1

LIITE I

VALMISTEYHTEENVETO

2

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta

koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen

haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Xadago 50 mg, tabletti, kalvopäällysteinen

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää safinamidimetaanisulfonaattia, joka vastaa 50 mg

safinamidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)

Oranssista kupariin vivahtava, pyöreä, kaksoiskovera, 7 mm:n läpimittainen kalvopäällysteinen,

metallinhohtoinen tabletti, jonka yhdelle puolelle on painettu vahvuus ”50”.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Xadago on tarkoitettu aikuisten idiopaattisen Parkinsonin taudin hoitoon lisälääkkeenä yhdessä vakaa-

annoksisen levodopan tai muiden Parkinsonin taudin hoitoon käytettyjen lääkevalmisteiden kanssa

keski- tai myöhäisvaiheen tautia sairastaville potilaille, joilla esiintyy tilanvaihtelua.

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Xadago-hoito aloitetaan 50 mg:n vuorokausiannoksella. Vuorokausiannosta voidaan korottaa

100 mg:aan yksilöllisen kliinisen tarpeen perusteella.

Jos annoksen ottaminen unohtuu, seuraava annos tulee ottaa tavalliseen aikaan.

Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttaminen iäkkäitä potilaita hoidettaessa ei ole tarpeen.

Safinamidin käytöstä yli 75-vuotiaiden potilaiden hoidossa on vain vähän kokemusta.

Maksan vajaatoiminta

Xadago-valmisteen käyttö on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks.

kohta 4.3). Annoksen muuttaminen lievää maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa ei

ole tarpeen. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille suositellaan pienempää, 50 mg:n

vuorokausiannosta. Jos maksan vajaatoiminta etenee kohtalaisesta vaikeaan, Xadago-valmisteen

käyttö on lopetettava (ks. kohta 4.4).

Munuaisten vajaatoiminta

3

Annoksen muuttaminen munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa ei ole tarpeen.

Pediatriset potilaat

Safinamidin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu.

Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Xadago otetaan veden kanssa.

Xadago voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään vatsaan.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Samanaikainen hoito muiden monoamiinioksidaasin estäjien (MAO-estäjien) kanssa (ks. kohdat 4.4 ja

4.5).

Samanaikainen petidiinihoito (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Käyttö vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.2).

Käyttö albinismia, verkkokalvon rappeumaa, uveiittia, perinnöllistä retinopatiaa tai vaikea-asteista

etenevää diabeettista retinopatiaa sairastavilla potilailla (ks. kohdat 4.4 ja 5.3).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleiset varoitukset

Yleisesti ottaen Xadago-valmistetta voidaan käyttää yhdessä selektiivisten serotoniinin takaisinoton

estäjien (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) kanssa pienimmällä tehoavalla annoksella ja

serotonergisten oireiden vaara huomioiden. Erityisesti Xadago-valmisteen ja fluoksetiinin tai

fluvoksamiinin samanaikaista käyttöä pitää välttää, tai jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä,

näiden lääkkeiden pienintä tehoavaa annosta on käytettävä (ks. kohta 4.5). Puhdistumisjaksoa, joka

vastaa aikaisemmin käytetyn SSRI-valmisteen viittä puoliintumisaikaa, on harkittava ennen ennen

Xadago-hoidon aloittamista.

Xadago-hoidon lopettamisen ja MAO-estäjä- tai petidiinihoidon aloittamisen välillä täytyy kulua

vähintään seitsemän päivää (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Maksan vajaatoiminta

Varovaisuutta on noudatettava, kun Xadago-hoito aloitetaan kohtalaista maksan vajaatoimintaa

sairastavilla potilailla. Jos maksan vajaatoiminta etenee kohtalaisesta vaikeaan, Xadago-valmisteen

käyttö on lopetettava (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2).

Verkkokalvon rappeutumisen riski potilailla, joilla on tai on ollut verkkokalvon sairaus

Xadago-valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla mahdollisten silmän verkkokalvoon kohdistuvien

haittojen vaara on esitietojen perusteella lisääntynyt (esim. albiinopotilaat ja potilaat, joiden suvussa

on perinnöllisiä verkkokalvosairauksia tai joilla on retinitis pigmentosa, mikä tahansa aktiivinen

retinopatia tai uveiitti; ks. kohdat 4.3 ja 5.3).

Impulssikontrollin häiriöt

Impulssikontrollin häiriöitä voi ilmetä dopamiiniagonisteilla ja/tai dopaminergisillä lääkkeillä

hoidetuilla potilailla. Impulssikontrollin häiriöitä on raportoitu myös MAO-estäjien käytön yhteydessä.

Safinamidihoitoon ei ole todettu liittyvän impulssikontrollin häiriöiden lisääntymistä.

4

Potilaiden ja heitä hoitavien henkilöiden on syytä olla tietoisia impulssikontrollin häiriöihin liittyvistä

käytösoireista, joita on havaittu MAO-estäjillä hoidetuilla potilailla. Näitä ovat esimerkiksi

pakkotoiminnot ja -ajatukset, pelihimo, libidon lisääntyminen, hyperseksuaalisuus, impulsiivinen

käyttäytyminen ja pakonomainen rahankäyttö tai ostovimma.

Dopaminergiset haittavaikutukset

Levodopan lisälääkkeenä käytettäessä safinamidi saattaa voimistaa levodopan haittavaikutuksia ja

olemassa olevia pakkoliikkeitä, jolloin levodopan annosta on pienennettävä. Tätä vaikutusta ei

havaittu, kun safinamidia käytettiin dopamiiniagonistien rinnalla varhaisvaiheen Parkinsonin tautia

sairastavilla potilailla.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Lääkkeiden farmakodynaamiset yhteisvaikutukset in vivo ja in vitro

MAO-estäjät ja petidiini

Xadago-valmistetta ei saa antaa yhdessä muiden MAO-estäjien kanssa (mukaan lukien moklobemidi),

sillä tämä voi aiheuttaa ei-selektiivisen monoamiinioksidaasin eston, joka saattaa johtaa

hypertensiiviseen kriisiin (ks. kohta 4.3).

MAO-estäjien ja petidiinin samanaikaisen käytön yhteydessä on raportoitu vakavia haittavaikutuksia.

Koska tämä saattaa olla luokkavaikutus, Xadago-valmisteen ja petidiinin samanaikainen käyttö on

vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

MAO-estäjien ja sympatomimeettivalmisteiden samanaikaisen käytön aiheuttamia yhteisvaikutuksia

on raportoitu. Safinamidin monoamiinioksidaasia estävän vaikutuksen vuoksi Xadago-valmisteen

samanaikainen käyttö sympatomimeettien (käytetään nenän ja suun kautta otettavissa nuhalääkkeissä)

tai efedriiniä tai pseudoefedriiniä sisältävien vilustumislääkkeiden kanssa edellyttää varovaisuutta (ks.

kohta 4.4).

Dekstrometorfaani

Ei-selektiivisten MAO-estäjien ja dekstrometorfaanin samanaikaisen käytön aiheuttamia

yhteisvaikutuksia on raportoitu. Safinamidin monoamiinioksidaasia estävän vaikutuksen vuoksi

Xadago-valmisteen samanaikaista käyttöä dekstrometorfaanin kanssa ei suositella, tai jos

samanaikainen käyttö on välttämätöntä, varovaisuutta on noudatettava (ks. kohta 4.4).

Masennuslääkkeet

Xadagon ja fluoksetiinin tai fluvoksamiinin samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.4). Tämä

varotoimi perustuu vakavien, vaikkakin harvinaisten, haittavaikutusten (esim. serotoniinioireyhtymä)

esiintymiseen, kun SSRI-valmisteita ja dekstrometorfaania on käytetty MAO-estäjien kanssa. Jos

samanaikainen käyttö on välttämätöntä, näiden lääkevalmisteiden pienintä tehoavaa annosta on

käytettävä. Puhdistumisjaksoa, joka vastaa aikaisemmin käytetyn SSRI-valmisteen viittä

puoliintumisaikaa, on harkittava ennen ennen Xadago-hoidon aloittamista.

SSRI-lääkkeiden, serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (serotonin norepinephrine

reuptake inhibitor, SNRI), trisyklisten/tetrasyklisten masennuslääkkeiden ja MAO-estäjien

samanaikaisen käytön aiheuttamia vakavia haittavaikutuksia on raportoitu (ks. kohta 4.4). Kun

safinamidin selektiivinen ja reversiibeli monoamiinioksidaasi-B:tä estävä vaikutus otetaan huomioon,

masennuslääkkeitä voidaan käyttää, mutta vain mahdollisimman pieninä annoksina.

Tyramiinin ja safinamidin yhteisvaikutus

5

Tulokset altistustutkimuksista, joista yhdessä käytettiin laskimonsisäistä tyramiinia ja kahdessa suun

kautta otettavaa tyramiinia, samoin kuin tulokset aterioinnin jälkeisestä verenpaineen kotiseurannasta

pitkäaikaisen käytön yhteydessä kahdessa Parkinson-potilaille tehdyssä hoitotutkimuksessa, eivät

osoittaneet kliinisesti merkittävää verenpaineen nousua. Kolmessa kliinisessä Parkinson-potilaille

tehdyssä tutkimuksessa, joissa ei ollut tyramiinirajoitusta, ei myöskään havaittu tyramiinin

vaikutuksen vahvistumista. Xadago-valmistetta voi siten käyttää turvallisesti ilman tyramiinin saantia

rajoittavaa ruokavaliota.

Lääkkeiden farmakokineettiset yhteisvaikutukset in vivo ja in vitro

Parkinson-potilaiden jatkuva levodopa- ja/tai dopamiiniagonistilääkitys ei vaikuttanut lisälääkkeenä

käytetyn safinamidin puhdistumaan eikä safinamidihoito muuttanut samanaikaisesti annetun

levodopan farmakokineettistä profiilia.

Ketokonatsolilla suoritetussa lääkkeiden yhteisvaikutusta kartoittavassa in vivo -tutkimuksessa ei

havaittu kliinisesti merkittävää vaikutusta safinamiditasoihin. CYP1A2- ja CYP3A4-substraateilla

(kofeiini ja midatsolaami) suoritetuissa yhteisvaikutuksia kartoittavissa in vivo -tutkimuksissa

ihmisillä ei havaittu merkittäviä kliinisiä vaikutuksia safinamidin farmakokineettiseen profiiliin. Nämä

tulokset ovat yhdenmukaisia in vitro -tutkimuksista saatujen tulosten kanssa, joissa safinamidin ei

havaittu aiheuttavan merkittävää CYP-induktiota tai -inhibitiota. Tulokset osoittivat myös, että CYP-

entsyymien rooli safinamidin biotransformatiossa on vähäinen (ks. kohta 5.2).

Safinamidi saattaa ohimenevästi inhiboida BCRP-proteiinin (Breast Cancer Resistant Protein), minkä

johdosta safinamidin annostelun ja BCRP-substraattien, joiden Tmax ≤ 2 h (esim. pitavastatiini,

pravastatiini, siprofloksasiini, metotreksaatti, topotekaani, diklofenaakki tai glyburidi), annostelun

aikavälin tulisi olla 5 tuntia.

Safinamidi eliminoituu lähes täysin metaboloitumalla pääasiallisesti suurkapasiteettisten, tähän asti

määrittämättömien, amidaasien välityksellä. Safinamidi poistuu pääasiassa virtsan kautta. Ihmisen

maksan mikrosomeissa (Human Liver Microsomes, HLM) CYP3A4 vaikuttaa katalysoivan N-

dealkylointivaihetta, sillä ketokonatsoli inhiboi 90 % safinamidin puhdistumasta mikrosomeissa. Tällä

hetkellä ei ole myyntilupaa saaneita lääkevalmisteita, joiden tiedetään aiheuttavan merkittäviä

lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia amidaasientsyymien inhibition tai induktion välityksellä.

Metaboliitti NW-1153 on orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 3:n (OAT3) substraatti kliinisesti

merkittävillä pitoisuuksilla.

Safinamidin kanssa samanaikaisesti annetut lääkevalmisteet, jotka ovat OAT3:n inhibiittoreita,

saattavat pienentää NW-1153:n puhdistumaa ja näin ollen lisää systeemistä altistumista sille.

Systeeminen altistuminen NW-1153:lle on pientä (1/10 annetusta safinamidista). Tämä mahdollinen

suurempi altistuminen ei todennäköisesti ole kliinisesti merkityksellistä, sillä NW-1153, joka on

metabolisen pääreitin ensimmäinen tuote, muuttuu edelleen sekundäärisiksi ja tertiäärisiksi

metaboliiteiksi.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Xadago-hoidon aikana.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja safinamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu

raskauden tai imetyksen aikaisen safinamidi-altistuksen aiheuttamia haittavaikutuksia (ks. kohta 5.3).

6

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tulemista safinamidihoidon

aikana. Xadago-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Rintamaidon kautta altistetuilla rotanpoikasilla havaittujen haittavaikutusten perusteella safinamidin

oletetaan erittyvän rintamaitoon (ks. kohta 5.3). Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Xadago-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa on todettu safinamidihoitoon liittyviä haittavaikutuksia naarasrottien

lisääntymiskyvyssä ja urosrottien siemennesteen laadussa, mutta ei vaikutusta urosrottien

hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Xadago-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden

käyttökykyyn. Potilaita on kuitenkin opastettava noudattamaan varovaisuutta vaarallisten koneiden

(ajoneuvot mukaan lukien) käytössä, kunnes he ovat varmoja, että Xadago ei vaikuta heihin

haitallisesti.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Xadagon turvallisuusprofiili perustuu kliiniseen kehitysohjelmaan, johon osallistui yli 3 000

tutkimushenkilöä, joista yli 500 sai hoitoa yli 2 vuoden ajan.

