Los linfomas son un grupo heterog-neo de neoplasias que afectan a las c-lulas y rganos del sistema inmune, com-puesto ste por una red celular cuya mi-sin es reconocer clulas propias y ex-traas. Los linfomas son la tercera neo-plasia en orden de frecuencia en la edadpeditrica y adolescencia, tras la leuce-mia y los tumores del Sistema NerviosoCentral. En Espaa, segn datos del Re-gistro Nacional de Tumores Infantiles (RN-TI-SEHOP), representan el 14% de todoslos diagnsticos de cncer en la infancia.La supervivencia global es superior al 90%para el linfoma de Hodgkin (Fig. 1) y del80 % para los linfomas no Hodgkin (LNH).

LINFOMA DE HODGKIN

Introduccin

Thomas Hodgkin, en 1832, realiz ladescripcin anatmica de la enfermedad;Sternberg, en 1898 y de forma ms pre-cisa Reed en 1902, identificaron la clulagigante multinucleada caracterstica de laenfermedad, conocida como clula de Re-ed-Sternberg (CRS). El carcter malignode la enfermedad fue aceptado en 1967cuando Seif y Spriggs confirmaron el ori-gen clonal de las clulas malignas. A lolargo del siglo XX, los avances en el diag-nstico y tratamiento contribuyeron de for-ma decisiva en el manejo y pronstico deesta enfermedad.

Patologa

El linfoma de Hodgkin se caracterizapor la presencia de un infiltrado linfocti-co pleomrfico con presencia de clulasmultinucleadas de Reed-Sternberg (Fig.2), la clula monoclonal caracterstica dela enfermedad. De todas las clulas pre-sentes en el tejido afecto de LH, slo un2% son clulas de Reed-Sternberg, el res-to son linfocitos, macrfagos, granuloci-tos y eosinfilos. Trabajos recientes indi-can que las CRS son clonas de origenB, presentadoras de antgenos, que se ori-ginan en los centros germinales linfoides,las cuales secretan potentes citoquinasresponsables de los denominados snto-mas B de la enfermedad, a la vez que pro-mueven el crecimiento y contribuyen a 563

Linfomas. Linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin

Si bien el cncer infantil representa tan slo el 2% de los procesos neoplsicos que afectan a lapoblacin en general es, a pesar de los notables avances conseguidos en cuanto asupervivencia, la segunda causa de mortalidad infantil en los pases desarrollados. Segn datosdel Registro Nacional de Tumores Infantiles, la incidencia anual de cncer infantil en Espaa esde 142 nuevos casos por milln de nios en edades comprendidas entre los 0 y 15 aos y loslinfomas representan el 15%. Actualmente, la supervivencia global es superior al 90% para ellinfoma de Hodgkin y del 80% para los linfomas no Hodgkin (LNH).Linfoma de Hodgkin; Linfoma no Hodgkin; Efectos secundarios.

LYMPHOMA. HODGKINS LYMPHOMA AND NON-HODGKINS LYMPHOMAWhile childhood cancer accounts for only 2% of neoplastic process affecting the generalpopulation is, despite the considerable progress made with regard to survival, the secondleading cause of infant mortality in developed countries. According to data from the SpanishNational Registry of Pediatric Tumours , the annual incidence of childhood cancer in Spain is 142new cases per million children aged between 0 and 15 years and lymphomas account for 15%.Currently, overall survival was greater than 90% for Hodgkin's lymphoma and 80% for non-Hodgkin's lymphomas (NHL).Hodgkins Lymphoma; non-Hodgkins Lymphoma; Late effects.

J. Snchez de Toledo Codina

Servicio de Oncologa y Hematologa Peditrica. Hospital Universitario Materno Infantil ValldHebron. Barcelona

Resumen

Palabras clave

Abstract

Key words

Pediatr Integral 2008;XII(6):563-572.

Dado que hoy se sabe que, la en-fermedad de Hodgkin es en la mayora

de los casos una proliferacin clonal declulas B, se considera ms adecuadala denominacin de Linfoma de Hodg-kin (LH). Los linfomas son neoplasias quese desarrollan en el sistema linfoide y da-do que el mismo est presente prcti-camente en todo el organismo, el LH pue-de desarrollarse en cualquier rgano osistema.

El linfoma de Hodgkin se caracteri-za por la presencia de escasas clulasclonales tumorales en un ambiente declulas inflamatorias.

evadir la vigilancia inmunolgica. La CRSproduce al menos doce citoquinas, inclu-yendo: interleuquina-1, interleuquina-6 yfactor de necrosis tumoral, cualquiera delas cuales podra ser responsable de lossntomas B del linfoma de Hodgkin. LaWorld Health Organization Classificationof Neoplastic Diseases of the Haemato-poetic and Lymphoid Tissues (WHO Clas-sification) contempla dos tipos de LH: a)linfoma de Hodgkin nodular de predomi-nio linfocitario; y b) linfoma de Hodgkinclsico, el cual se divide en cuatro subti-pos: predominio linfocitario, celularidadmixta, deplecin linfocitaria y esclerosonodular (Tabla I). Dos tercios de los pa-cientes peditricos afectos de LH pre-sentan el subtipo escleroso nodular.

