linfoma en snc
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Linfoma primario del SNC
Shirley N. Gallo DíazRESIDENTE MEDICINA INTERNA
Generalidades Poco común 3-7% de las neoplasias del SNC
Es un subtipo de linfoma no Hodgkin (NHL) que aparece en parénquima cerebral, ojos, meninges o medula espinal en ausencia de enfermedad sistémica
Corresponde a menos del 5% de los NHL
La mayoría de los linfomas son tipo B
Primary Central Nervous System Lymphoma Neurol Clin 25 (2007)
GENERALIDADES Incidencia en aumento desde 1970 en
inmunocompetentes
Mayor incidencia en inmunocomprometidos especialmente en SIDA o transplantes de órganos sólidos.
Aparecen 1000 nuevos pacientes diagnosticados cada año en USA
An Update on Primary Central Nervous System Lymphoma Hematol Oncol Clin N Am 20 (2006)
EPIDEMIOLOGIA Inmunocompetentes: relación hombre
mujer 1.3:1, más frecuente en > de 60 años 58.1% de casos
SIDA predominante en hombres que inicia en la 4 década
Afecta igual a todas la razas
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EPIDEMIOLOGIA En muertes en HIV/SIDA asociado a
linfoma, 93.7% son hombres y 91.7% son <50 años
Incidencia de 0.46 por 100,000 personas año en USA
Edad media de diagnóstico es 60 años, entre 45 y 70 años
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Patogénesis En pacientes inmunosupresos se asocia a
infección latente o neoplásica de células B por el virus del Epstein–Barr (EBV)
La células infectadas son inmortalizadas y capaces de replicarse espontáneamente
En pacientes con inmunosupresión el sistema inmune es incapaz de frenar la proliferación de las células B infectadas por el EBV
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Patogénesis En inmunocompentes la
patogénesis es menos comprendida
Se consideran 3 mecanismos1. Un linfoma de células B sistémico
siembra múltiples órganos pero solo se desarrolla en SNC debido a la pobre vigilancia inmune del mismo
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Patogénesis
2. Condición inflamatoria benigna del SNC atrae células policlonales B, desde el cual surge un linfoma monoclonal B
3. Alteración en los patrones de las moléculas de adhesión de células B que tienen predilección por el SNC donde la proliferación resulta en un linfoma
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PRESENTACION CLINICAPRESENTACION CLINICA Clínica depende del lugar que ocupe el tumor:
ojo, cerebro, meninges.
Comúnmente se presenta como una lesión ocupante de espacio en el parénquima y según el lugar que ocupe se presentan los síntomas
En inmunocompetentes 66% lesión cerebral única 87% supratentorial 39% compromiso de lóbulos fronto parietales
PRESENTACION CLINICAPRESENTACION CLINICA 56-70% se manifiesta con déficit focal 38% cambios del comportamiento 33% signos de aumento de la PIC 15% convulsiones
Linfoma leptomeningeo es un subtipo raro de LPSNC que involucra únicamente el espacio del LCR Cefalea, nauseas, vómito, rigidez nucal,
paresia de nervios craneales
PRESENTACION CLINICAPRESENTACION CLINICA
Linfoma ocular primario:
Subtipo raro, involucra: vítreo, espacio subretinal o cámara anterior sin compromiso del SCN o sistémico
80-90% posteriormente desarrollan compromiso del SNC
20-30% LPSNC tienen compromiso ocular en el momento del diagnóstico y 50% no tienen síntomas oftalmológicos
Síntomas: Visión borrosa, escotomas, uveítis
IMAGENESIMAGENES Estudio inicial: TAC simple y luego
contrastado en el servicio de urgencias
Se prefiere para el diagnóstico una RM contrastada con gadolinium
En inmunocompetentesLesión única, homogénea, que se realza
con el contraste en el 60-70% de los casos sin centro necrótico
30-34% lesiones múltiples
Imaging of Lynphoma of the central nervous sistem, spine and orbit. Radiol Clin N Am 46 (2008)
IMAGENESIMAGENESLos sitios más comunes hemisferios
cerebrales, ganglio basales, tálamo y cuerpo calloso
Supratentorial en 87%Edema vasogénico en el 90% de los casosLesión en el cuerpo calloso sin necrosis es
altamente sugestiva, se presenta en 20%, de mayor tamaño
No se debe administrar esteroides antes de la biopsia
Imaging of Lynphoma of the central nervous sistem, spine and orbit. Radiol Clin N Am 46 (2008)
Imaging of Lynphoma of the central nervous sistem, spine and orbit. Radiol Clin N Am 46 (2008)
Imaging of Lynphoma of the central nervous sistem, spine and orbit. Radiol Clin N Am 46 (2008)
DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO El procedimiento de elección es la biopsia
estereotáxica
No hay beneficio con cirugía debido a la profundidad de las lesiones
En el compromiso ocular: Vitrectomia o citología del LCR puede ayudar en el diagnóstico