Vakavien haittavaikutusten, joita ovat mm. hypertensiivinen kriisi (korkea verenpaine, kollapsi),

pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä (sekavuus, hikoilu, lihasjäykkyys, hypertermia, kreatiinikinaasin

[CK] kohoaminen), serotoniinioireyhtymä (sekavuus, hypertensio, lihasjäykkyys, aistiharhat) ja

hypotensio, tiedetään esiintyvän SSRI-, SNRI-, tri-/tetrasyklisten lääkkeiden, masennuslääkkeiden ja

MAO-estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä. MAO-estäjien ja sympatomimeettisten

lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön yhteydessä on raportoitu lääkkeiden yhteisvaikutuksia.

Impulssikontrollin häiriöt: dopamiiniagonisteilla tai muilla dopaminergisillä lääkkeillä hoidetuilla

potilailla saattaa ilmetä pelihimoa, libidon lisääntymistä, pakonomaista rahankäyttöä tai ostovimmaa

tai ruoan ahmimista.

Haittavaikutustaulukko

Alla oleva taulukko sisältää kaikki kliinisissä tutkimuksissa todetut haittatapahtumat, jotka katsottiin

hoitoon liittyviksi.

Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen

(≥1/100 – <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000 – <1/100), harvinainen (≥1/10 000 – <1/1 000), hyvin

harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

7

Elinryhmä Hyvin

yleinen

Yleinen Melko harvinainen Harvinainen

Infektiot Virtsatietulehdus Bronkopneumonia,

paise,

nasofaryngiitti,

pyoderma,

nuha,

hammasinfektio,

virusinfektio

Hyvän- ja

pahanlaatuiset

kasvaimet

(mukaan lukien

kystat ja polyypit)

Tyvisolukarsinooma Pehmeä fibrooma,

luomi,

rasvasyylä,

ihon papillooma

Veri ja imukudos Anemia,

leukopenia,

punasolujen

poikkeavuus

Eosinofilia,

lymfosytopenia

Aineenvaihdunta

ja ravitsemus

Ruokahalun väheneminen,

hypertriglyseridemia,

ruokahalun lisääntyminen,

hyperkolesterolemia,

hyperglykemia,

Kakeksia,

hyperkalemia

Psyykkiset häiriöt Unettomuus Aistiharhat,

masennus,

epätavalliset unet,

ahdistuneisuus,

sekavuustila,

affektilabiilius,

lisääntynyt libido,

psykoottiset häiriöt,

levottomuus,

unihäiriöt

Pakkotoiminnot,

delirium,

hämmentyneisyys,

illuusio,

impulsiivinen käytös,

heikentynyt libido,

pakkoajatukset,

paranoia,

ennenaikainen

siemensyöksy,

unikohtaukset,

sosiaalinen fobia,

itsemurha-ajatukset

Hermosto Dyskinesia,

uneliaisuus,

heitehuimau

s,

päänsärky,

Parkinsonin

tauti

Parestesia,

tasapainohäiriö,

hypoestesia,

dystonia,

pään alueen

epämukavuuden tunne,

dysartria,

pyörtyminen,

kognitiivinen häiriö

Poikkeava koordinaatio,

tarkkaavuushäiriö,

makuaistin häiriöt,

hyporefleksia,

radikulaarinen kipu,

levottomat jalat -

syndrooma,

sedaatio

8

Elinryhmä Hyvin

yleinen

Yleinen Melko harvinainen Harvinainen

Silmät Kaihi Näön epätarkkuus,

skotooma,

kahtena näkeminen,

valonarkuus,

verkkokalvon häiriöt,

sidekalvotulehdus,

glaukooma

Heikkonäköisyys,

värinäön häiriö,

diabeettinen silmäsairaus,

erytropsia,

silmän verenvuoto,

silmän kipu,

silmäluomen turvotus,

kaukonäköisyys,

keratiitti,

lisääntynyt kyyneleritys,

hämäräsokeus,

näköhermon nystyn

turvotus,

ikänäkö,

karsastus

Kuulo ja

tasapainoelin

Huimaus

Sydän Sydämentykytys,

takykardia,

sinusbradykardia,

rytmihäiriö

Sydäninfarkti

Verisuonisto Ortostaattin

en

hypotensio

Hypertensio,

hypotensio,

suonikohjut

Valtimospasmi,

valtimonkovettumistauti,

hypertensiivinen kriisi

Hengityselimet,

rintakehä ja

välikarsina

Yskä,

hengenahdistus,

vuotava nenä

Bronkospasmi,

äänihäiriö,

suunielun kipu,

suunielun spasmi

Ruoansulatuselimi

stö

Pahoinvoint

i

Ummetus,

dyspepsia,

oksentelu,

kuiva suu,

ripuli,

vatsakipu,

mahatulehdus,

ilmavaivat,

vatsan turvotus,

liiallinen syljeneritys,

ruokatorven refluksitauti,

aftainen suutulehdus

Vatsahaava,

röyhtäily,

ylemmän maha-

suolikanavan verenvuoto

Maksa ja sappi Hyperbilirubinemia

Iho ja ihonalainen

kudos

Hyperhidroosi,

yleiskutina,

valoherkkyysreaktio,

eryteema

Hiustenlähtö,

rakkula,

kosketusihottuma,

dermatoosi,

mustelma,

likenoidikeratoosi,

yöhikoilu,

kipu iholla,

pigmentaatiohäiriö,

psoriasis,

seborrooinen dermatiitti

9

Elinryhmä Hyvin

yleinen

Yleinen Melko harvinainen Harvinainen

Luusto, lihakset ja

sidekudos

Selkäkipu,

nivelkipu,

lihassupistus,

lihasjäykkyys,

raajojen kipu,

lihasten heikkous,

painavuuden tunne

Selkärankareuma,

kylkikipu,

nivelten turvotus,

tuki- ja liikuntaelinten

kipu,

myalgia,

niskakipu,

artroosi,

nivelnestekysta

Munuaiset ja

virtsatiet

Tihentynyt virtsaamistarve

yöllä,

kipu virtsatessa

Virtsaamispakko,

polyuria, pyuria,

virtsaamisen

aloitusvaikeus

Sukupuolielimet ja

rinnat

Impotenssi Hyvälaatuinen eturauhasen

liikakasvu,

rintojen häiriöt,

rintojen kipu

Yleisoireet ja

antopaikassa

todettavat haitat

Uupumus,

astenia,

kävelyhäiriöt,

perifeerinen turvotus,

kipu,

kuuma olo

Heikentynyt lääkkeen

vaikutus,

lääkkeen sietämättömyys,

kylmä olo,

huono olo,

kuume,

kseroosi

Tutkimukset Painon lasku,

painon nousu,

kohonnut veren

kreatiinifosfokinaasi,

kohonneet veren

triglyseridit,

kohonnut veren glukoosi,

kohonnut veren urea,

kohonnut veren alkaalinen

fosfataasi,

kohonnut veren

bikarbonaatti,

kohonnut veren kreatiniini,

pidentynyt QT-aika

sydänsähkökäyrässä,

poikkeavuus maksan

toimintatestissä,

poikkeavuus virtsa-

analyysissä,

kohonnut verenpaine,

laskenut verenpaine,

poikkeava löydös

silmätutkimuksissa

Laskenut veren kalsium,

laskenut veren kalium,

laskenut veren kolesteroli,

kohonnut ruumiinlämpö,

sydämen sivuäänet,

poikkeavuus sydämen

rasitustestissä,

laskenut hematokriitti,

laskenut hemoglobiini,

laskenut INR-arvo

(International Normalised

Ratio),

laskenut lymfosyyttimäärä,

laskenut verihiutalemäärä,

kohonnut VLDL (very low

density lipoprotein) -

kolesteroli

Vammat ja

myrkytykset

Kaatuminen Jalan murtuma Ruhjevamma,

rasvaembolia,

päävamma,

suuvamma,

luuston vamma

Sosiaaliset

olosuhteet

Pelihimo

10

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Dyskinesia oli yleisin raportoitu haittavaikutus potilailla, jotka saivat safinamidia yhdessä pelkän

levodopan tai muiden Parkinsonin taudin hoitojen kanssa. Dyskinesia ilmeni hoidon varhaisvaiheessa,

luokiteltiin ”vaikeaksi”, johti hyvin harvoin hoidon keskeyttämiseen (noin 1,5 %:lla potilaista), eikä

vaatinut annoksen pienentämistä yhdelläkään potilaalla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä

haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireiksi potilaalla, jonka epäiltiin ottaneen määrättyä 100 mg:n vuorokausiannosta suurempia

annoksia kuukauden ajan, raportoitiin sekavuus, uneliaisuus, hajamielisyys sekä laajentuneet pupillit.

Nämä oireet katosivat lääkevalmisteen käytön lopettamisen myötä ilman jälkiseurauksia.

Tahallisen tai tahattoman yliannostuksen aiheuttamien oireiden odotetaan seuraavan Xadago-

valmisteen farmakodynaamista profiilia: MAO-B:n esto aktiviteetista riippuvaisten Na+-kanavien

salpauksen kautta. Liiallisen MAO-B:n eston (dopamiinitason nousu) oireisiin voivat kuulua

hypertensio, posturaalinen hypotensio, hallusinaatiot, kiihtyneisyys, pahoinvointi, oksentelu ja

dyskinesia.

Safinamidille ei tunneta vasta-ainetta, eikä sen yliannostukseen ole spesifistä hoitokeinoa.

Merkittävässä yliannostustapauksessa Xadago-hoito on keskeytettävä, ja henkilölle annettava

kliiniseen tarpeeseen perustuvaa oireenmukaista hoitoa.

5 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: {ei vielä määritelty} ATC-koodi: {ei vielä määritelty}.

Vaikutusmekanismi

Safinamidilla on sekä dopaminerginen että ei-dopaminerginen vaikutusmekanismi. Safinamidi on

hyvin selektiivinen ja reversiibeli MAO-B:n estäjä, joka lisää solunulkoista dopamiinipitoisuutta

striatumissa. Safinamidin vaikutuksen katsotaan tapahtuvan jänniteherkkien natriumkanavien (Na+)

tilariippuvaisen salpaamisen ja stimuloidun glutamaatin vapautumisen moduloinnin välityksellä. Ei-

dopaminergisten vaikutusmekanismien vaikutuksen osuutta kokonaisvaikutuksesta ei ole määritetty.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla tehdyistä tutkimuksista kehitetyt

populaatiofarmakokineettiset mallit osoittavat, että safinamidin farmakokineettiset ja

farmakodynaamiset vaikutukset eivät ole iästä, sukupuolesta, painosta, munuaisten toiminnasta ja

levodopa-altistuksesta riippuvaisia, ja että annosten muuttaminen näiden muuttujien perusteella ei ole

tarpeen.

Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla tehdyistä lumelääkekontrolloiduista tutkimuksista saatujen

haittatapahtumatietojen yhdistetyt analyysit osoittavat, että safinamidin ja useiden yleisten lääkkeiden

(verenpainelääkkeet, beetasalpaajat, kolesterolia vähentävät lääkkeet, tulehduskipulääkkeet [NSAID],

masennuslääkkeet jne.) samanaikainen käyttö tässä potilaspopulaatiossa ei liity suurentuneeseen

11

haittatapahtumariskiin. Tutkimuksia ei stratifioitu samanaikaisen lääkityksen pohjalta, eikä

satunnaistettuja yhteisvaikutustutkimuksia ole suoritettu näille lääkevalmisteille.

Kliininen teho

Tutkimukset Parkinsonin taudin keski- ja myöhäisvaiheessa oleville potilaille

Xadago-valmisteen tehoa lisälääkkeenä Parkinsonin taudin keski- ja myöhäisvaiheessa oleville

potilaille, joilla on motorisen toiminnan vaihtelua ja jotka saivat parhaillaan pelkkää L-dopaa tai

yhdistelmähoitoa muiden Parkinson-lääkkeiden kanssa, arvioitiin kahdessa kaksoissokkoutetussa,

lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa: SETTLE-tutkimus (tutkimus 27919; 50–100 mg/vrk;

24 viikkoa), ja tutkimus 016/018 (50 ja 100 mg/vrk; 2 vuoden pituinen kaksoissokkoutettu,

lumelääkekontrolloitu tutkimus).

Ensisijaisena tehoa kuvaavana parametrina oli lähtötason ja päätetapahtuman välinen muutos ON-

vaiheessa (aika, jolloin oireet ovat hyvin hallinnassa) ilman häiritsevää dyskinesiaa.

Toissijaisia tehoa kuvaavia parametreja olivat OFF-aika (aika, jolloin oireiden hallinta on heikompaa),

UPDRS II- ja III- (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – kohdat II ja III) sekä CGI-C- (Clinical

Global Impression of Change) -mittarit.

Sekä SETTLE-tutkimuksen että tutkimusten 016/018 tulosten perusteella safinamidi oli 50 mg:n ja

100 mg:n tavoitevuorokausiannoksilla ensisijaisen ja valittujen toissijaisten tehoa kuvaavien

muuttujien kohdalla merkittävästi lumelääkettä tehokkaampaa, kuten alla olevassa taulukossa esitetään.

Vaikutus ON-vaiheen kestoon säilyi 24 kuukauden pituisen kaksoissokkoutetun hoitovaiheen loppuun

saakka molempien safinamidiannoksien osalta lumelääkkeeseen verrattuna.