Linfoma de Hodgkin y virus deEpstein-Barr (VEB)

El VEB fue descubierto hace ms decuarenta aos por microscopia electrni-ca en cultivos celulares de linfoma de Bur-

kitt por Epstein, Achong y Barr. En 1968,se demostr que era el agente etiolgi-co de la mononucleosis infecciosa. En1970, se detect ADN del VEB en teji-dos de pacientes afectos de carcinomanasofarngeo. En la dcada de los ochen-ta, el VEB se encontr asociado con lin-foma no Hodgkin. Posteriormente, se hadetectado ADN del VEB en linfomas declulas T y linfomas de Hodgkin.

El VEB ha sido involucrado en la pa-tognesis del LH. De ello existen eviden-cias indirectas basadas en datos epide-miolgicos relativos al patrn de presen-tacin bimodal, el cual sugiere una expo-sicin tarda a una infeccin comn, o bienen los picos de incidencia con relacin alnivel socioeconmico, en la presencia dedatos serolgicos como los valores ele-vados de anticuerpos especficos o enel riesgo tras mononucleosis infecciosa.No est definido si los datos serolgicosson reflejo del papel patognico del viruso consecuencia de un defecto inmunita-rio al que sigue la reactivacin de la in-feccin por el VEB. Con posterioridad, sehan obtenido evidencias directas de laasociacin de LH y VEB, tales como la pre-sencia en tejido tumoral de ADN del VEBy de ARN mensajero (ARNm) en las CRS.En los casos con VEB positivo, la infec-cin de las CRS ocurre antes de la ex-pansin clonal y parece que el virus seranecesario para el mantenimiento y pro-gresin de la enfermedad. La asociacinde LH y VEB se da con mayor frecuen-cia en pases subdesarrollados, en varo-nes y pacientes peditricos menores de

10 aos y en el subtipo histolgico de ce-lularidad mixta, el cual no es el ms fre-cuente en nuestro medio, en donde pre-domina el tipo escleroso nodular. Otrosestudios sugieren tambin la susceptibi-lidad gentica del linfoma de Hodgkin.

Frecuencia

La incidencia del LH es de 10 nuevoscasos anuales por milln de nios de edadinferior a los 15 aos. Es ms frecuente ennios que en nias en una proporcin 3:1.El riesgo de desarrollar un LH se halla in-crementado en 2-4 veces en pacientes conantecedente de mononucleosis infeccio-sa por VEB. En los pases desarrolladosexiste una distribucin bimodal en relacincon la edad de presentacin, un primer pi-co entre los 25 y 30 aos de edad y un se-gundo constante a los 75 aos de edad.Este patrn, que es similar al observadoen la poliomielitis hace ms de cincuentaaos, ha sugerido la presencia de un agen-te infeccioso en su etiologa. En los pa-cientes menores de 40 aos, se ha des-crito un patrn estacional de presentacinde la enfermedad, con un pico mximo deincidencia en el mes de marzo.

Clnica

564

Clasificacin WHO Linfoma Hodgkin nodular de

predominio linfocitario Hodgkin clsico

Escleroso nodular Celularidad mixta Predominio linfocitario Deplecin linfocitaria

TABLA I. Linfoma de

Hodgkin

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

1,00

0,001 2 3 4 5

Cohortes97-0093-9689-9285-8880-84

% supervivencia91 (85-95)93 (87/97)95 (88/98)97 (87/99)83 (71/90)

Supe

rviv

enci

a

Tiempo de supervivencia en aos

FIGURA 1. Linfoma de

Hodgkin.Supervivencia a

5 aos porcohortes de

fecha dediagnstico enaos. Perodo

1980-2000(nmero de

casosanalizados

= 487)RNTI-SEHOP

FIGURA 2. Clula de Reed-Sternberg:clula diagnstica de linfoma deHodgkin que muestracaractersticamente tamao grande,citoplasma abundante, membrananuclear intensamente pigmentada yncleo bilobulado con dos nuclolosprominentes. H/E 1000X

El VEB probablemente sea un agen-te patognico en un subgrupo del linfo-ma de Hodgkin, aunque no un factor ne-cesario para el desarrollo del mismo.

Se trata de una enfermedad rara enla infancia, de ello la importancia de in-cluir al LH en el diagnstico diferencialde las adenomegalias.

La evaluacin clnica precisa de unacorrecta anamnesis y examen fsico con

El paciente puede hallarse asintom-tico o presentar fiebre inexplicada supe-rior a los 38, prdida de peso superioral 10% en los ltimos seis meses y sudo-racin nocturna, considerndose enton-ces como presencia de sntomas B. La pre-sencia de sntomas B puede ocurrir en un20-40% de los casos. Puede presentarseprurito; si bien, ste no se considera co-mo sntoma B. Trastornos de la inmunidadpueden acompaar a la enfermedad.

La forma de presentacin ms fre-cuente es la aparicin de adenomegaliasno dolorosas, de consistencia gomosa yhabitualmente de crecimiento lento a ni-vel laterocervical bajo o supraclavicular.Cuando existe enfermedad mediastnica,puede existir tos persistente y, raramen-te, cuadro de dificultad respiratoria porcompresin de la va area o sndrome devena cava superior. La enfermedad infra-diafragmtica no es frecuente en los ni-os. Puede existir esplenomegalia o he-patomegalia. Los hallazgos de laborato-rio suelen ser inespecficos. La velocidadde sedimentacin globular aunque ines-pecfica puede hallarse elevada, al igualque los niveles sricos de cobre. El es-tudio de la mdula sea est indicado an-te la presencia de sntomas sistmicos oen los estadios III y IV de la enfermedad.

Diagnstico diferencialEl linfoma de Hodgkin debe diferen-

ciarse de procesos que cursan con ade-nomegalias, tales como otros tipos de lin-fomas o enfermedades infecciosas, comoinfecciones por micobacterias, toxoplas-mosis, enfermedad del araazo de gatou otras.