Patología: Tumor densamente celular, la necrosis es rara, la mayoria son linfomas de células B grandes difusos
Estadificación Estadificación La estadificación es importante
Realizar a todos PL para análisis citológico del LCR, proteínas ( factor pronóstico)
Realizar conteo celular y citometria de flujo
Todos requieren valoración por oftalmología
Estadificación Estadificación Se requiere descartar compromiso
sistémicoTAC tórax, abdomen. Pelvis, biopsía y
aspirado de médula óseaEn pacientes mayores se recomienda Eco
testicular: linfoma testicular oculto metastásico a cerebro
La PET ha probado tener mayor sensibilidad que otras imágenes diagnósticas
Primary Central Nervous System Lymphoma Neurol Clin 25 (2007)
Primary Central Nervous System Lymphoma Neurol Clin 25 (2007)
FACTORES PRONOSTICOS
Los factores pronósticos más importantes son: Edad > de 60 años Índice de Karnofsky
Se han evaluado otros factores importantes asociado con mal pronostico: LDH elevada en suero para Linfoma no Hodgkin
sistémico Altos niveles de proteína en LCR Compromiso de regiones profundas a nivel del
SNC
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TRATAMIENTOTRATAMIENTO Difiere en inmunocompetentes o no La mayoría de estudios se enfocan en los
inmunocompetentes
Inicialmente se trataban con radioterapia pero había recidiva alta con baja supervivencia
Cuando se añadió quimioterapia estándar para NHL ciclofosfamida–doxorubicina–vincristina–prednisona, CHOP (baja penetración a SNC por BHE) no se encontró aumento en la sobrevida
TRATAMIENTOTRATAMIENTO Mayor avance fue la introducción de metrotexate a
altas dosis como quimioterapia (MTX) (1 g/m2).
Se observó aumento en la sobrevida comparado con los tratados solo con radioterapia
Sin embargo efectos adversos de esta terapia sumado a la radioterapia son inaceptable en la población mayor
Actualmente se busca aumentar la sobrevida minimizando la neurotocicidad a largo plazo
TRATAMIENTOTRATAMIENTOCorticoesteroides Producen regresión del tumor asociado a
mejoría clínica Inducen apoptosis contribuyendo al
efecto citotóxico más que a la reducción del edema cerebral
Se observa gran mejoría en las imágenes, algunas veces con remisión completa de las lesiones, pero es temporal
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TRATAMIENTOTRATAMIENTO
El uso prolongado produce resistencia a su efecto y debe evitarse si no se ha hecho el diagnostico definitivo con biopsia y puede retrasar el diagnostico
Cuando se encuentra signos de aumento PIC severos deben usarse para prevenir herniación y disminuir síntomas
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TRATAMIENTOTRATAMIENTOCirugíaCirugía
Beneficio solo en masas tan grandes como para producir herniación
En caso de cirugía debe tomarse biopsia con corte en frió para definir resección en caso de otro diagnostico diferencial
Primary Central Nervous System Lymphoma Neurol Clin 25 (2007)
TRATAMIENTOTRATAMIENTO Debido a la sensibilidad del tumor a
radioterapia, quimioterapia y esteroides no se requiere máxima resección
Debe realizarse biopsia estereotáxica en caso de sospecha. Procedimiento diagnóstico de elección
Primary Central Nervous System Lymphoma Neurol Clin 25 (2007)
RADIOTERAPIARADIOTERAPIA Fundamental en el tratamiento, el NHL es radio
sensible
Basado solo en imágenes se podría considerar una neoplasia focalizada
Sin embargo en estudios de autopsia se confirma que es una neoplasia infiltrativa difusa, por tanto radioterapia focal produce recidivas
La radioterapia de todo el cerebro es la elección con dosis entre 40 a 50 Gy. < 40 corta sobrevida y > 50 gran toxicidad
Terapia combinada El LPSNC es Excepcionalmente quimiosensible
Adicionado WBRT mejora la respuesta aumenta la sobrevida de 32 a 60 meses
El MTX a altas dosis es el agente quimioterapeutico de elección
Aun no esta claro las dosis optimas MTX y las combinaciones apropiadas para la quimioterapia
Primary Central Nervous System Lymphoma Neurol Clin 25 (2007)
Quimioterapia solaQuimioterapia sola En pacientes ancianos se trata de evitar la
radioterapia debido a los efectos neurotóxicos
En pacientes jóvenes podría comprometer el control de la enfermedad
En estudio retrospectivo de 378 pacientes Ferreri y colegas: la WBRT no mejoró sobrevida
en los pacientes que obtuvieron respuesta completa después de altas dosis de MTX
High-dose chemotherapy with autologous stem-cell
transplantation For patients with relapsed or refractory systemic non-Hodgkin lymphoma, the use of high-dose chemotherapy with autologous stem-cell
transplantation is an eff ective treatment option.37 Because
PCNSL can be thought of as a high-risk form of non-Hodgkin lymphoma, there is a strong rationale for the use
of stem-cell transplantation.