Tutkimus 016

(24 viikkoa)

016/018

(2 vuotta)

27919

(SETTLE)

(24 viikkoa)

Annos (mg/vrk) (a)

Lumelä

äke

Safinamidi Lumelä

äke

Safinamidi Lumelä

äke

Safina

midi

50 100 50 100 50–100

(d)

Satunnaistettu 222 223 224 222 223 224 275 274

Ikä (vuotta) (b) 59,4

(9,5)

60,1

(9,7)

60,1

(9,2)

59,4

(9,5)

60,1

(9,7)

60,1

(9,2)

62,1

(9,0)

61,7

(9,0)

Taudin kesto (vuotta) (b) 8,4

(3,8) 7,9 (3,9)

8,2

(3,8) 8,4 (3,8)

7,9

(3,9)

8,2

(3,8) 9,0 (4,9)

8,9

(4,4)

ON-vaiheen kesto ilman häiritsevää dyskinesiaa (tuntia) (c)

Lähtötaso (b) 9,3

(2,2) 9,4 (2,2)

9,6

(2,5) 9,3 (2,2)

9,4

(2,2)

9,6

(2,5) 9,1 (2,5)

9,3

(2,4)

Muutos, LSM (SE) 0,5

(0,2) 1,0 (0,2)

1,2

(0,2) 0,8 (0,2)

1,4

(0,2)

1,5

(0,2) 0,6 (0,1)

1,4

(0,1)

LS-ero vs. lumelääke 0.5 0.7 0.6 0.7 0.9

95 % CI

[0,1;

0,9]

[0,3;

1,0]

[0,1;

1,0]

[0,2;

1,1]

[0,6;

1,2]

p-arvo 0.0054 0.0002 0.0110 0.0028

<0,000

1

OFF-vaiheen kesto (tuntia) (c)

Lähtötaso (b) 5,3

(2,1) 5,2 (2,0)

5,2

(2,2) 5,3 (2,1)

5,2

(2,2)

5,2

(2,1) 5,4 (2,0)

5,3

(2,0)

Muutos, LSM (SE) -0,8

(0,20)

-1,4

(0,20)

-1,5

(0,20)

-1,0

(0,20)

-1,5

(0,19)

-1,6

(0,19)

-0,5

(0,10)

-1,5

(0,10)

LS-ero vs. lumelääke -0.6 -0.7 -0.5 -0.6 -1.0

12

Tutkimus 016

(24 viikkoa)

016/018

(2 vuotta)

27919

(SETTLE)

(24 viikkoa)

Annos (mg/vrk) (a)

Lumelä

äke

Safinamidi Lumelä

äke

Safinamidi Lumelä

äke

Safina

midi

50 100 50 100 50–100

(d)

95 % CI

[-0,9;

-0,3]

[-1,0;

-0,4]

[-0,8;

-0,2]

[-0,9;

-0,3]

[-1,3;

-0,7]

p-arvo 0.0002

<0,000

1 0.0028 0.0003

<0,000

1

UPDRS III (c)

Lähtötaso (b) 28,6

(12,0)

27,3

(12,8)

28,4

(13,5)

28,6

(12,0)

27,3

(12,8)

28,4

(13,5)

23,0

(12,8)

22,3

(11,8)

Muutos, LSM (SE) -4,5

(0,83)

-6,1

(0,82)

-6,8

(0,82)

-4,4

(0,85)

-5,6

(0,84)

-6,5

(0,84)

-2,6

(0,34)

-3,5

(0,34)

LS-ero vs. lumelääke -1.6 -2.3 -1.2 -2.1 -0.9

95 % CI

[-3,0;

-0,2]

[-3,7;

-0,9]

[-2,6;

0,2]

[-3,5;

-0,6]

[-1,8;

0,0]

p-arvo 0.0207 0.0010 0.0939 0.0047 0.0514

UPDRS II (c)

Lähtötaso (b) 12,2

(5,9)

11,8

(5,7)

12,1

(5,9)

12,2

(5,9)

11,8

(5,7)

12,1

(5,9)

10,4

(6,3)

10,0

(5,6)

Muutos, LSM (SE) -1,2

(0,4)

-1,9

(0,4)

-2,3

(0,4)

-1,4

(0,3)

-2,0

(0,3)

-2,5

(0,3)

-0,8

(0,2)

-1,2

(0,2)

LS-ero vs. lumelääke -0.7 -1.1 -0.6 -1.1 -0.4

95 % CI

[-1,3;

-0,0]

[-1,7;

-0,5]

[-1,3;

0,0]

[-1,8;

-0,4]

[-0,9;

0,0]

p-arvo 0.0367 0.0007 0.0676 0.0010 0.0564

Vasteanalyysi (post-hoc) (e) n(%)

ON-vaiheen pidentyminen

≥ 60 minuutilla

93

(43,9)

119

(54,8)

121

(56,0)

100

(47,2)

125

(57,6)

117

(54,2)

116

(42,5)

152

(56,3)

p-arvo 0.0233 0.0122 0.0308 0.1481 0.0013

≥ 60 minuuttia pidempi

ON-vaihe ja lyhyempi

OFF-vaihe sekä ≥ 30 %:n

parannus UPDRS III -

pistemäärässä

32

(15,1)

52

(24,0)

56

(25,9)

28

(13,2)

43

(19,8)

42

(19,4) 24 (8,8)

49

(18,1)

p-arvo 0.0216 0.0061 0.0671 0.0827 0.0017

CGI-C: potilaat, joiden tila

parani

huomattavasti / erittäin

huomattavasti

42

(19,8)

72

(33,2)

78

(36,1)

46

(21,7)

62

(28,6)

64

(29,6) 26 (9,5)

66

(24,4)

p-arvo (f) 0.0017 0.0002 0.0962 0.0575

<0,000

1

(a) Päivittäinen tavoiteannos, (b) Keskiarvo (SD), (c) analyysipopulaatio (mITT); MMRM-malli, jolla

analysoitiin muutosta lähtötason ja päätetapahtuman välillä ja jossa hoidolla, alueella ja käynnillä oli

kiinteä vaikutus ja lähtötason arvo oli kovariaatti; (d) tavoiteannos 100 mg/vrk; (e) analyysipopulaatio

(mITT); tiedot esitetään potilasmääränä (prosenttiosuus), joka kustakin ryhmästä täyttää vasteen

saaneen määritelmän (f) khiin-neliötesti hoitoryhmien ristitulosuhteesta lumelääkkeeseen verrattuna

logistisen regressiomallin avulla, jossa hoidolla ja maalla on kiinteä vaikutus.

SE keskivirhe, SD keskihajonta, LSM pienimmän neliösumman keskiarvo (Least Square Mean), LS-

ero pienimmän neliösumman ero verrattuna lumelääkkeeseen

mITT-populaatio: Tutkimus 016/018 – lumelääke (n = 212), safinamidi 50 mg/vrk (n = 217) ja

100 mg/vrk (n = 216), ja SETTLE-tutkimus – lumelääke (n = 270), safinamidi 50–100 mg/vrk

(n = 273).

13

Pediatriset potilaat

Safinamidin farmakodynaamisia vaikutuksia ei ole määritetty lapsilla ja nuorilla.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Yhden tai useamman suun kautta otetun safinamidiannoksen imeytyminen on nopeaa; paastotessa Tmax

saavutetaan noin 1,8–2,8 tunnissa annostelun jälkeen. Absoluuttinen hyötyosuus on korkea (95 %),

mikä osoittaa, että safinamidi imeytyy melkein täysin suun kautta annosteltuna ja että ensikierron

metabolia on merkityksetön. Suuri imeytyminen luokittelee safinamidin erittäin läpäiseväksi aineeksi.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus (volume of distribution, Vss) on noin 165 litraa, mikä on 2,5 kertaa kehon tilavuus

ja viittaa safinamidin laajaan verisuonten ulkopuoliseen jakautumiseen. Kokonaispuhdistumaksi

määritettiin 4,6 l/h, mikä luokittelee safinamidin lääkkeeksi, jonka puhdistuma on alhainen.

Safinamidi sitoutuu plasman proteiineihin 88–90-prosenttisesti.

Biotransformaatio

Ihmisissä safinamidi eliminoituu lähes täysin metaboloitumalla (muuttumattoman safinamidin eritys

virtsaan oli <10 %) pääasiallisesti suurkapasiteettisten, tähän asti määrittämättömien, amidaasien

välityksellä. Ihmisen heptosyyteillä tehdyistä in vitro -kokeista saadut tulokset osoittivat, että

amidaasien estäminen tukahdutti NW-1153:n muodostumisen täydellisesti. Veressä, plasmassa,

seerumissa, simuloidussa mahanesteessä ja simuloidussa suolistonesteessä olevat amidaasit, sekä

ihmisen karboksyyliesteraasit vCE-1 ja hCE-2 eivät aiheuta safinamidin biotransformaatiota NW-

1153:ksi. Rasvahappoamidihydrolaasi pystyi katalysoimaan NW-1153:n muodostumista vain

vähäisessä määrin. Tästä johtuen NW-1153:ksi muuttumisessa on todennäköisesti osallisina muita

amidaaseja. Safinamidin metabolismi ei ole riippuvainen sytokromi-P450 (CYP) -entsyymeistä.

Metaboliittien rakenneselvitys paljasti kolme safinamidin metabolista pääreittiä. Pääasialliseen reittiin

kuuluu amidirakenteen hydrolyyttinen oksidaatio, josta syntyy ensisijainen metaboliitti, ”safinamidi-

happo” (NW-1153). Toiseen reittiin kuuluu eetterisidoksen oksidatiivinen pilkkominen, josta

muodostuu ”O-debentsyloitua safinamidia” (NW-1199). Viimeiseksi muodostuu ”N-dealkyloitua

happoa” (NW-1689) safinamidin (vähäinen) tai ensisijaisen safinamidi-happometaboliitin (NW-1153)

(suurempi) amiinisidoksen oksidatiivisen pilkkomisen kautta. ”N-dealkyloitu happo” (NW-1689) käy

läpi glukuronihappokonjugaation, jolloin muodostuu asyyliglukuronidia. Yksikään näistä

metaboliiteistä ei ole aktiivinen.

Safinamidi ei vaikuta indusoivan tai inhiboivan entsyymejä kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla. In

vitro -metaboliatutkimukset ovat osoittaneet, että ihmisille oleelliset pitoisuudet (vapaan safinamidin

Cmax 0,4 µM annoksella 100 mg/vrk) eivät merkitsevästi indusoi tai inhiboi sytokromeja P450,

CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A3/5. Ketokonatsolilla, levodopalla sekä CYP1A2- ja

CYP3A4-substraateilla (kofeiini ja midatsolaami) tehdyissä, erityisesti lääkkeiden yhteisvaikutusta

kartoittavissa tutkimuksissa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia safinamidin tai

levodopan, kofeiinin ja midatsolaamin farmakokinetiikkaan.

Massatasetutkimus osoitti, että muuttumattoman 14

C-safinamidin plasman AUC0-24h-arvo vastasi noin

30 %:sta kokonaisradioaktiivisuudesta (AUC0-24h), mikä viittaa laajaan metabolismiin.

Kuljettajat

14

Alustavat in vitro .tutkimukset ovat osoittaneet, että safinamidi ei ole kuljettajien P-gp, BCRP,

OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 tai OAT2P1 substraatti. Metaboliitti NW-1153 ei ole OCT2:n tai

OAT1:n substraatti, mutta se on OAT3:n substraatti. Tämä yhteisvaikutus saattaa alentaa NW-1153:n

puhdistumaa ja lisätä sille altistumista, joka kuitenkin on systeemisenä altistumisena pieni (1/10

annetusta safinamidista), ja koska NW-1153 matabolisoituu vielä sekundääreiksi ja tertiääreiksi

metaboliiteiksi, sillä ei todennäköisesti ole mitään kliinistä merkitystä.

Safinamidi inhiboi ohimenevästi BCRP-proteiinia ohutsuolessa (ks. kohta 4.5). Tämä saattaa johtaa

kliinisesti merkittäviin yhteisvaikutuksiin lääkkeiden kanssa, jotka ovat BCRP:n substraatteja ja joiden

Tmax on ≤ 2 tuntia. Safinamidi vaikutti estävästi OATP1A2:een ja OATP2P1:een pitoisuudella 50 µM.

Safinamidipitoisuudet plasmassa ovat huomattavasti pienempiä, ja tämän johdosta on

epätodennäköistä, että näiden substraattien samanaikainen annostelu aiheuttaisi kliinisesti merkittäviä

yhteisvaikutuksia. Enimmäispitoisuudella 5 µM NW-1153 ei vaikuta estävästi OCT2:een,

MATE1:een tai MATE2:een.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Safinamidin farmakokinetiikka on lineaarista kerta-annosten ja toistuvien annosten jälkeen.

Aikariippuvaisuutta ei ole havaittu.

Eliminaatio

Safinamidin transformaatio metabolian kautta on melkein täydellinen (< 10 % annostellusta

annoksesta löydettiin muuttumattomana virtsassa). Valmisteeseen liittyvä radioaktiivisuus erittyi

suurilta osin virtsaan (76 %) ja vain pieniltä osin ulosteeseen (1,5 %) 192 tunnin jälkeen.

Kokonaisradioaktiivisuuden eliminaation terminaalinen puoliintumisaika oli noin 80 tuntia.

Safinamidin eliminaation puoliintumisaika on 20–30 tuntia. Vakaa tila saavutetaan viikon sisällä.

Maksan vajaatoiminnasta kärsivät potilaat

Lievästä maksan vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden altistuminen safinamidille lisääntyi hiukan

(AUC-arvo nousi 30 %), kun taas kohtalaisesta maksan vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden

altistuminen safinamidille lisääntyi noin 80 %:lla (ks. kohta 4.2).

Munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat

Kohtalaisesta tai vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden altistuminen

safinamidille ei muuttunut verrattuna terveisiin tutkittaviin (ks. kohta 4.2).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Verkkokalvon rappeutumista havaittiin jyrsijöillä toistuvien safinamidi-annostelujen jälkeen, jotka

johtivat systeemiseen altistumiseen, joka on potilaiden ennakoitua systeemistä altistumista alhaisempi,

kun otetaan huomioon suurin mahdollinen terapeuttinen annos. Apinoilla ei havaittu verkkokalvon

rappeutumista huolimatta systeemisestä altistumisesta, joka oli suurempaa kuin jyrsijöillä tai

enimmäisannoksen saavilla potilailla.

Pitkäaikaistutkimuksissa eläimillä on havaittu kouristuksia (1,6–12,8 kertaa ihmisen kliininen

altistuminen, plasman AUC-arvoon perustuen). Maksan hypertrofiaa ja rasvamuutoksia havaittiin

jyrsijöiden maksassa ihmisten altistumista vastaavilla tasoilla. Fosfolipidoosia havaittiin pääasiassa

keuhkoissa jyrsijöillä (ihmisen altistumista vastaavilla tasoilla) ja apinoilla (yli 12-kertaa

korkeammilla altistumistasoilla ihmiseen nähden).