Diagnstico

En el proceso diagnstico del LH, exis-ten dos objetivos fundamentales, el pri-mero es el diagnstico de certeza, paralo cual es necesaria la biopsia de la le-

sin, y el segundo el correcto estadiaje(conocer de forma precisa la extensin tu-moral), lo cual nos llevar a definir el tra-tamiento ms adecuado. La biopsia de lalesin ha de aportar tejido suficiente, quepermita al anatomo-patlogo establecerel diagnstico y el subgrupo histolgico.

Para conocer el estadio, son necesa-rias: la exploracin fsica y diversos ex-menes de imagen. Dado que dos terciosde los nios presentan enfermedad intra-torcica, con afectacin del mediastino an-terosuperior y de los ganglios paratra-queales y traqueobronquiales, la radio-grafa simple (Fig. 3) y la TAC son de in-dudable valor. La afectacin mediastnicase asocia con la forma escleroso nodular.La afectacin pulmonar es rara al igual quelos derrames pleurales. La resonancia mag-ntica complementa la ecografa en la ex-ploracin abdominal. La gammagrafa conGalio-67 es til en la localizacin de la en-fermedad; si bien, puede presentar falsospositivos y negativos, siendo actualmentesustituida por el PET-TAC. La tomografapor emisin de positrones con 18F-FDG(PET) concomitante con la tomografa com-putarizada (PET-TAC) se ha incorporadoal diagnstico, estadiaje, valoracin dela respuesta al tratamiento y seguimientode los tumores malignos, especialmentelinfomas y sarcomas. Se ha comprobadoque la persistencia de captacin de FDGdespus de 1 o varios ciclos de quimiote-rapia indica mal pronstico, siendo ade-ms un factor predictivo de recidiva tu-moral (Fig. 4). La PET/TAC sustituye la gam-magrafa con Galio-67.

Estadio. Clasificacin de Ann Arbor(Tabla II)

Tratamiento

En la actualidad, ms del 90% de losnios diagnosticados de LH obtienen laremisin completa y una supervivencia pro-longada. Durante aos, el tratamiento delLH en el nio se bas en el concepto te-raputico del adulto, laparotoma para elestadiaje y eventual esplenectoma, lo cualcondicionaba elevada morbilidad, y dosis

estndar de radioterapia (3.600-4.000 cGy)con irradiacin de campos tipo mantel o Yinvertida, motivo de anomalas cosmticasy esquelticas en los nios prepuberalesy con el tiempo causa de la aparicin deproblemas orgnicos y riesgo de segun-das neoplasias, en concreto de tiroides ymama. Las combinaciones poliquimiote-rpicas aparecidas en 1964, MOPP (mech-loretamina, vincristina, procarbazina y pred-nisona) y 1974, ABVD (doxorubicina, ble-omicina, vinblastina y dacarbazina), per-mitieron en el nio un enfoque teraputicodirigido a conseguir una alta tasa de su-pervivencia y una disminucin de la mor-bilidad. El estudio de Donaldsson en Stan-ford fue el primero en demostrar que el tra-tamiento combinado con MOPP y dosisbajas de irradiacin en el campo afectoera eficaz y se asociaba a menor inciden-cia de efectos secundarios. La terapia com-binada unida a la progresiva aparicin denuevos mtodos diagnsticos (TAC, re-sonancia magntica, gammagrafa con Ga-lio) permiti obviar los estadiajes quirrgi-cos y la prctica de la esplenectoma. Ac-tualmente, los nios reciben combinacio-nes de quimioterapia con irradiacin a do-sis baja (1.500-2.000 cGy) slo de las zo-nas inicialmente afectadas. Se investiga laposibilidad de poder obviar la irradiacin,sobre la base de la eficacia de los reg-menes poliquimioterpicos.

La recada del LH en el nio es un gra-ve problema, y su tratamiento se halla enfuncin del tratamiento inicial efectuado. Sehalla bajo investigacin la eficacia del tras-plante autlogo y alognico de progenito-res hematopoyticos, siendo los resultadosalentadores cuando el procedimiento se lle-va a cabo en segunda remisin completa. 565

FIGURA 3. Radiografa detrax que muestramasa mediastnicaen un nio conlinfoma deHodgkin tipoescleroso nodular

especial atencin del sistema linfoide.Adenomegalias laterocervicales bajas osupraclaviculares han de ser objeto debiopsia.

El diagnstico de linfoma de Hodg-kin requiere de biopsia amplia que apor-te material suficiente. La biopsia por agu-ja fina puede inducir a error.

Actualmente, el tratamiento comportauna supervivencia entre el 85 y el 95%,y una menor incidencia de efectos se-cundarios.

Efectos tardos

La calidad de vida durante y despusdel tratamiento es un aspecto importante.Uno de los efectos tardos del tratamien-to del LH, fundamentalmente en el varn,es la esterilidad, condicionada por la to-xicidad testicular de algunos de los fr-macos utilizados en su tratamiento. Losnios deben ser estudiados en su desa-rrollo sexual para valorar la criopreser-vacin de semen previa al inicio del tra-tamiento. En nias y adolescentes afec-tas de LH, las opciones actuales de pre-servar la fertilidad son la criopreservacinde tejido ovrico y la ovariopexia cuan-do es necesaria la irradiacin plvica. Otrasopciones experimentales son la aspira-cin de ovocitos, su maduracin in vitro ysu posterior criopreservacin. Otra apro-ximacin en estudio es la utilizacin deanlogos de las gonadotropinas (GnRHa)durante el tratamiento, para prevenir el da-o ovrico. Es importante, en varones, el

estudio del espermiograma y la determi-nacin de gonadotropinas, FSH y LH, ytestosterona para el diagnstico de insu-ficiencia testicular; y en mujeres jvenes,la determinacin de FSH, LH y estradioljunto con ecografa ovrica para el diag-nstico del fallo ovrico.

