterapia_ Tratamiento esteroideo

CASO No 4

Hombre de 70 años de edad, con adenocarcinoma de próstata, Gleason 8, diferenciación neuroendocrina de carcinoide, APE 12, GG ósea positiva con lesiones en L4 y L5. Después de realizar orquiectomía y uso de antiandrógeno mantiene progresión de la enfermedad.

Conducta:_ Suspender tratamiento antiandrogénico y

administrar dietiletilbestrol_ Suspender tratamiento antiandrogénico y hacer

quimioterapia con docetaxel y anticuerpo monoclonal hR3

CASO No 5

Paciente 54 años de edad que se le diagnostica por adenomegalia supraclavicular, un adenocarcinoma prostático, Gleason 7 que se corrobora por biopsia prostática, APE 15 ng/ml y ganmagrafía ósea negativa.

Conducta:

_ BAM

_ Radioterapia en próstata con tratamiento hormonal mantenido

_ Antiandrógeno (Bicalutamida 150mg)

CASO No 6

Paciente masculino de 60 años de edad con antecedentes de padre fallecido por ADC de próstata. Se le diagnostica ADC de próstata, Gleason 7, APE 18 ng/ml y GG ósea negativa. Se decide ablación androgénica neoadyuvante a la radioterapia.

Conducta:_ Vigilancia_ BAM continuo_ Bicalutamida 150mg_ Flutamida 750mg diario

CASO No 7

Paciente de 68 años. Hace 5 años diagnóstico ADC prostático Gleason 7, con APE 25ng/ml. Tratado con agonista. Presentó recaída bioquímica recibiendo dietiletilbestrol 3 mg/día. Ahora APE 50 ng/ml, síntomas urinarios bajos y testosterona 5 ng/ml.

¿Qué hacer?

_ Suspender tratamiento hormonal_ Mitoxantrone + Hidrocortisona_ Docetaxel + Fosfato de Estramustina_ Docetaxel + Ac monoclonal inhibidor del FCE

CASO No 8

MUCHAS GRACIAS

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