Safinamidin ei havaittu aiheuttavan genotoksisuutta in vivo- ja useissa bakteereita tai nisäkkäiden

soluja käyttävissä in vitro -järjestelmissä.

15

Hiirillä ja rotilla suoritettujen karsinogeenisyystutkimusten tuloksissa ei ilmennyt näyttöä safinamidiin

liittyvästä tuumorigeenisuudesta annostasoilla, jotka olivat 2,3 (hiirillä) ja 4,0 kertaa (rotilla)

enimmäisannoksella hoidettavien potilaiden odotettuja systeemisiä altistumistasoja korkeampia.

Naarasrotilla suoritetuissa hedelmällisyystutkimuksissa havaittiin pienempi kiinnittyneiden

munasolujen ja keltarauhasten määrä annoksilla, jotka olivat kolminkertaiset odotettuun ihmisen

altistumistasoon nähden. Urosrotilla havaittiin pieniä muutoksia siittiöiden morfologiassa ja

siittiösolujen hidastunutta vauhtia annoksilla, jotka olivat 1,4-kertaiset odotettuun ihmisen

altistumistasoon nähden. Urosrottien hedelmällisyydessä ei havaittu normaalista poikkeavia eroja.

Rotilla ja kaneilla suoritetuissa alkion ja sikiön kehitystä koskevissa tutkimuksissa safinamidi aiheutti

epämuodostumia annoksilla, jotka olivat 2 (rotta) ja 3 (kani) kertaa ihmisen kliinisiä annoksia

suurempia. Safinamidin ja levodopan/karbidopan samanaikainen käyttö alkion ja sikiön kehitystä

koskevissa tutkimuksissa johti yhteisvaikutuksiin, lisäten sikiön luuston epämuodostumien

esiintyvyyttä kumpaankin hoitoon yksinään verrattuna.

Rotan pre- ja postnataalista kehitystä koskevassa tutkimuksessa havaittiin poikasten kuolleisuutta,

maidon puuttumista vatsasta ja neonataalista maksatoksisuutta annoksilla, jotka vastaavat odotettua

kliinistä altistumistasoa. Safinamidille imetyksen aikana altistuneiden poikasten maksaan kohdistuva

toksisuus ja siihen liittyvät oireet, kuten keltainen/oranssi iho ja kallo, johtuvat pääasiassa

kohdunsisäisestä altistumisesta, kun taas rintamaidon kautta tapahtuneella altistuksella oli vain

vähäinen vaikutus.

6 FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tablettiydin

Mikrokiteinen selluloosa

Tyypin A krospovidoni

Magnesiumstearaatti

Piioksidi, kolloidinen, vedetön

Kalvopäällyste

Hypromelloosi

Polyetyleeniglykoli 6000

Titaanidioksidi (E171)

Punainen rautaoksidi (E172)

Kiille (E555)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen

6.3 Kestoaika

2 vuotta

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

16

PVC/PVDC/alumiini-läpipainopakkaukset, joissa 14, 28, 30, 90 ja 100 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen

7 MYYNTILUVAN HALTIJA

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI), Italia

puh: +39 02 665241

faksi: +39 02 665 01492

email: info.zambonspa@zambongroup.com

8 MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

9 MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä:

10 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu

17

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta

koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen

haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Xadago 100 mg, tabletti, kalvopäällysteinen

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää safinamidimetaanisulfonaattia, joka vastaa 100 mg

safinamidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)

Oranssista kupariin vivahtava, pyöreä, kaksoiskovera, 9 mm:n läpimittainen kalvopäällysteinen,

metallinhohtoinen tabletti, jonka yhdelle puolelle on painettu vahvuus ”100”.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Xadago on tarkoitettu aikuisten idiopaattisen Parkinsonin taudin hoitoon lisälääkkeenä yhdessä vakaa-

annoksisen levodopan tai muiden Parkinsonin taudin hoitoon käytettyjen lääkevalmisteiden kanssa

keski- tai myöhäisvaiheen tautia sairastaville potilaille, joilla esiintyy tilanvaihtelua.

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Xadago-hoito aloitetaan 50 mg:n vuorokausiannoksella. Vuorokausiannosta voidaan korottaa

100 mg:aan yksilöllisen kliinisen tarpeen perusteella.

Jos annoksen ottaminen unohtuu, seuraava annos tulee ottaa tavalliseen aikaan.

Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttaminen iäkkäitä potilaita hoidettaessa ei ole tarpeen.

Safinamidin käytöstä yli 75-vuotiaiden potilaiden hoidossa on vain vähän kokemusta.

Maksan vajaatoiminta

Xadago-valmisteen käyttö on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks.

kohta 4.3). Annoksen muuttaminen lievää maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa ei

ole tarpeen. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille suositellaan pienempää, 50 mg:n

vuorokausiannosta. Jos maksan vajaatoiminta etenee kohtalaisesta vaikeaan, Xadago-valmisteen

käyttö on lopetettava (ks. kohta 4.4).

18

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa ei ole tarpeen.

Pediatriset potilaat

Safinamidin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu.

Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Xadago otetaan veden kanssa.

Xadago voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään vatsaan.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Samanaikainen hoito muiden monoamiinioksidaasin estäjien (MAO-estäjien) kanssa (ks. kohdat 4.4 ja

4.5).

Samanaikainen petidiinihoito (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Käyttö vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.2).

Käyttö albinismia, verkkokalvon rappeumaa, uveiittia, perinnöllistä retinopatiaa tai vaikea-asteista

etenevää diabeettista retinopatiaa sairastavilla potilailla (ks. kohdat 4.4 ja 5.3).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleiset varoitukset

Yleisesti ottaen Xadago-valmistetta voidaan käyttää yhdessä selektiivisten serotoniinin takaisinoton

estäjien (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) kanssa pienimmällä tehoavalla annoksella ja

serotonergisten oireiden vaara huomioiden. Erityisesti Xadago-valmisteen ja fluoksetiinin tai

fluvoksamiinin samanaikaista käyttöä pitää välttää, tai jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä,

näiden lääkkeiden pienintä tehoavaa annosta on käytettävä (ks. kohta 4.5). Puhdistumisjaksoa, joka

vastaa aikaisemmin käytetyn SSRI-valmisteen viittä puoliintumisaikaa, on harkittava ennen ennen

Xadago-hoidon aloittamista.

Xadago-hoidon lopettamisen ja MAO-estäjä- tai petidiinihoidon aloittamisen välillä täytyy kulua

vähintään seitsemän päivää (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Maksan vajaatoiminta

Varovaisuutta on noudatettava, kun Xadago-hoito aloitetaan kohtalaista maksan vajaatoimintaa

sairastavilla potilailla. Jos maksan vajaatoiminta etenee kohtalaisesta vaikeaan, Xadago-valmisteen

käyttö on lopetettava (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2).

Verkkokalvon rappeutumisen riski potilailla, joilla on tai on ollut verkkokalvon sairaus

Xadago-valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla mahdollisten silmän verkkokalvoon kohdistuvien

haittojen vaara on esitietojen perusteella lisääntynyt (esim. albiinopotilaat ja potilaat, joiden suvussa

on perinnöllisiä verkkokalvosairauksia tai joilla on retinitis pigmentosa, mikä tahansa aktiivinen

retinopatia tai uveiitti; ks. kohdat 4.3 ja 5.3).

19

Impulssikontrollin häiriöt

Impulssikontrollin häiriöitä voi ilmetä dopamiiniagonisteilla ja/tai dopaminergisillä lääkkeillä

hoidetuilla potilailla. Impulssikontrollin häiriöitä on raportoitu myös MAO-estäjien käytön yhteydessä.

Safinamidihoitoon ei ole todettu liittyvän impulssikontrollin häiriöiden lisääntymistä.

Potilaiden ja heitä hoitavien henkilöiden on syytä olla tietoisia impulssikontrollin häiriöihin liittyvistä

käytösoireista, joita on havaittu MAO-estäjillä hoidetuilla potilailla. Näitä ovat esimerkiksi

pakkotoiminnot ja -ajatukset, pelihimo, libidon lisääntyminen, hyperseksuaalisuus, impulsiivinen

käyttäytyminen ja pakonomainen rahankäyttö tai ostovimma.

Dopaminergiset haittavaikutukset

Levodopan lisälääkkeenä käytettäessä safinamidi saattaa voimistaa levodopan haittavaikutuksia ja

olemassa olevia pakkoliikkeitä, jolloin levodopan annosta on pienennettävä. Tätä vaikutusta ei

havaittu, kun safinamidia käytettiin dopamiiniagonistien rinnalla varhaisvaiheen Parkinsonin tautia

sairastavilla potilailla.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Lääkkeiden farmakodynaamiset yhteisvaikutukset in vivo ja in vitro

MAO-estäjät ja petidiini

Xadago-valmistetta ei saa antaa yhdessä muiden MAO-estäjien kanssa (mukaan lukien moklobemidi),

sillä tämä voi aiheuttaa ei-selektiivisen monoamiinioksidaasin eston, joka saattaa johtaa

hypertensiiviseen kriisiin (ks. kohta 4.3).

MAO-estäjien ja petidiinin samanaikaisen käytön yhteydessä on raportoitu vakavia haittavaikutuksia.

Koska tämä saattaa olla luokkavaikutus, Xadago-valmisteen ja petidiinin samanaikainen käyttö on

vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

MAO-estäjien ja sympatomimeettivalmisteiden samanaikaisen käytön aiheuttamia yhteisvaikutuksia

on raportoitu. Safinamidin monoamiinioksidaasia estävän vaikutuksen vuoksi Xadago-valmisteen

samanaikainen käyttö sympatomimeettien (käytetään nenän ja suun kautta otettavissa nuhalääkkeissä)

tai efedriiniä tai pseudoefedriiniä sisältävien vilustumislääkkeiden kanssa edellyttää varovaisuutta (ks.

kohta 4.4).

Dekstrometorfaani

Ei-selektiivisten MAO-estäjien ja dekstrometorfaanin samanaikaisen käytön aiheuttamia

yhteisvaikutuksia on raportoitu. Safinamidin monoamiinioksidaasia estävän vaikutuksen vuoksi

Xadago-valmisteen samanaikaista käyttöä dekstrometorfaanin kanssa ei suositella, tai jos

samanaikainen käyttö on välttämätöntä, varovaisuutta on noudatettava (ks. kohta 4.4).

Masennuslääkkeet

Xadagon ja fluoksetiinin tai fluvoksamiinin samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.4). Tämä

varotoimi perustuu vakavien, vaikkakin harvinaisten, haittavaikutusten (esim. serotoniinioireyhtymä)

esiintymiseen, kun SSRI-valmisteita ja dekstrometorfaania on käytetty MAO-estäjien kanssa. Jos

samanaikainen käyttö on välttämätöntä, näiden lääkevalmisteiden pienintä tehoavaa annosta on

käytettävä. Puhdistumisjaksoa, joka vastaa aikaisemmin käytetyn SSRI-valmisteen viittä

puoliintumisaikaa, on harkittava ennen ennen Xadago-hoidon aloittamista.

SSRI-lääkkeiden, serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (serotonin norepinephrine

reuptake inhibitor, SNRI), trisyklisten/tetrasyklisten masennuslääkkeiden ja MAO-estäjien

samanaikaisen käytön aiheuttamia vakavia haittavaikutuksia on raportoitu (ks. kohta 4.4). Kun

20

safinamidin selektiivinen ja reversiibeli monoamiinioksidaasi-B:tä estävä vaikutus otetaan huomioon,

masennuslääkkeitä voidaan käyttää, mutta vain mahdollisimman pieninä annoksina.

Tyramiinin ja safinamidin yhteisvaikutus

Tulokset altistustutkimuksista, joista yhdessä käytettiin laskimonsisäistä tyramiinia ja kahdessa suun

kautta otettavaa tyramiinia, samoin kuin tulokset aterioinnin jälkeisestä verenpaineen kotiseurannasta

pitkäaikaisen käytön yhteydessä kahdessa Parkinson-potilaille tehdyssä hoitotutkimuksessa, eivät

osoittaneet kliinisesti merkittävää verenpaineen nousua. Kolmessa kliinisessä Parkinson-potilaille

tehdyssä tutkimuksessa, joissa ei ollut tyramiinirajoitusta, ei myöskään havaittu tyramiinin

vaikutuksen vahvistumista. Xadago-valmistetta voi siten käyttää turvallisesti ilman tyramiinin saantia

rajoittavaa ruokavaliota.

Lääkkeiden farmakokineettiset yhteisvaikutukset in vivo ja in vitro

Parkinson-potilaiden jatkuva levodopa- ja/tai dopamiiniagonistilääkitys ei vaikuttanut lisälääkkeenä

käytetyn safinamidin puhdistumaan eikä safinamidihoito muuttanut samanaikaisesti annetun

levodopan farmakokineettistä profiilia.

Ketokonatsolilla suoritetussa lääkkeiden yhteisvaikutusta kartoittavassa in vivo -tutkimuksessa ei

havaittu kliinisesti merkittävää vaikutusta safinamiditasoihin. CYP1A2- ja CYP3A4-substraateilla

(kofeiini ja midatsolaami) suoritetuissa yhteisvaikutuksia kartoittavissa in vivo -tutkimuksissa

ihmisillä ei havaittu merkittäviä kliinisiä vaikutuksia safinamidin farmakokineettiseen profiiliin. Nämä

tulokset ovat yhdenmukaisia in vitro -tutkimuksista saatujen tulosten kanssa, joissa safinamidin ei

havaittu aiheuttavan merkittävää CYP-induktiota tai -inhibitiota. Tulokset osoittivat myös, että CYP-

entsyymien rooli safinamidin biotransformatiossa on vähäinen (ks. kohta 5.2).