La prevencin del desarrollo de mio-cardiopata se basa en la utilizacin de re-gmenes combinados de quimioterapia condosis reducidas de radioterapia sobre me-diastino o que incluso permitan obviar lamisma y en el desarrollo de regmenes sinla utilizacin de antraciclnicos o con do-sis acumulativas reducidas de los mismos.Segundas neoplasias, como la leucemiaaguda no linfoblstica o linfoma no Hodg-kin, se han asociado a la utilizacin deagentes quimioterpicos alquilantes, y tu-mores slidos, como los sarcomas o car-cinomas de mama, se han relacionado conla irradiacin. El carcinoma de mama esla segunda neoplasia slida ms frecuen-te en nias irradiadas y el riesgo se rela-ciona con la edad superior a 10 aos enel momento de la irradiacin y con la do-sis de radioterapia administrada. Las mu-jeres que recibieron radioterapia tipo man-tel deben ser controladas con mamogra-fas de forma temprana o estudios de RM.Es de destacar que, si bien el riesgo deaparicin de neoplasias epiteliales, co-mo el cncer de mama, se mantiene msall de veinticinco aos despus del tra-tamiento, el tiempo medio de desarrollo desndromes mielodisplsicos y leucemia sesita alrededor de los cuatro aos y nin-gn caso se ha descrito ms all de los 14aos de seguimiento, sugiriendo una limi-tacin biolgica en el riesgo. Se han de-sarrollado regmenes de quimioterapia, loscuales limitan los agentes alquilantes, lasmostazas nitrogenadas y las antraciclinas,con la finalidad de disminuir el riesgo deefectos secundarios. En el desarrollo defuturos tratamientos para el LH, debe con-seguirse el objetivo de obtener la curacincon la mnima morbilidad y procurar por lacalidad de vida del nio.

566

FIGURA 4. 18F-FDG PET/TAC.

Este equipohbrido permite la

interpretacinconjunta de

imgenesanatmicas ymetablicas.Muestra una

sensibilidad del92% y una

especificidad del78% en el

diagnstico deenfermedadesmalignas en el

nio. Estudio delinfoma de

Hodgkin quemuestra

enfermedadtorcica,

mediastnica yabdominal conafectacin del

bazo

I. Una nica regin nodal o un nicorgano extralinftico (IE)

II. 2 o > regiones nodales en elmismo lado del diafragma oafectacin localizada de un nicorgano extralinftico y 2 o >ganglios en el mismo lado deldiafragma (IIE)

III. Ganglios en ambos lados deldiafragma que pueden afectartambin al bazo (IIIS) u otro rganoextralinftico (IIIE) o ambos (IIIES)

IV. Afectacin difusa o diseminada dedistintos rganos extralinfticos

TABLA II. Estadiaje.Ann Arbor

Moderadas Hipotiroidismo Alteracin de la funcin inmune

Graves Miocardiopata Esterilidad Alteraciones seas y de partes

blandas Infecciones virales Problemas psicosociales

Muy graves Segundas neoplasias Sepsis/meningitis

TABLA III. Complicacionesdel tratamientodel linfoma de

Hodgkin

El control de los supervivientes debebasarse en la esfera hormonal, la funcincardiaca, la esterilidad y la aparicinde segundas neoplasias (Tabla III).

Los nios sometidos a esplenecto-ma o a irradiacin teraputica del bazose hallan en riesgo de desarrollar sepsiso meningitis por grmenes encapsula-dos, entre los que se incluye el neumo-coco. Son necesarias la vacunacin an-tineumoccica, antihaemofillus y anti-

567

LINFOMA NO HODGKIN

Introduccin

Poblacin de riesgo

Existe poblacin peditrica de riesgoen cuanto a desarrollar LNH, la cual in-cluye a pacientes con: sndromes de in-munodeficiencia congnita (ataxia-telan-giectasia, sndrome de Wiskott-Aldrich ysndrome linfoproliferativo ligado a cro-mosoma X), sndromes de inmunodefi-ciencia adquirida y aquellos que se hallanbajo tratamiento inmunosupresor en raznde ser receptores de rganos o habersido sometidos a trasplante de progeni-tores hematopoyticos. Posiblemente, elriesgo incrementado se encuentra rela-cionado con una deficiente funcin de lasclulas T. Los casos de LNH con relacina estas poblaciones de riesgo explicanslo una pequea proporcin del total deLNH.

El linfoma de Burkitt que ocurre en fri-ca ecuatorial se asocia a Plasmodium fal-ciparum y en el 90% de los casos al VEB.Se cree que la malaria es responsable dela disfuncin de las clulas T en el controlde la proliferacin de las clulas B esti-muladas por el VEB y, basndose en es-to, se ha sugerido el posible papel del VEBen la patognesis. En los pases desarro-llados, tan slo un 20% de los linfomas deBurkitt presentan asociacin con VEB. Elvirus de Epstein-Barr parece estar impli-cado en algunos casos de LNH, aunquepor s mismo no parece ser la causa de la

enfermedad. La etiologa de la mayora deLNH en la infancia es desconocida.