Therapeutic challenges in primary CNS lymphoma. Lancet Neurol 2009
LPSNC asociado a HIV
El SIDA es el único factor de riesgo establecido, la ART ha disminuido la incidencia
Se recomienda WBRT, MTX a altas dosis o iniciar HAART en estos pacientes
Debe considerarse el riego de leucoencefalopatía secundaria a WBRT en estos pacientes
Therapeutic challenges in primary CNS lymphoma. Lancet Neurol 2009
Linfoma ocularLinfoma ocular Puede presentarse solo o como una
extensión del linfoma del parénquima cerebral
El linfoma primario intraocular es muy raro, ocurre solo en 100 a 200 cada año en USA
Difícil de diagnosticar, se puede presentar solo como una uveítis no especifica
Therapeutic challenges in primary CNS lymphoma. Lancet Neurol 2009
Linfoma ocularLinfoma ocular El Linfoma ocular puede ser
resistente a los esteroides tópico
Alto riesgo de desarrollar compromiso del parénquima cerebral cual se ha reportado hasta en el 80%
Therapeutic challenges in primary CNS lymphoma. Lancet Neurol 2009
Linfoma ocularLinfoma ocular Tratamiento estándar:
Radioterapia orbital, dosis total de 35 a 40 Gy debe ser fraccionada durante 5 semanas, la mayoría requiere tratamiento binocular
Quimioterapia sola Controversial por que depende de la penetración del
fármaco al vítreo y la farmacodinamia ocular
Se observa aclaramiento del vítreo y en la mayoría mejoría de la visión. Realizar seguimiento de recidiva
TRATAMIENTO DE TRATAMIENTO DE RESCATERESCATE
Falla en el tratamiento inicial ocurre en el 35% a 60%
Quienes no tienen buena respuesta al tratamiento inicial o presentan recaída tienen pobre pronostico con una supervivencia promedio de 2 meses sin tratamiento
An Update on Primary Central Nervous System Lymphoma Hematol Oncol Clin N Am 20 (2006)
TRATAMIENTO DE TRATAMIENTO DE RESCATERESCATE No existe una tratamiento estándar en estos
casos
En quienes han recibido solo quimioterapia la WBRT puede ser efectiva o pueden recibir MTX nuevamente
Nguyen y colaboradores reportaron en estos casos respuesta del 37% a WBRT y 37% respuesta parcial. Sobrevida media de 11 meses
An Update on Primary Central Nervous System Lymphoma Hematol Oncol Clin N Am 20 (2006)
TOXICIDAD AGUDA Y TOXICIDAD AGUDA Y CRONICACRONICA El tratamiento se asocia con efectos
adversos, pero en general bien tolerada
Durante la radioterapia puede haber fatiga, el aumento del edema cerebral puede producir empeoramiento del déficit neurológico
El MTX IV puede producir encefalopatía transitoria muchas días después caracterizada por letárgia, alteración de la conciencia y somnolencia
STAT6 is a human gene. The protein encoded by this gene is a member of the STAT family of transcription factors. Signal Transducer and Activator of Transcription 6, interleukin-4 induced
BIBLIOGRAFIA Therapeutic challenges in primary CNS
lymphoma. Lancet Neurol 2009 Long-term survival in primary CNS lymphoma
treated by high-dose methotrexate monochemotherapy. J Neuro oncol (2009)
Imaging of Lynphoma of the central nervous sistem, spine and orbit. Radiol Clin N Am 46 (2008)
Primary Central Nervous System Lymphoma Neurol Clin 25 (2007)
An Update on Primary Central Nervous System Lymphoma Hematol Oncol Clin N Am 20 (2006)