Safinamidi saattaa ohimenevästi inhiboida BCRP-proteiinin (Breast Cancer Resistant Protein), minkä

johdosta safinamidin annostelun ja BCRP-substraattien, joiden Tmax ≤ 2 h (esim. pitavastatiini,

pravastatiini, siprofloksasiini, metotreksaatti, topotekaani, diklofenaakki tai glyburidi), annostelun

aikavälin tulisi olla 5 tuntia.

Safinamidi eliminoituu lähes täysin metaboloitumalla pääasiallisesti suurkapasiteettisten, tähän asti

määrittämättömien, amidaasien välityksellä. Safinamidi poistuu pääasiassa virtsan kautta. Ihmisen

maksan mikrosomeissa (Human Liver Microsomes, HLM) CYP3A4 vaikuttaa katalysoivan N-

dealkylointivaihetta, sillä ketokonatsoli inhiboi 90 % safinamidin puhdistumasta mikrosomeissa. Tällä

hetkellä ei ole myyntilupaa saaneita lääkevalmisteita, joiden tiedetään aiheuttavan merkittäviä

lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia amidaasientsyymien inhibition tai induktion välityksellä.

Metaboliitti NW-1153 on orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 3:n (OAT3) substraatti kliinisesti

merkittävillä pitoisuuksilla.

Safinamidin kanssa samanaikaisesti annetut lääkevalmisteet, jotka ovat OAT3:n inhibiittoreita,

saattavat pienentää NW-1153:n puhdistumaa ja näin ollen lisää systeemistä altistumista sille.

Systeeminen altistuminen NW-1153:lle on pientä (1/10 annetusta safinamidista). Tämä mahdollinen

suurempi altistuminen ei todennäköisesti ole kliinisesti merkityksellistä, sillä NW-1153, joka on

metabolisen pääreitin ensimmäinen tuote, muuttuu edelleen sekundäärisiksi ja tertiäärisiksi

metaboliiteiksi.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Xadago-hoidon aikana.

21

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja safinamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu

raskauden tai imetyksen aikaisen safinamidi-altistuksen aiheuttamia haittavaikutuksia (ks. kohta 5.3).

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tulemista safinamidihoidon

aikana. Xadago-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Rintamaidon kautta altistetuilla rotanpoikasilla havaittujen haittavaikutusten perusteella safinamidin

oletetaan erittyvän rintamaitoon (ks. kohta 5.3). Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Xadago-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa on todettu safinamidihoitoon liittyviä haittavaikutuksia naarasrottien

lisääntymiskyvyssä ja urosrottien siemennesteen laadussa, mutta ei vaikutusta urosrottien

hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Xadago-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden

käyttökykyyn. Potilaita on kuitenkin opastettava noudattamaan varovaisuutta vaarallisten koneiden

(ajoneuvot mukaan lukien) käytössä, kunnes he ovat varmoja, että Xadago ei vaikuta heihin

haitallisesti.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Xadagon turvallisuusprofiili perustuu kliiniseen kehitysohjelmaan, johon osallistui yli 3 000

tutkimushenkilöä, joista yli 500 sai hoitoa yli 2 vuoden ajan.

Vakavien haittavaikutusten, joita ovat mm. hypertensiivinen kriisi (korkea verenpaine, kollapsi),

pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä (sekavuus, hikoilu, lihasjäykkyys, hypertermia, kreatiinikinaasin

[CK] kohoaminen), serotoniinioireyhtymä (sekavuus, hypertensio, lihasjäykkyys, aistiharhat) ja

hypotensio, tiedetään esiintyvän SSRI-, SNRI-, tri-/tetrasyklisten lääkkeiden, masennuslääkkeiden ja

MAO-estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä. MAO-estäjien ja sympatomimeettisten

lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön yhteydessä on raportoitu lääkkeiden yhteisvaikutuksia.

Impulssikontrollin häiriöt: dopamiiniagonisteilla tai muilla dopaminergisillä lääkkeillä hoidetuilla

potilailla saattaa ilmetä pelihimoa, libidon lisääntymistä, pakonomaista rahankäyttöä tai ostovimmaa

tai ruoan ahmimista.

Haittavaikutustaulukko

Alla oleva taulukko sisältää kaikki kliinisissä tutkimuksissa todetut haittatapahtumat, jotka katsottiin

hoitoon liittyviksi.

Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen

(≥1/100 – <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000 – <1/100), harvinainen (≥1/10 000 – <1/1 000), hyvin

harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

22

Elinryhmä Hyvin

yleinen

Yleinen Melko harvinainen Harvinainen

Infektiot Virtsatietulehdus Bronkopneumonia,

paise,

nasofaryngiitti,

pyoderma,

nuha,

hammasinfektio,

virusinfektio

Hyvän- ja

pahanlaatuiset

kasvaimet

(mukaan lukien

kystat ja polyypit)

Tyvisolukarsinooma Pehmeä fibrooma,

luomi,

rasvasyylä,

ihon papillooma

Veri ja imukudos Anemia,

leukopenia,

punasolujen

poikkeavuus

Eosinofilia,

lymfosytopenia

Aineenvaihdunta

ja ravitsemus

Ruokahalun väheneminen,

hypertriglyseridemia,

ruokahalun lisääntyminen,

hyperkolesterolemia,

hyperglykemia,

Kakeksia,

hyperkalemia

Psyykkiset häiriöt Unettomuus Aistiharhat,

masennus,

epätavalliset unet,

ahdistuneisuus,

sekavuustila,

affektilabiilius,

lisääntynyt libido,

psykoottiset häiriöt,

levottomuus,

unihäiriöt

Pakkotoiminnot,

delirium,

hämmentyneisyys,

illuusio,

impulsiivinen käytös,

heikentynyt libido,

pakkoajatukset,

paranoia,

ennenaikainen

siemensyöksy,

unikohtaukset,

sosiaalinen fobia,

itsemurha-ajatukset

Hermosto Dyskinesia,

uneliaisuus,

heitehuimau

s,

päänsärky,

Parkinsonin

tauti

Parestesia,

tasapainohäiriö,

hypoestesia,

dystonia,

pään alueen

epämukavuuden tunne,

dysartria,

pyörtyminen,

kognitiivinen häiriö

Poikkeava koordinaatio,

tarkkaavuushäiriö,

makuaistin häiriöt,

hyporefleksia,

radikulaarinen kipu,

levottomat jalat -

syndrooma,

sedaatio

23

Elinryhmä Hyvin

yleinen

Yleinen Melko harvinainen Harvinainen

Silmät Kaihi Näön epätarkkuus,

skotooma,

kahtena näkeminen,

valonarkuus,

verkkokalvon häiriöt,

sidekalvotulehdus,

glaukooma

Heikkonäköisyys,

värinäön häiriö,

diabeettinen silmäsairaus,

erytropsia,

silmän verenvuoto,

silmän kipu,

silmäluomen turvotus,

kaukonäköisyys,

keratiitti,

lisääntynyt kyyneleritys,

hämäräsokeus,

näköhermon nystyn

turvotus,

ikänäkö,

karsastus

Kuulo ja

tasapainoelin

Huimaus

Sydän Sydämentykytys,

takykardia,

sinusbradykardia,

rytmihäiriö

Sydäninfarkti

Verisuonisto Ortostaattin

en

hypotensio

Hypertensio,

hypotensio,

suonikohjut

Valtimospasmi,

valtimonkovettumistauti,

hypertensiivinen kriisi

Hengityselimet,

rintakehä ja

välikarsina

Yskä,

hengenahdistus,

vuotava nenä

Bronkospasmi,

äänihäiriö,

suunielun kipu,

suunielun spasmi

Ruoansulatuselimi

stö

Pahoinvoint

i

Ummetus,

dyspepsia,

oksentelu,

kuiva suu,

ripuli,

vatsakipu,

mahatulehdus,

ilmavaivat,

vatsan turvotus,

liiallinen syljeneritys,

ruokatorven refluksitauti,

aftainen suutulehdus

Vatsahaava,

röyhtäily,

ylemmän maha-

suolikanavan verenvuoto

Maksa ja sappi Hyperbilirubinemia

Iho ja ihonalainen

kudos

Hyperhidroosi,

yleiskutina,

valoherkkyysreaktio,

eryteema

Hiustenlähtö,

rakkula,

kosketusihottuma,

dermatoosi,

mustelma,

likenoidikeratoosi,

yöhikoilu,

kipu iholla,

pigmentaatiohäiriö,

psoriasis,

seborrooinen dermatiitti

24

Elinryhmä Hyvin

yleinen

Yleinen Melko harvinainen Harvinainen

Luusto, lihakset ja

sidekudos

Selkäkipu,

nivelkipu,

lihassupistus,

lihasjäykkyys,

raajojen kipu,

lihasten heikkous,

painavuuden tunne

Selkärankareuma,

kylkikipu,

nivelten turvotus,

tuki- ja liikuntaelinten

kipu,

myalgia,

niskakipu,

artroosi,

nivelnestekysta

Munuaiset ja

virtsatiet

Tihentynyt virtsaamistarve

yöllä,

kipu virtsatessa

Virtsaamispakko,

polyuria, pyuria,

virtsaamisen

aloitusvaikeus

Sukupuolielimet ja

rinnat

Impotenssi Hyvälaatuinen eturauhasen

liikakasvu,

rintojen häiriöt,

rintojen kipu

Yleisoireet ja

antopaikassa

todettavat haitat

Uupumus,

astenia,

kävelyhäiriöt,

perifeerinen turvotus,

kipu,

kuuma olo

Heikentynyt lääkkeen

vaikutus,

lääkkeen sietämättömyys,

kylmä olo,

huono olo,

kuume,

kseroosi

Tutkimukset Painon lasku,

painon nousu,

kohonnut veren

kreatiinifosfokinaasi,

kohonneet veren

triglyseridit,

kohonnut veren glukoosi,

kohonnut veren urea,

kohonnut veren alkaalinen

fosfataasi,

kohonnut veren

bikarbonaatti,

kohonnut veren kreatiniini,

pidentynyt QT-aika

sydänsähkökäyrässä,

poikkeavuus maksan

toimintatestissä,

poikkeavuus virtsa-

analyysissä,

kohonnut verenpaine,

laskenut verenpaine,

poikkeava löydös

silmätutkimuksissa

Laskenut veren kalsium,

laskenut veren kalium,

laskenut veren kolesteroli,

kohonnut ruumiinlämpö,

sydämen sivuäänet,

poikkeavuus sydämen

rasitustestissä,

laskenut hematokriitti,

laskenut hemoglobiini,

laskenut INR-arvo

(International Normalised

Ratio),

laskenut lymfosyyttimäärä,

laskenut verihiutalemäärä,

kohonnut VLDL (very low

density lipoprotein) -

kolesteroli

Vammat ja

myrkytykset

Kaatuminen Jalan murtuma Ruhjevamma,

rasvaembolia,

päävamma,

suuvamma,

luuston vamma

Sosiaaliset

olosuhteet

Pelihimo

25

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Dyskinesia oli yleisin raportoitu haittavaikutus potilailla, jotka saivat safinamidia yhdessä pelkän

levodopan tai muiden Parkinsonin taudin hoitojen kanssa. Dyskinesia ilmeni hoidon varhaisvaiheessa,

luokiteltiin ”vaikeaksi”, johti hyvin harvoin hoidon keskeyttämiseen (noin 1,5 %:lla potilaista), eikä

vaatinut annoksen pienentämistä yhdelläkään potilaalla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä

haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista

liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireiksi potilaalla, jonka epäiltiin ottaneen määrättyä 100 mg:n vuorokausiannosta suurempia

annoksia kuukauden ajan, raportoitiin sekavuus, uneliaisuus, hajamielisyys sekä laajentuneet pupillit.

Nämä oireet katosivat lääkevalmisteen käytön lopettamisen myötä ilman jälkiseurauksia.

Tahallisen tai tahattoman yliannostuksen aiheuttamien oireiden odotetaan seuraavan Xadago-

valmisteen farmakodynaamista profiilia: MAO-B:n esto aktiviteetista riippuvaisten Na+-kanavien

salpauksen kautta. Liiallisen MAO-B:n eston (dopamiinitason nousu) oireisiin voivat kuulua

hypertensio, posturaalinen hypotensio, hallusinaatiot, kiihtyneisyys, pahoinvointi, oksentelu ja

dyskinesia.

Safinamidille ei tunneta vasta-ainetta, eikä sen yliannostukseen ole spesifistä hoitokeinoa.

Merkittävässä yliannostustapauksessa Xadago-hoito on keskeytettävä, ja henkilölle annettava

kliiniseen tarpeeseen perustuvaa oireenmukaista hoitoa.

5 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: {ei vielä määritelty} ATC-koodi: {ei vielä määritelty}.

Vaikutusmekanismi

Safinamidilla on sekä dopaminerginen että ei-dopaminerginen vaikutusmekanismi. Safinamidi on

hyvin selektiivinen ja reversiibeli MAO-B:n estäjä, joka lisää solunulkoista dopamiinipitoisuutta

striatumissa. Safinamidin vaikutuksen katsotaan tapahtuvan jänniteherkkien natriumkanavien (Na+)

tilariippuvaisen salpaamisen ja stimuloidun glutamaatin vapautumisen moduloinnin välityksellä. Ei-

dopaminergisten vaikutusmekanismien vaikutuksen osuutta kokonaisvaikutuksesta ei ole määritetty.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla tehdyistä tutkimuksista kehitetyt

populaatiofarmakokineettiset mallit osoittavat, että safinamidin farmakokineettiset ja

farmakodynaamiset vaikutukset eivät ole iästä, sukupuolesta, painosta, munuaisten toiminnasta ja

levodopa-altistuksesta riippuvaisia, ja että annosten muuttaminen näiden muuttujien perusteella ei ole

tarpeen.

Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla tehdyistä lumelääkekontrolloiduista tutkimuksista saatujen

haittatapahtumatietojen yhdistetyt analyysit osoittavat, että safinamidin ja useiden yleisten lääkkeiden

(verenpainelääkkeet, beetasalpaajat, kolesterolia vähentävät lääkkeet, tulehduskipulääkkeet [NSAID],

masennuslääkkeet jne.) samanaikainen käyttö tässä potilaspopulaatiossa ei liity suurentuneeseen

26

haittatapahtumariskiin. Tutkimuksia ei stratifioitu samanaikaisen lääkityksen pohjalta, eikä

satunnaistettuja yhteisvaikutustutkimuksia ole suoritettu näille lääkevalmisteille.

Kliininen teho

Tutkimukset Parkinsonin taudin keski- ja myöhäisvaiheessa oleville potilaille

Xadago-valmisteen tehoa lisälääkkeenä Parkinsonin taudin keski- ja myöhäisvaiheessa oleville

potilaille, joilla on motorisen toiminnan vaihtelua ja jotka saivat parhaillaan pelkkää L-dopaa tai

yhdistelmähoitoa muiden Parkinson-lääkkeiden kanssa, arvioitiin kahdessa kaksoissokkoutetussa,

lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa: SETTLE-tutkimus (tutkimus 27919; 50–100 mg/vrk;

24 viikkoa), ja tutkimus 016/018 (50 ja 100 mg/vrk; 2 vuoden pituinen kaksoissokkoutettu,

lumelääkekontrolloitu tutkimus).

Ensisijaisena tehoa kuvaavana parametrina oli lähtötason ja päätetapahtuman välinen muutos ON-

vaiheessa (aika, jolloin oireet ovat hyvin hallinnassa) ilman häiritsevää dyskinesiaa.

Toissijaisia tehoa kuvaavia parametreja olivat OFF-aika (aika, jolloin oireiden hallinta on heikompaa),

UPDRS II- ja III- (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – kohdat II ja III) sekä CGI-C- (Clinical

Global Impression of Change) -mittarit.

Sekä SETTLE-tutkimuksen että tutkimusten 016/018 tulosten perusteella safinamidi oli 50 mg:n ja

100 mg:n tavoitevuorokausiannoksilla ensisijaisen ja valittujen toissijaisten tehoa kuvaavien

muuttujien kohdalla merkittävästi lumelääkettä tehokkaampaa, kuten alla olevassa taulukossa esitetään.

Vaikutus ON-vaiheen kestoon säilyi 24 kuukauden pituisen kaksoissokkoutetun hoitovaiheen loppuun

saakka molempien safinamidiannoksien osalta lumelääkkeeseen verrattuna.

Tutkimus 016

(24 viikkoa)

016/018

(2 vuotta)

27919

(SETTLE)

(24 viikkoa)

Annos (mg/vrk) (a)

Lumelä

äke

Safinamidi Lumelä

äke

Safinamidi Lumelä

äke

Safina

midi

50 100 50 100 50–100

(d)

Satunnaistettu 222 223 224 222 223 224 275 274

Ikä (vuotta) (b) 59,4

(9,5)

60,1

(9,7)

60,1

(9,2)

59,4

(9,5)

60,1

(9,7)

60,1

(9,2)

62,1

(9,0)

61,7

(9,0)

Taudin kesto (vuotta) (b) 8,4

(3,8) 7,9 (3,9)

8,2

(3,8) 8,4 (3,8)

7,9

(3,9)

8,2

(3,8) 9,0 (4,9)

8,9

(4,4)

ON-vaiheen kesto ilman häiritsevää dyskinesiaa (tuntia) (c)

Lähtötaso (b) 9,3

(2,2) 9,4 (2,2)

9,6

(2,5) 9,3 (2,2)

9,4

(2,2)

9,6

(2,5) 9,1 (2,5)

9,3

(2,4)

Muutos, LSM (SE) 0,5

(0,2) 1,0 (0,2)

1,2

(0,2) 0,8 (0,2)

1,4

(0,2)

1,5

(0,2) 0,6 (0,1)

1,4

(0,1)

LS-ero vs. lumelääke 0.5 0.7 0.6 0.7 0.9

95 % CI

[0,1;

0,9]

[0,3;

1,0]

[0,1;

1,0]

[0,2;

1,1]

[0,6;

1,2]

p-arvo 0.0054 0.0002 0.0110 0.0028

<0,000

1

OFF-vaiheen kesto (tuntia) (c)

Lähtötaso (b) 5,3

(2,1) 5,2 (2,0)

5,2

(2,2) 5,3 (2,1)

5,2

(2,2)

5,2

(2,1) 5,4 (2,0)

5,3

(2,0)

Muutos, LSM (SE) -0,8

(0,20)

-1,4

(0,20)

-1,5

(0,20)

-1,0

(0,20)

-1,5

(0,19)

-1,6

(0,19)

-0,5

(0,10)

-1,5

(0,10)

LS-ero vs. lumelääke -0.6 -0.7 -0.5 -0.6 -1.0

27

Tutkimus 016

(24 viikkoa)

016/018

(2 vuotta)

27919

(SETTLE)

(24 viikkoa)

Annos (mg/vrk) (a)

Lumelä

äke

Safinamidi Lumelä

äke

Safinamidi Lumelä

äke

Safina

midi

50 100 50 100 50–100

(d)

95 % CI

[-0,9;

-0,3]

[-1,0;

-0,4]

[-0,8;

-0,2]

[-0,9;

-0,3]

[-1,3;

-0,7]

p-arvo 0.0002

<0,000

1 0.0028 0.0003

<0,000

1

UPDRS III (c)

Lähtötaso (b) 28,6

(12,0)

27,3

(12,8)

28,4

(13,5)

28,6

(12,0)

27,3

(12,8)

28,4

(13,5)

23,0

(12,8)

22,3

(11,8)

Muutos, LSM (SE) -4,5

(0,83)

-6,1

(0,82)

-6,8

(0,82)

-4,4

(0,85)

-5,6

(0,84)

-6,5

(0,84)

-2,6

(0,34)

-3,5

(0,34)

LS-ero vs. lumelääke -1.6 -2.3 -1.2 -2.1 -0.9

95 % CI

[-3,0;

-0,2]

[-3,7;

-0,9]

[-2,6;

0,2]

[-3,5;

-0,6]

[-1,8;

0,0]

p-arvo 0.0207 0.0010 0.0939 0.0047 0.0514

UPDRS II (c)

Lähtötaso (b) 12,2

(5,9)

11,8

(5,7)

12,1

(5,9)

12,2

(5,9)

11,8

(5,7)

12,1

(5,9)

10,4

(6,3)

10,0

(5,6)

Muutos, LSM (SE) -1,2

(0,4)

-1,9

(0,4)

-2,3

(0,4)

-1,4

(0,3)

-2,0

(0,3)

-2,5

(0,3)

-0,8

(0,2)

-1,2

(0,2)

LS-ero vs. lumelääke -0.7 -1.1 -0.6 -1.1 -0.4

95 % CI

[-1,3;

-0,0]

[-1,7;

-0,5]

[-1,3;

0,0]

[-1,8;

-0,4]

[-0,9;

0,0]

p-arvo 0.0367 0.0007 0.0676 0.0010 0.0564

Vasteanalyysi (post-hoc) (e) n(%)

ON-vaiheen pidentyminen

≥ 60 minuutilla

93

(43,9)

119

(54,8)

121

(56,0)

100

(47,2)

125

(57,6)

117

(54,2)

116

(42,5)

152

(56,3)

p-arvo 0.0233 0.0122 0.0308 0.1481 0.0013

≥ 60 minuuttia pidempi

ON-vaihe ja lyhyempi

OFF-vaihe sekä ≥ 30 %:n

parannus UPDRS III -

pistemäärässä

32

(15,1)

52

(24,0)

56

(25,9)

28

(13,2)

43

(19,8)

42

(19,4) 24 (8,8)

49

(18,1)

p-arvo 0.0216 0.0061 0.0671 0.0827 0.0017

CGI-C: potilaat, joiden tila

parani

huomattavasti / erittäin

huomattavasti

42

(19,8)

72

(33,2)

78

(36,1)

46

(21,7)

62

(28,6)

64

(29,6) 26 (9,5)

66

(24,4)

p-arvo (f) 0.0017 0.0002 0.0962 0.0575

<0,000

1

(a) Päivittäinen tavoiteannos, (b) Keskiarvo (SD), (c) analyysipopulaatio (mITT); MMRM-malli, jolla

analysoitiin muutosta lähtötason ja päätetapahtuman välillä ja jossa hoidolla, alueella ja käynnillä oli

kiinteä vaikutus ja lähtötason arvo oli kovariaatti; (d) tavoiteannos 100 mg/vrk; (e) analyysipopulaatio

(mITT); tiedot esitetään potilasmääränä (prosenttiosuus), joka kustakin ryhmästä täyttää vasteen

saaneen määritelmän (f) khiin-neliötesti hoitoryhmien ristitulosuhteesta lumelääkkeeseen verrattuna

logistisen regressiomallin avulla, jossa hoidolla ja maalla on kiinteä vaikutus.

SE keskivirhe, SD keskihajonta, LSM pienimmän neliösumman keskiarvo (Least Square Mean), LS-

ero pienimmän neliösumman ero verrattuna lumelääkkeeseen

mITT-populaatio: Tutkimus 016/018 – lumelääke (n = 212), safinamidi 50 mg/vrk (n = 217) ja

100 mg/vrk (n = 216), ja SETTLE-tutkimus – lumelääke (n = 270), safinamidi 50–100 mg/vrk

(n = 273).

28

Pediatriset potilaat

Safinamidin farmakodynaamisia vaikutuksia ei ole määritetty lapsilla ja nuorilla.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Yhden tai useamman suun kautta otetun safinamidiannoksen imeytyminen on nopeaa; paastotessa Tmax

saavutetaan noin 1,8–2,8 tunnissa annostelun jälkeen. Absoluuttinen hyötyosuus on korkea (95 %),

mikä osoittaa, että safinamidi imeytyy melkein täysin suun kautta annosteltuna ja että ensikierron

metabolia on merkityksetön. Suuri imeytyminen luokittelee safinamidin erittäin läpäiseväksi aineeksi.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus (volume of distribution, Vss) on noin 165 litraa, mikä on 2,5 kertaa kehon tilavuus

ja viittaa safinamidin laajaan verisuonten ulkopuoliseen jakautumiseen. Kokonaispuhdistumaksi

määritettiin 4,6 l/h, mikä luokittelee safinamidin lääkkeeksi, jonka puhdistuma on alhainen.

Safinamidi sitoutuu plasman proteiineihin 88–90-prosenttisesti.

Biotransformaatio

Ihmisissä safinamidi eliminoituu lähes täysin metaboloitumalla (muuttumattoman safinamidin eritys

virtsaan oli <10 %) pääasiallisesti suurkapasiteettisten, tähän asti määrittämättömien, amidaasien

välityksellä. Ihmisen heptosyyteillä tehdyistä in vitro -kokeista saadut tulokset osoittivat, että

amidaasien estäminen tukahdutti NW-1153:n muodostumisen täydellisesti. Veressä, plasmassa,

seerumissa, simuloidussa mahanesteessä ja simuloidussa suolistonesteessä olevat amidaasit, sekä

ihmisen karboksyyliesteraasit vCE-1 ja hCE-2 eivät aiheuta safinamidin biotransformaatiota NW-

1153:ksi. Rasvahappoamidihydrolaasi pystyi katalysoimaan NW-1153:n muodostumista vain

vähäisessä määrin. Tästä johtuen NW-1153:ksi muuttumisessa on todennäköisesti osallisina muita

amidaaseja. Safinamidin metabolismi ei ole riippuvainen sytokromi-P450 (CYP) -entsyymeistä.

Metaboliittien rakenneselvitys paljasti kolme safinamidin metabolista pääreittiä. Pääasialliseen reittiin

kuuluu amidirakenteen hydrolyyttinen oksidaatio, josta syntyy ensisijainen metaboliitti, ”safinamidi-

happo” (NW-1153). Toiseen reittiin kuuluu eetterisidoksen oksidatiivinen pilkkominen, josta

muodostuu ”O-debentsyloitua safinamidia” (NW-1199). Viimeiseksi muodostuu ”N-dealkyloitua

happoa” (NW-1689) safinamidin (vähäinen) tai ensisijaisen safinamidi-happometaboliitin (NW-1153)

(suurempi) amiinisidoksen oksidatiivisen pilkkomisen kautta. ”N-dealkyloitu happo” (NW-1689) käy

läpi glukuronihappokonjugaation, jolloin muodostuu asyyliglukuronidia. Yksikään näistä

metaboliiteistä ei ole aktiivinen.

Safinamidi ei vaikuta indusoivan tai inhiboivan entsyymejä kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla. In

vitro -metaboliatutkimukset ovat osoittaneet, että ihmisille oleelliset pitoisuudet (vapaan safinamidin

Cmax 0,4 µM annoksella 100 mg/vrk) eivät merkitsevästi indusoi tai inhiboi sytokromeja P450,

CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A3/5. Ketokonatsolilla, levodopalla sekä CYP1A2- ja

CYP3A4-substraateilla (kofeiini ja midatsolaami) tehdyissä, erityisesti lääkkeiden yhteisvaikutusta

kartoittavissa tutkimuksissa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia safinamidin tai

levodopan, kofeiinin ja midatsolaamin farmakokinetiikkaan.

Massatasetutkimus osoitti, että muuttumattoman 14

C-safinamidin plasman AUC0-24h-arvo vastasi noin

30 %:sta kokonaisradioaktiivisuudesta (AUC0-24h), mikä viittaa laajaan metabolismiin.

Kuljettajat

29

Alustavat in vitro .tutkimukset ovat osoittaneet, että safinamidi ei ole kuljettajien P-gp, BCRP,

OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 tai OAT2P1 substraatti. Metaboliitti NW-1153 ei ole OCT2:n tai

OAT1:n substraatti, mutta se on OAT3:n substraatti. Tämä yhteisvaikutus saattaa alentaa NW-1153:n

puhdistumaa ja lisätä sille altistumista, joka kuitenkin on systeemisenä altistumisena pieni (1/10

annetusta safinamidista), ja koska NW-1153 matabolisoituu vielä sekundääreiksi ja tertiääreiksi

metaboliiteiksi, sillä ei todennäköisesti ole mitään kliinistä merkitystä.