Clasificacin

Tras las clasificaciones de Rappaporty de Lukes-Collins, basadas en la cito-morfologa y confusas para los clnicos,en 1982, el National Cancer Institute aus-pici una clasificacin de los linfomasno Hodgkin (Working Formulation) quepermitiera estudios comparativos entregrupos; en el nio, los LNH correspond-an a formas difusas de alto grado y se di-vidan en tres subgrupos principales: lin-foblsticos, de clulas pequeas no hen-didas y linfomas de clulas grandes. Laclasificacin de Kiel complement la Wor-king Formulation, identificando subgruposde linfomas de clulas grandes (Ki-1).

Actualmente, los diferentes subtiposhistolgicos se basan en la World HealthOrganization Classification of NeoplasticDiseases of the Haematopoetic and Lym-phoid Tissues (WHO Classification). Enla infancia, predominan el linfoma de Bur-kitt (LB) (Fig. 5), el linfoma linfoblstico deprecursores B o de clulas T (LL) (Fig. 6)y el linfoma anaplsico de clulas grandes(ALCL); mientras que, el linfoma difuso declulas B grandes (DLBCL) incrementa suincidencia con la edad. Los subtipos his-tolgicos en el nio muestran especifici-dades biolgicas y clnicas que condicio-nan su tratamiento. Posiblemente, las ma-yores diferencias estn en su diferente ci-ntica celular y su predisposicin a la in-vasin de la mdula sea y el SNC, msfrecuente en LL y LB.

Clnica

La presentacin clnica viene condi-cionada por el subtipo histolgico, el es-tadio de la enfermedad y la localizacin

primaria. Los sntomas iniciales puedenser tos, dolor abdominal, vmitos y ade-nomegalias. El LL suele ocasionar masamediastnica y derrame pleural que pue-de condicionar dificultad respiratoria. Losnios con tumor mediastnico anterior pre-sentan linfoma linfoblstico de clulas T;se caracterizan por diseminacin tempranaa la mdula sea con posibilidad de leu-cemizacin, lo cual los hace indistingui-bles de la leucemia linfoblstica aguda declulas T, as como diseminacin a me-ninges y testes. La presentacin abdomi-nal se corresponde con el linfoma de Bur-kitt, linfoma de clulas B. Los linfomas ana-plsicos de clulas grandes (ALCL) pue-de afectar a piel y cursar con sntomas sis-tmicos prdida de peso y fiebre al igualque el linfoma de Hodgkin.

Como consecuencia del alto ndice deproliferacin celular, la mayora de los ni-os presentan al diagnstico enfermedadlocalizada avanzada y metastsica. La pre-sencia de parlisis de pares craneales opleocitosis en el lquido cefalorraqudeosugiere diseminacin al sistema nerviosocentral. La presencia de pancitopenia su-giere la afectacin de la mdula sea. Ellinfoma de Burkitt (LB) endmico afectapredominantemente a la mandbula en ni-os pequeos y tambin a la rbita, reginparaespinal y abdomen; en cambio, el LBespordico afecta al abdomen o a la re-gin de cabeza y cuello y su diagnsticova precedido de dolor abdominal secun-dario a crisis suboclusivas motivadas porla invaginacin provocada por la masa tu-moral, pudiendo presentar tambin he-morragia intestinal. La afectacin de la m-dula sea es ms frecuente en las formasespordicas y en cambio la del sistemanervioso central en las endmicas. Los lin-fomas anaplsicos de clulas grandes pue-de afectar a mediastino, abdomen y tam-bin hueso, piel y partes blandas.

Diagnstico

Los nios afectos de sndromes deinmunodeficiencia congnita, adquiridao en tratamiento inmunosupresor, tienenmayor riesgo de desarrollar LNH.

meningococo y el tratamiento profilcti-co con penicilina. Los nios con antece-dente de linfoma de Hodgkin presentanmayor incidencia de herpes zoster.

El linfoma no Hodgkin (LNH) en elnio engloba un grupo heterogneo deneoplasias linfoides; todos los linfomasmalignos no clasificados como linfomade Hodgkin, con caractersticas espec-ficas a nivel molecular, celular y clnicocon relacin al adulto. Es el resultado deuna proliferacin clonal incontrolada deprecursores linfoides inmaduros.

Linfoma de Burkitt Linfoma linfoblstico Linfoma anaplsico de clulas

grandes Linfoma difuso de clulas B grandes

TABLA IV. Linfoma noHodgkin en lainfancia. WHO1997En la infancia, predominan el linfoma

de Burkitt (LB) , el linfoma linfoblsticode precursores B o clulas T (LL) y el lin-foma anaplsico de clulas grandes(ALCL); mientras que, el linfoma difusode clulas B grandes (DLBCL) incrementasu incidencia con la edad (Tabla IV).

Los nios habitualmente presentanafectacin extranodal, afectando ab-domen, mediastino o la regin de cabe-za y cuello.

Cualquier procedimiento diagnsti-co invasivo debe ser pospuesto en pa-

568

La presentacin clnica sugiere la ma-yora de las veces el diagnstico de LNH.El correcto diagnstico es fundamentalpara establecer el adecuado tratamientoadaptado al subtipo histolgico. Dado elrpido crecimiento del LNH, el diagnsti-co debe hacerse con prontitud y sin po-ner en riesgo al nio. Cualquier procedi-miento diagnstico invasivo debe ser pos-puesto en pacientes con sndrome de ca-va superior o distrs respiratorio secun-

dario a masa mediastnica. Si el nio es-t inestable, el diagnstico puede llevar-se a cabo por puncin biopsia con agu-ja fina o estudio de efusiones pleurales,peritoneales o de la mdula sea.

La confirmacin histolgica es impres-cindible, salvo en circunstancias excep-cionales, y debe obtenerse tejido median-te biopsia, aspiracin con aguja fina o exa-men citolgico de fluidos corporales (de-rrame pleural, lquido asctico). El tejido ob-tenido en la biopsia ha de permitir los es-tudios morfolgicos, inmunofenotpicos, ci-togneticos y moleculares (Tabla V).

Estadio y factores pronsticosEl correcto estadiaje de la enfermedad

es fundamental para definir el tratamiento,su intensidad y duracin, y tambin el pro-

nostico. Los estudios de laboratorio hande incluir: hemograma, serologas, elec-trolitos, c. rico, calcio, fsforo y LDH, fun-cionalismo renal y heptico. Examen deLCR y de mdula sea. Definir el estadiode la enfermedad comporta poder estra-tificar la intensidad y duracin del trata-miento en funcin del riesgo. En EstadosUnidos, tradicionalmente se ha utilizado laclasificacin de St. Jude. En Europa, losestudios franceses (LMB) y los Berlin-Frank-furt-Mnster (BFM) han clasificado en gru-pos teniendo en cuenta la resectabilidaddel tumor, la masa tumoral y la afectacindel sistema nervioso central (Tabla VI).

TratamientoEl incremento en las tasas de super-

vivencia en los LNH ha sido consecuen-cia del desarrollo de regmenes de poli-quimioterapia (LSA2-L2 modificado y Ber-lin-FranKfurt-Mnster (BFM) para linfomaslinfoblsticos, y SFOP/LMB 89, FAB/LMB-96, BFM-NHL y POG total para linfomas B)y su valoracin a travs de grupos coo-perativos. Actualmente, el tratamiento delos LNH toma en consideracin el subtipohistolgico y el estadio o grupo de la en-fermedad. El tratamiento sistmico es fun-damental, dado el rpido crecimiento yla pronta diseminacin metastsica de losLNH. El papel de la ciruga ha quedado li-mitado a situaciones muy especficas, enlas cuales es posible la reseccin com-pleta tumoral, caso por ejemplo de pre-sentaciones intestinales localizadas. Losregmenes de poliquimioterapia son di-seados en funcin de la actividad antitu-moral de los frmacos, procurando un efec-to sinrgico y no sumando toxicidades. Unaspecto importante es la prevencin de ladiseminacin tumoral al sistema nerviosocentral (SNC) mediante el tratamiento pro-filctico intratecal y la utilizacin de altasdosis de quimioterapia sistmica. Si al diag-nstico existe afectacin del SNC, el tra-tamiento intratecal ms agresivo se com-plementa con radioterapia craneoespinal.Los estadios iniciales son curables con tra-tamientos prcticamente exentos de toxi-cidad y los futuros esfuerzos deben diri-girse hacia los pacientes con enfermedadavanzada al diagnstico y, en especial,a los afectados de LNH linfoblsticos.

Los nios con linfomas linfoblsticos,localizados habitualmente en mediastino

FIGURA 5. Linfoma de Burkitt: proliferacin declulas linfoides de tamaointermedio que dejan entre ellasespacios claros ocupados pormacrfagos fagocitando detrituscelulares (patrn morfolgico en cieloestrellado). H/E 100X

FIGURA 6. Linfoma linfoblstico clulas T:poblacin celular de estirpe linfoidede pequeo tamao con ncleospicnticos o algo ms claros eirregulares de aspecto blstico conpresencia de algn nucloloprominente. H/E 250X

Clasificacin WHO Immunofenotipo Citogentica

Linfoma de Burkitt Clula B madura t(8;14) (q24;q32)CD19, CD20, CD22 t(2;8) (p11;q24)

t(8;22) (q24;q11)Linfoma B difuso de Clula B bcl-2 i bcl-6 en el adultoclulas grandesLinfoma linfoblstico, de Clula pre-T, CD7 t(1;14) (p34;q11)clula T o pre-B Clula pre-B, CD10, t(11;14) (p13;q11)

CD19, CD22, HLA-DRLinfoma anaplsico de C30+ (Ki-1+) t(2;5) (p23;q35) NPM-ALKclulas grandes Clula T o nula

Clula T

TABLA V. Caracteristicas

inmunofenotpicasy citogenticasde los linfomas

no Hodgkin

Grupo Definicin

A Estadio I resecadoEstadio II abdominal

B Estadio I no resecadoEstadio II no abdominal, III y IV 25% blastos en mdula seaSNC negativo

C > 25% blastos en mdula seay/o SNC+

TABLA VI. Grupos FAB/LMB96. Clasificacin

por grupos deriesgo de los

linfomas noHodgkin

Existen tres subgrupos principalesde LNH en el nio, son: el linfoma linfo-blstico de precursores B (preB-LL) y declulas T (T-LL), el linfoma de clulas B(B-LNH) y el linfoma anaplsico de c-lulas grandes (ALCL).

cientes con sndrome de cava superioro distrs respiratorio secundario a masamediastnica.

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y con marcadores T, deben ser tratadoscon regmenes similares a los diseadospara la leucemia linfoblstica aguda dealto riesgo de clulas T. Dado que en es-te grupo el riesgo de recidiva se extiendemas all de los dos aos, la duracin deltratamiento debe ser de dieciocho a vein-ticuatro meses.