Safinamidi inhiboi ohimenevästi BCRP-proteiinia ohutsuolessa (ks. kohta 4.5). Tämä saattaa johtaa

kliinisesti merkittäviin yhteisvaikutuksiin lääkkeiden kanssa, jotka ovat BCRP:n substraatteja ja joiden

Tmax on ≤ 2 tuntia. Safinamidi vaikutti estävästi OATP1A2:een ja OATP2P1:een pitoisuudella 50 µM.

Safinamidipitoisuudet plasmassa ovat huomattavasti pienempiä, ja tämän johdosta on

epätodennäköistä, että näiden substraattien samanaikainen annostelu aiheuttaisi kliinisesti merkittäviä

yhteisvaikutuksia. Enimmäispitoisuudella 5 µM NW-1153 ei vaikuta estävästi OCT2:een,

MATE1:een tai MATE2:een.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Safinamidin farmakokinetiikka on lineaarista kerta-annosten ja toistuvien annosten jälkeen.

Aikariippuvaisuutta ei ole havaittu.

Eliminaatio

Safinamidin transformaatio metabolian kautta on melkein täydellinen (< 10 % annostellusta

annoksesta löydettiin muuttumattomana virtsassa). Valmisteeseen liittyvä radioaktiivisuus erittyi

suurilta osin virtsaan (76 %) ja vain pieniltä osin ulosteeseen (1,5 %) 192 tunnin jälkeen.

Kokonaisradioaktiivisuuden eliminaation terminaalinen puoliintumisaika oli noin 80 tuntia.

Safinamidin eliminaation puoliintumisaika on 20–30 tuntia. Vakaa tila saavutetaan viikon sisällä.

Maksan vajaatoiminnasta kärsivät potilaat

Lievästä maksan vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden altistuminen safinamidille lisääntyi hiukan

(AUC-arvo nousi 30 %), kun taas kohtalaisesta maksan vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden

altistuminen safinamidille lisääntyi noin 80 %:lla (ks. kohta 4.2).

Munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät potilaat

Kohtalaisesta tai vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivien potilaiden altistuminen

safinamidille ei muuttunut verrattuna terveisiin tutkittaviin (ks. kohta 4.2).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Verkkokalvon rappeutumista havaittiin jyrsijöillä toistuvien safinamidi-annostelujen jälkeen, jotka

johtivat systeemiseen altistumiseen, joka on potilaiden ennakoitua systeemistä altistumista alhaisempi,

kun otetaan huomioon suurin mahdollinen terapeuttinen annos. Apinoilla ei havaittu verkkokalvon

rappeutumista huolimatta systeemisestä altistumisesta, joka oli suurempaa kuin jyrsijöillä tai

enimmäisannoksen saavilla potilailla.

Pitkäaikaistutkimuksissa eläimillä on havaittu kouristuksia (1,6–12,8 kertaa ihmisen kliininen

altistuminen, plasman AUC-arvoon perustuen). Maksan hypertrofiaa ja rasvamuutoksia havaittiin

jyrsijöiden maksassa ihmisten altistumista vastaavilla tasoilla. Fosfolipidoosia havaittiin pääasiassa

keuhkoissa jyrsijöillä (ihmisen altistumista vastaavilla tasoilla) ja apinoilla (yli 12-kertaa

korkeammilla altistumistasoilla ihmiseen nähden).

Safinamidin ei havaittu aiheuttavan genotoksisuutta in vivo- ja useissa bakteereita tai nisäkkäiden

soluja käyttävissä in vitro -järjestelmissä.

30

Hiirillä ja rotilla suoritettujen karsinogeenisyystutkimusten tuloksissa ei ilmennyt näyttöä safinamidiin

liittyvästä tuumorigeenisuudesta annostasoilla, jotka olivat 2,3 (hiirillä) ja 4,0 kertaa (rotilla)

enimmäisannoksella hoidettavien potilaiden odotettuja systeemisiä altistumistasoja korkeampia.

Naarasrotilla suoritetuissa hedelmällisyystutkimuksissa havaittiin pienempi kiinnittyneiden

munasolujen ja keltarauhasten määrä annoksilla, jotka olivat kolminkertaiset odotettuun ihmisen

altistumistasoon nähden. Urosrotilla havaittiin pieniä muutoksia siittiöiden morfologiassa ja

siittiösolujen hidastunutta vauhtia annoksilla, jotka olivat 1,4-kertaiset odotettuun ihmisen

altistumistasoon nähden. Urosrottien hedelmällisyydessä ei havaittu normaalista poikkeavia eroja.

Rotilla ja kaneilla suoritetuissa alkion ja sikiön kehitystä koskevissa tutkimuksissa safinamidi aiheutti

epämuodostumia annoksilla, jotka olivat 2 (rotta) ja 3 (kani) kertaa ihmisen kliinisiä annoksia

suurempia. Safinamidin ja levodopan/karbidopan samanaikainen käyttö alkion ja sikiön kehitystä

koskevissa tutkimuksissa johti yhteisvaikutuksiin, lisäten sikiön luuston epämuodostumien

esiintyvyyttä kumpaankin hoitoon yksinään verrattuna.

Rotan pre- ja postnataalista kehitystä koskevassa tutkimuksessa havaittiin poikasten kuolleisuutta,

maidon puuttumista vatsasta ja neonataalista maksatoksisuutta annoksilla, jotka vastaavat odotettua

kliinistä altistumistasoa. Safinamidille imetyksen aikana altistuneiden poikasten maksaan kohdistuva

toksisuus ja siihen liittyvät oireet, kuten keltainen/oranssi iho ja kallo, johtuvat pääasiassa

kohdunsisäisestä altistumisesta, kun taas rintamaidon kautta tapahtuneella altistuksella oli vain

vähäinen vaikutus.

6 FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tablettiydin

Mikrokiteinen selluloosa

Tyypin A krospovidoni

Magnesiumstearaatti

Piioksidi, kolloidinen, vedetön

Kalvopäällyste

Hypromelloosi

Polyetyleeniglykoli 6000

Titaanidioksidi (E171)

Punainen rautaoksidi (E172)

Kiille (E555)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen

6.3 Kestoaika

2 vuotta

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

31

PVC/PVDC/alumiini-läpipainopakkaukset, joissa 14, 28, 30, 90 ja 100 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen

7 MYYNTILUVAN HALTIJA

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI), Italia

puh: +39 02 665241

faksi: +39 02 665 01492

email: info.zambonspa@zambongroup.com

8 MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9 MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä:

10 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu

32

LIITE II

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTAJA

B. TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI

RAJOITUKSET

C. MYYNTILUVAN MUUT EHDOT JA EDELLYTYKSET

D. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT

LÄÄKEVALMISTEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ

33

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTAJA

Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite

Catalent Germany Schorndorf GmbH

Steinbeisstrasse 2

D-73614 Schorndorf

Saksa

B. TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET

Reseptilääke

C. MYYNTILUVAN MUUT EHDOT JA EDELLYTYKSET

Määräaikaiset turvallisuuskatsaukset

Myyntiluvan haltijan on toimitettava ensimmäinen tätä valmistetta koskeva määräaikainen

turvallisuuskatsaus 6 kuukauden kuluessa myyntiluvan myöntämisestä. Sen jälkeen myyntiluvan

haltijan on toimitettava tätä valmistetta koskevat määräaikaiset turvallisuuskatsaukset niiden

vaatimusten mukaisesti, jotka on esitetty unionin viitepäivien luettelossa (EURD-luettelo), josta

säädetään direktiivin 2001/83/EY 107c artiklan 7 kohdassa ja joka julkaistaan Euroopan lääkealan

verkkoportaalissa.

D. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT LÄÄKEVALMISTEEN

TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ

Riskinhallintasuunnitelma (RMP)

Myyntiluvan haltijan on suoritettava vaaditut lääketurvatoimet ja interventiot myyntiluvan

moduulissa 1.8.2 esitetyn sovitun riskinhallintasuunnitelman sekä mahdollisten sovittujen

riskinhallintasuunnitelman myöhempien päivitysten mukaisesti.

Päivitetty RMP tulee toimittaa

Euroopan lääkeviraston pyynnöstä

kun riskinhallintajärjestelmää muutetaan, varsinkin kun saadaan uutta tietoa, joka saattaa

johtaa hyöty-riskiprofiilin merkittävään muutokseen, tai kun on saavutettu tärkeä tavoite

(lääketurvatoiminnassa tai riskien minimoinnissa).

Jos määräaikaisen turvallisuuskatsauksen toimittaminen ja riskinhallintasuunnitelman päivitys osuvat

samaan aikaan, ne voidaan toimittaa samanaikaisesti.

34

LIITE III

MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE

35

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT

36

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT

PAHVIPAKKAUS – tabletti, kalvopäällysteinen

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Xadago 50 mg, tabletti, kalvopäällysteinen

safinamidi

2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET)

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää safinamidimetaanisulfonaattia, joka vastaa 50 mg

safinamidia.

3. LUETTELO APUAINEISTA

4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ

14 kalvopäällysteistä tablettia

28 kalvopäällysteistä tablettia

30 kalvopäällysteistä tablettia

90 kalvopäällysteistä tablettia

100 kalvopäällysteistä tablettia

5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT)

Lue pakkausseloste ennen käyttöä.

Suun kautta.

6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN

ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ

Ei lasten ulottuville eikä näkyville.

7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN

8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ

Käyt. viim.

9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI

NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN

37

11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI), Italia

12. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

13. ERÄNUMERO

Lot

14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU

15. KÄYTTÖOHJEET

16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA

xadago 50 mg

38

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT

MERKINNÄT

LÄPIPAINOPAKKAUS

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Xadago 50 mg tabletti

safinamidi

2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI

Zambon S.p.A.

3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ

EXP

4. ERÄNUMERO

Lot

5. MUUTA

39

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT

PAHVIPAKKAUS – tabletti, kalvopäällysteinen

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Xadago 100 mg, tabletti, kalvopäällysteinen

safinamidi

2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET)

Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää safinamidimetaanisulfonaattia, joka vastaa 100 mg

safinamidia.

3. LUETTELO APUAINEISTA

4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ

14 kalvopäällysteistä tablettia

28 kalvopäällysteistä tablettia

30 kalvopäällysteistä tablettia

90 kalvopäällysteistä tablettia

100 kalvopäällysteistä tablettia

5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT)

Lue pakkausseloste ennen käyttöä.

Suun kautta.

6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POISSA LASTEN

ULOTTUVILTA JA NÄKYVILTÄ

Ei lasten ulottuville eikä näkyville.

7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN

8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ

Käyt. viim.

9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET

10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI

NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN

40

11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI), Italia

12. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

13. ERÄNUMERO

Lot

14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU

15. KÄYTTÖOHJEET

16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA

xadago 100 mg

41

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT

MERKINNÄT

LÄPIPAINOPAKKAUS

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Xadago 100 mg tabletti

safinamidi

2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI

Zambon S.p.A.

3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ

EXP

4. ERÄNUMERO

Lot

5. MUUTA

42

B. PAKKAUSSELOSTE

43

Pakkausseloste: Tietoa potilaalle

Xadago 50 mg, tabletti, kalvopäällysteinen

Xadago 100 mg, tabletti, kalvopäällysteinen

Safinamidi

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta

koskevaa tietoa. Voit auttaa ilmoittamalla kaikista mahdollisesti saamistasi haittavaikutuksista. Ks.

kohdan 4 lopusta, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen, sillä se sisältää

sinulle tärkeitä tietoja. - Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin.

- Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin puoleen.

- Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa

haittaa muille, vaikka heillä olisikin samanlaiset oireet kuin sinulla.

- Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin puoleen. Tämä koskee myös sellaisia

mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Ks. kohta 4.

Tässä pakkausselosteessa kerrotaan:

1. Mitä Xadago on ja mihin sitä käytetään

2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Xadago-valmistetta

3. Miten Xadago-valmistetta otetaan

4. Mahdolliset haittavaikutukset

5. Xadago-valmisteen säilyttäminen

6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

1. Mitä Xadago on ja mihin sitä käytetään

Xadago on lääke, jonka sisältämä vaikuttava aine on nimeltään safinamidi. Se vaikuttaa lisäämällä

liikkeiden säätelyyn liittyvän dopamiiniksi kutsutun aineen pitoisuutta aivoissa. Dopamiinin määrä

Parkinsonin tautia sairastavien potilaiden aivoissa on vähentynyt. Xadago-valmistetta käytetään

Parkinsonin taudin hoitoon aikuisilla.

Keski- tai myöhäisvaiheen Parkinsonin tautia sairastaville potilaille, joilla on äkillisiä muutoksia

liikkumiskykyisyyden ja liikkumisvaikeuksien välillä, annetaan Xadago-valmistetta lisälääkkeenä joko

pelkän levodopalääkkeen lisäksi tai yhdessä muiden Parkinsonin taudin hoitoon käytettävien

lääkkeiden kanssa.

2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Xadago-valmistetta

Älä ota Xadago-valmistetta - jos olet allerginen safinamidille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6)

- jos otat jotakin seuraavista lääkkeistä:

- monoamiinioksidaasin (MAO) estäjät, kuten selegiliini, rasagiliini, moklobemidi, feneltsiini,

isokarboksatsidi, tranyylisypromiini (esim. Parkinsonin taudin, masennuksen tai muiden

sairauksien hoitoon)

- petidiini (vahva kipulääke), Xadago-hoidon lopettamisen jälkeen on odotettava ainakin 7

päivää ennen hoidon aloittamista MAO-estäjillä tai petidiinillä.