Los nios afectos de linfoma de Bur-kitt en estadios avanzados se beneficiande regmenes intensivos de poliquimiote-rapia de corta duracin. stos incorporanaltas dosis de ciclofosfamida y metotre-xate, junto a antraciclinas y arabinsidode citosina. Dado que el riesgo de recidi-va en SNC es elevado, es necesaria la pro-filaxis intratecal. La duracin del trata-miento es de seis meses, dado que las re-cidivas ms alla del ao son raras y el tra-tamiento de mantenimiento no se ha de-mostrado necesario.

La quimioterapia intensiva con trasplanteautlogo de progenitores hemopoyticos oalognico, si existe donante compatible,son opciones teraputicas que deben con-siderarse en caso de recada. Actualmen-te, est por definir el papel que anticuerposmonoclonales especificos anti-clulas B tie-nen en los pacientes que recaen.

A pesar de los avances en el tratamientode los LNH, con supervivencias libres deenfermedad que alcanzan el 91% en loslinfomas de Burkitt y ms del 80% en loslinfoblsticos, el tratamiento condicionaefectos secundarios, entre los que se in-cluyen toxicidades diversas y segundasneoplasias, como la leucemia aguda no lin-foblstica relacionada con el uso de epi-podofilotoxinas. El desarrollo de tratamientosefectivos pero menos txicos es un nota-ble reto. Es importante profundizar en elconocimiento de los factores clnicos o bio-lgicos que predigan los fallos teraputi-cos y, por lo tanto, definir los subgrupos depacientes que requieren tratamientos msagresivos o nuevas aproximaciones tera-puticas. Los pacientes peditricos afec-tados de cncer deben ser tratados en Uni-dades de Oncologa y Hematologa Pe-ditricas, basndose en protocolos coo-perativos tanto de mbito nacional comointernacional. En Espaa, la Sociedad Es-paola de Hematologa y Oncologa Pe-ditrica (SEHOP) ha consolidado gruposde trabajo con amplia experiencia en el tra-tamiento de los procesos linfoproliferativos.

Sndrome de lisis tumoral

El sndrome de lisis tumoral es una ur-gencia metablica definida por la presen-cia de alteraciones electrolticas acompa-adas o no de insuficiencia renal aguda.El sndrome puede estar presente al diag-nstico de procesos neoplsicos con altatasa de crecimiento, como son los linfomasno Hodgkin o la leucemia linfoblstica agu-da, o instaurarse con el inicio del tratamiento.La destruccin tumoral conlleva la libera-cin de productos que superan la capaci-dad de excrecin renal de los mismos. Eltratamiento se basa en dos premisas fun-damentales, la prevencin de la nefropa-ta rica y la correccin de la acidosis me-tablica y de las alteraciones electrolticas.

Annemans define el sndrome comoal menos dos de las siguientes alteracio-nes: incremento de la creatinina srica endos veces el valor normal, cido rico s-rico > 7 mg/dl, fsforo srico > 3 mmol/L,potasio srico > 6 mmol/L, calcio srico< 2 mmol/L o producto calcio fsforo > 5.

El manejo actual incluye la hiperhi-dratacin, la correccin de las alteracio-nes metablicas y el incremento en la eli-minacin del c. rico. La enzima uratoo-xidasa convierte el cido rico en alan-tona, la cual es ms soluble, disminuyendopor tanto los niveles sricos. Una formarecombinante de la uratooxidasa, la ras-buricasa, es muy efectiva como uricolti-co. La rasburicasa, a dosis de 0,20mg/kg/da por cinco das, produce un des-censo espectacular de las concentracio-nes de cido rico.

TRASTORNOS LINFOPROLIFERATIVOSPOSTRASPLANTE (PTLD)

La prevencin del rechazo de rga-nos requiere de inmunosupresin a largoplazo, que condiciona deplecin de c-lulas T y, por tanto, un aumento del ries-go tanto de infecciones como de enfer-medades neoplsicas. Se asocian con in-feccin por el virus de Epstein-Barr (VEB).La incidencia de PTLD es significativa-

mente mayor en nios que en adultos re-ceptores de trasplantes; ya que, los niosson a menudo VEB-seronegativos y pue-den desarrollar infeccin primaria por VEBdespus del trasplante. Se cree que es elresultado de la deficiencia de clulas T ci-totxicas, que permiten el desarrollo declulas B transformadas por el EBV.

Los PTLD difieren notablemente dellinfoma no Hodgkin (LNH) en inmuno-competentes, en trminos de evolucinclnica, hallazgos patolgicos y tratamiento.Se puede observar todo el espectro mor-folgico de la diferenciacin de clulas B,desde la hiperplasia reactiva inespecficaa linfoma de clulas grandes.

No hay un tratamiento estndar paraPTLD. El primer paso es la reduccin enla inmunosupresin e iniciar tratamientoantiviral. Recientemente, otros tratamien-tos, como los anticuerpos monoclonalesanti-CD20, han sido propuestos. La qui-mioterapia sigue siendo un valioso trata-miento para pacientes que no respondena la reduccin de la inmunosupresin.

Perspectivas futurasLas clasificaciones actuales, las cua-

les toman en consideracin aspectos mor-folgicos, histologa, inmunofenotipo, ci-togentica, reordenamientos molecularesy otros aspectos biolgicos, permitirn untratamiento ms racional. Los nios afec-tos de linfomas localizados pueden sercurados con mnima yatrogenia.