- jos sinulla on todettu vakavia maksaongelmia

- jos sinulla on silmäsairaus, joka saattaa lisätä mahdollista verkkokalvon (valoherkät kerrokset

silmän takaosassa) vahingoittumisriskiä, esim. albinismi (ihon ja silmien pigmentti puuttuu),

verkkokalvon rappeutuminen (silmän takaosassa olevan valoherkän kerroksen solujen

surkastuminen) tai uveiitti (tulehdus silmän sisällä), perinnöllinen verkkokalvosairaus

44

(suvuittain esiintyviä näköhäiriöitä) tai vaikea etenevä diabeettinen verkkokalvosairaus

(diabetekseen liittyvä näkökyvyn etenevä heikkeneminen).

Varoitukset ja varotoimet Keskustele lääkärin kanssa ennen kuin otat Xadago-valmistetta

- jos lääkäri on kertonut, että sinulla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta

- potilaiden ja heitä hoitavien henkilöiden on syytä olla tietoisia tietyistä pakonomaisista

käyttäytymismuodoista, kuten pakkotoiminnot, pakkoajatukset, pelihimo, seksuaalisen halun

lisääntyminen, yliseksuaalisuus, äkkipikainen käyttäytyminen ja pakonomainen rahankäyttö tai

ostovimma, joita on havaittu käytettäessä muita Parkinsonin taudin hoitoon tarkoitettuja

lääkkeitä

- hallitsemattomia nykiviä liikkeitä voi ilmetä tai ne voivat pahentua, kun Xadago-valmistetta

käytetään yhdessä levodopan kanssa.

Lapset ja nuoret

Xadago-valmisteen käyttöä ei suositella alle 18-vuotiaille lapsille ja nuorille, koska sen

turvallisuudesta ja tehosta tässä ikäryhmässä ei ole riittävästi tietoa.

Muut lääkevalmisteet ja Xadago

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan otat tai olet äskettäin ottanut tai saatat

ottaa muita lääkkeitä. Pyydä lääkäriltä neuvoa ennen kuin otat yhdessä Xadago-valmisteen kanssa

mitään seuraavista lääkkeistä:

- muut monoamiinioksidaasin (MAO) estäjät (mukaan lukien lääkkeet ja luontaistuotteet) (katso

kohta ”Älä ota Xadago-valmistetta”)

- petidiini (katso kohta ”Älä ota Xadago-valmistetta”)

- vilustumislääkkeet tai yskänlääkkeet, jotka sisältävät dekstrometorfaania, efedriinia tai

pseudoefedriinia

- selektiivisiksi serotoniinin takaisinoton estäjiksi (SSRI) kutsutut lääkkeet, joita käytetään

tyypillisesti ahdistuneisuuden ja joidenkin persoonallisuushäiriöiden hoitoon (esim. fluoksetiini

tai fluvoksamiini)

- serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI) joita käytetään masennustilan ja

muiden mielialahäiriöiden hoitoon, esim. venlafaksiini.

Raskaus ja imetys

Jos olet raskaana tai imetät, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet lapsen hankkimista, kysy

lääkäriltä neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä.

Raskaus

Xadago-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tietoja. Eläinkokeissa on kuitenkin

havaittu raskaudenaikaisen lääkkeenannon aiheuttavan haittavaikutuksia. Siksi naisten, jotka ovat

raskaana tai jotka eivät käytä riittävää ehkäisyä, ei pidä käyttää Xadago-valmistetta.

Imetys

Xadago erittyy todennäköisesti rintamaitoon. Koska rotanpoikasilla on havaittu haittavaikutuksia,

imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Xadago-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan

aikana.

Ajaminen ja koneiden käyttö Xadago-valmisteella ei ole vaikutusta tai on vain vähäinen vaikutus ajokykyyn tai koneiden

käyttökykyyn. Sinun on kuitenkin oltava varovainen käyttäessäsi vaarallisia koneita ja ajaessasi autoa,

kunnes on selvää, että Xadago ei vaikuta näihin toimiin millään tavalla.

Käänny lääkärin puoleen neuvoa saadaksesi ennen ajoneuvolla ajamista tai koneiden käyttöä.

3. Miten Xadago-valmistetta otetaan

45

Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri on määrännyt. Tarkista ohjeet lääkäriltä, jos olet epävarma.

Suositeltu aloitusannos on yksi yksi 50 mg:n Xadago-tabletti (annosta voidaan lisätä yhdeksi 100 mg:n

tabletiksi) kerran vuorokaudessa suun kautta veden kanssa. Xadago voidaan ottaa joko aterian

yhteydessä tai tyhjään vatsaan.

Jos kärsit kohtalaisesta maksan vajaatoiminnasta, älä ota enempää kuin 50 mg vuorokaudessa – lääkäri

kertoo, koskeeko tämä sinua.

Jos otat enemmän Xadago-valmistetta kuin sinun pitäisi Jos olet ottanut liian monta Xadago-tablettia, verenpaineesi saattaa kohota, saatat kokea

ahdistuneisuutta, sekavuutta, hajamielisyyttä, unettomuutta, huimausta, pahoinvointia tai sinulle voi

tulla tahattomia liikkeitä. Ota välittömästi yhteyttä lääkäriin ja ota Xadago-pakkaus mukaasi.

Jos unohdat ottaa Xadago-valmistetta Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi kerta-annoksen. Jätä väliin jäänyt annos

ottamatta ja ota seuraava annos samaan aikaan, kuin otat sen normaalisti.

Jos lopetat Xadago-valmisteen oton Älä lopeta Xadago-valmisteen ottamista keskustelematta ensin lääkärin kanssa.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan

puoleen.

4. Mahdolliset haittavaikutukset

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu keski- ja myöhäisvaiheen Parkinsonin tautia sairastavilla

potilailla (jotka ottivat safinamidia joko pelkän levadopan tai muiden Parkinsonin taudin hoitoon

käytettyjen lääkkeiden lisäksi):

Yleiset (enintään 1 henkilöllä 10:stä): unettomuus, vaikeus suorittaa tahdonalaisia liikkeitä,

uneliaisuus, heikotus, päänsärky, Parkinsonin taudin paheneminen, silmän linssin sameus,

verenpaineen lasku noustaessa seisomaan, pahoinvointi, kaatuminen.

Melko harvinaiset (enintään 1 henkilöllä 100:sta): virtsatietulehdus, ihosyöpä, raudanpuute, alhainen

valkosolumäärä, punasolujen poikkeavuus, ruokahalun väheneminen, veren korkea rasvapitoisuus,

ruokahalun lisääntyminen, korkea verensokeri, aistiharhat, surullinen olo, epätavalliset unet, pelko ja

huolestuneisuus, sekavuus, mielialan vaihtelut, lisääntynyt seksuaalinen kiinnostus, poikkeavat

ajatukset ja käsityskyky, levottomuus, unihäiriöt, tunnottomuus, epätasapaino, tuntoaistin

heikkeneminen, normaalista poikkeava pitkittynyt lihasjännittyneisyys, pään alueen epämukavuuden

tunne, puhevaikeudet, pyörtyminen, muistin heikentyminen, näön hämärtyminen, sokea piste, kahtena

näkeminen, valoherkkyys, silmän takaosan valoherkän kerroksen häiriöt, silmän punoitus, suurentunut

paine silmässä, tunne, että huone pyörii, sydämentykytys, nopeat sydämenlyönnit, epäsäännöllinen

syke, hidastunut syke, korkea verenpaine, matala verenpaine, suurentuneet ja kiemuraiset verisuonet,

yskä, hengitysvaikeudet, vuotava nenä, ummetus, närästys, oksentelu, kuiva suu, ripuli, vatsakivut,

poltot vatsassa, ilmavaivat, täyden olon tunne, kuolaaminen, suun haavauma, hikoilu, kutina, herkkyys

valolle, ihon punoitus, selkäkipu, nivelkipu, krampit, jäykkyys, kipu säärissä tai käsivarsissa,

lihasheikkous, painavuuden tunne, lisääntynyt yöllinen virtsaamistarve, kipu virtsatessa,

yhdyntävaikeudet miehillä, uupumus, heikkouden tunne, epävakaa kävely, jalkojen turvotus, kipu,

kuuma olo, painon lasku, painon nousu, poikkeavat verikokeet, korkeat rasva-arvot veressä, kohonnut

verensokeri, poikkeava EKG, maksan toimintakokeiden poikkeavat tulokset, virtsakokeiden

poikkeavat tulokset, laskenut verenpaine, kohonnut verenpaine, poikkeavuus silmätarkastuksessa,

murtuma jalassa.

46

Harvinaiset (enintään 1 henkilöllä 1000:sta): keuhkokuume, ihon infektio, kurkkukipu, nenäallergiat,

hammasinfektio, virusinfektio, muu kuin syövästä johtuva ihon vaiva/kasvu, valkosolujen

poikkeavuudet, vaikea painon menetys ja heikkous, kohonnut veren kalium, hallitsemattomat halut,

tietoisuuden heikkeneminen, hämmentyneisyys, näkemänsä väärin ymmärtäminen, vähentynyt

seksuaalinen halu, itsepintaiset ajatukset, tunne, että joku haluaa sinulle pahaa, ennenaikainen

siemensyöksy, vastustamaton tarve nukkua, sosiaalisten tilanteiden pelko, itsemurha-ajatukset,

kömpelyys, herkästi häiriytyminen, makuaistin menetys, heikot/hitaat refleksit, säteilevä kipu

alaraajoissa, jatkuva tarve liikuttaa jalkoja, uneliaisuuden tunne, poikkeavuudet silmissä, diabeteksesta

johtuva progressiivinen näön heikkeneminen, lisääntynyt kyynelneste, hämäräsokeus, karsastus,

sydänkohtaus, verisuonten ahtautuminen, erittäin korkea verenpaine, puristava tunne rinnassa,

puhevaikeudet, vaikeus niellä / kipu niellessä, vatsahaava, röyhtäily, verenvuoto vatsassa, keltaisuus,

hiustenlähtö, rakkula, ihoallergia, ihovaivat, mustelmat, hilseilevä iho, autoimmuunitaudin aiheuttama

selkänikamien tulehdus, kylkikipu, nivelten turvotus, tuki- ja liikuntaelinten kipu, lihaskipu, niskakipu,

nivelkipu, kysta nivelessä, hallitsematon virtsaamispakko, lisääntynyt virtsaaminen (polyuria),

valkosoluja virtsassa, virtsaamisen aloitusvaikeus, eturauhasvaiva, rintojen kipu, heikentynyt lääkkeen

vaikutus, lääkkeen sietämättömyys, kylmä olo, huono olo, kuume, ihon, silmien ja suun kuivuus,

verikokeiden poikkeavat tulokset, sivuäänet sydämessä, poikkeavuudet sydänkokeissa,

loukkaantumisen jälkeinen turvotus / mustelmien muodostuminen, rasvan tukkima verisuoni,

päävamma, suuvamma, luuston vamma, pelihimo.

Haittavaikutuksista ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Tämä koskee myös

sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa

haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkevalmisteen

turvallisuudesta.

5. Xadago-valmisteen säilyttäminen

Ei lasten ulottuville eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä pahvipakkauksessa ja läpipainopakkauksessa mainitun viimeisen

käyttöpäivämäärän ”EXP” jälkeen.

Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Tämä lääke ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy käyttämättömien

lääkkeiden hävittämisestä apteekista. Näin menetellen suojelet luontoa.

6. Pakkauksen sisältö ja muuta tietoa

Mitä Xadago sisältää

- Vaikuttava aine on safinamidi. Jokainen tabletti sisältää 50 tai 100 mg safinamidia

(metaanisulfonaattina).

- Muut aineet ovat:

- Tablettiydin: mikrokiteinen selluloosa, tyypin A krospovidoni, magnesiumstearaatti,

vedetön kolloidinen piidioksidi.

- Tabletin päällys: hypromelloosi, polyetyleeniglykoli 6000, titaanidioksidi (E171),

rautaoksidi (E172), kiille (E555).

Xadago-valmisteen kuvaus ja pakkauskoko (-koot)

Xadago 50 mg on oranssista kupariin vivahtava, pyöreä, kaksoiskovera, 7 mm:n läpimittainen

kalvopäällysteinen, metallinhohtoinen tabletti, jonka yhdelle puolelle on painettu ”50”.

47

Xadago 100 mg on oranssista kupariin vivahtava, pyöreä, kaksoiskovera, 9 mm:n läpimittainen

kalvopäällysteinen, metallinhohtoinen tabletti, jonka yhdelle puolelle on painettu ”100”.

Xadago toimitetaan läpipainopakkauksissa, jotka sisältävät 14, 28, 30, 90 tai 100 kalvopäällysteistä

tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Myyntiluvan haltija

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI)

Italia

puh: +39 02665241

faksi: +39 02 665 01492

email: info.zambonspa@zambongroup.com

Valmistaja

Catalent Germany Schorndorf GmbH

Steinbeisstrasse 2

D- 73614 Schorndorf,

Saksa

Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja:

België/Belgique/Belgien

Zambon N.V./S.A.

Tél/Tel: +32 2 777 02 00

France

Zambon France S.A.

Tél: +33 (0)1 58 04 41 41

България/Česká republika/Danmark/

Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/

Ísland/Κύπρος/Latvija/Lietuva/Magyarország/

Malta/Norge/Österreich/Polska/România/

Slovenija/ Slovenská republika/Suomi/Finland/

Sverige/United Kingdom

Zambon S.p.A.

Teл./Tel/Tlf/Τηλ/Sími/Puh: +39 026 65241

Italia

Zambon Italia S.r.l.

Tel: +39 026 65241

Nederland

Zambon Nederland B.V.

Tel: +31 (0)33 450 4370

Deutschland Portugal

Zambon GmbH Zambon - Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: +49 (0)89 20 00 203-54

Tel: +351 217 600 952 / 217 600 954

España

Zambon, S.A.U.

Tel: +34 93 544 64 00

Tämä pakkausseloste on tarkistettu viimeksi <{kuukausi VVVV}>.

Muut tiedonlähteet

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston verkkosivuilta

http://www.ema.europa.eu.