El trasplante alognico de progeni-tores hematopoyticos se ha mostrado efi-caz tanto en el linfoma anaplsico de c-lulas grandes refractario como en el linfo-ma linfoblstico de clulas T en recada.

Los anticuerpos monoclonales son unanueva opcin teraputica, el rituximab (an-ti-CD20) concomitante con quimioterapiatipo CHOP se ha mostrado eficaz en LNHdel adulto, bcl-6 negativo; sin embargo, lamayora de los linfomas B en el nio sonbcl positivos. Los efectos de rituximab enla infancia son objeto de investigacin. Elantgeno CD30 expresado por los linfomasanaplsicos de clulas grandes puede seruna nueva diana para la inmunoterapia.Una nueva generacin de anlogos de losnuclesidos de purina y purina inhibidoresde la nuclesido fosforilasa ampliarn elespectro de la quimioterapia, especial-mente para los tumores de clulas T.

El sndrome de lisis tumoral es unaemergencia mdica y puede poner enpeligro la vida del paciente.

PTLD es una complicacin grave dela inmunosupresin en los receptores detrasplante de rganos slidos.

BIBLIOGRAFALos asteriscos reflejan el inters del artculo ajuicio del autor.

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Los supervivientes de linfoma de Hodgkin tie-nen riesgo elevado de desarrollar segundasneoplasias, especialmente tumores slidos y,entre ellos, carcinoma de mama las mujeresque recibieron radioterapia como parte del tra-tamiento.

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570

Nia de 12 aos de edad, que acu-de a Urgencias por presentar la apari-cin de una tumoracin en el tercio me-dio del borde posterior del esternoclei-domastoideo izquierdo. En el ltimo mes,ha perdido 3 kg de peso y presenta unatos no productiva que le molesta es-pecialmente por las noches. Desde ha-ce dos das ha notado que las venas dela parte derecha del cuello y trax estnmuy ingurgitadas. Se le practic una ana-ltica sangunea con hemograma y bio-qumica, que fueron normales con ex-cepcin de valor elevado de lactodes-hidrogenasa y de c. urico. La radio-

grafa de trax muestra un ensancha-miento mediastnico y discreto derra-me pleural derecho. La nia ingresa enla sala de oncohematologa, donde selleva a cabo todo el proceso de acogi-da de ella y su familia.

Se instaura profilaxis de sndrome delisis tumoral con hidratacin y adminis-tracin de rasburicasa. Se realiza unapuncin con aguja fina, que permiteobtener un citocentrifugado que nos in-forma como LL de progenitores T. Paracompletar el estudio de extensin, se re-aliza un aspirado de mdula sea y unapuncin lumbar, que son normales.

El PET/TC muestra reas de au-mento del metabolismo en la zona cer-vical izquierda, en el mediastino y en elderrame pleural.

Se trata de una nia de 12 aos deedad afecta de linfoma linfoblstico deprecursores T, estadio II. Tras colocar-se un acceso venoso subcutneo per-manente, se inicia rpidamente el trata-miento. Recibe tratamiento con qui-mioterapia segn protocolo de LL, qui-mioterapia endovenosa y profilaxis intra-tecal, alcanzando la remisin completa.

Tras haber completado el tratamiento,se halla en remisin completa. Es im-portante el seguimiento posterior du-rante un perodo de tiempo prolongadono inferior a los 5 aos. Aunque el ma-yor riesgo de recidiva se da en los pri-meros dos aos, se han descrito reci-divas tardas.

Diagnstico: linfoma no Hodgkin lin-foblstico de celulas T.

Caso clnico

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ALGORITMODIAGNSTICOEN EL LINFOMADE HODGKIN

DIAGNSTICO

Linfoma de Hodgkin

Estadio

Estudios esenciales para estadio Anamnesis y exploracin fsica: sntomas B, ganglios, bazo, hgado Rx trax TAC torcica o PET-TAC Ecografa abdominal RM abdominoplvica Biopsia mdula sea en estadios avanzados Gammagrafa con Ga-67 si no es posible PET-TAC PET-TAC

Otros estudios previos al tratamiento Hemograma, VSG, funcin heptica y renal, LDH, inmunidad Vacunacin antineumococo, Haemophylus, meningococo si hay esplenectoma o RT bazo Criopreservacin de semen en funcin de la edad Ooforopexia en caso de radioterapia plvica Valorar criopreservacin de tejido ovrico Estudio hormonal con funcin tiroidea HIV, hepatitis B y C Ecocardiograma Valoracin del desarrollo sexual

Linfoma de Hodgkin clsico Linfoma de Hodgkin depredominio linfoctico nodular

Biopsia incisional Tincin de hematoxilina eosina (HE) Inmunohistoquimia : CD20, CD3, CD15, CD30, CD45 y EMA

Complementan el PET-TAC}

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ALGORITMO:SEGUIMIENTO

POSTRATAMIENTODEL LINFOMA DE

HODGKIN

SEGUIMIENTO

Clnico Anamnesis y examen clnico cada 3 meses durante 2 aos, cada 6 meses durante

2 aos y despus revisin anual

Pruebas Hemograma completo, VSG, LDH, funcin renal y heptica, coincidiendo con los

controles clnicos

Otros Rx trax cada 3 meses durante dos aos, cada 6 meses durante dos aos ms y

luego anualmente TAC torcica cada 6 meses durante 2 aos, anualmente dos aos ms y luego segn

criterio clnico

La TAC torcica sustituye a la Rx de trax cuando coinciden

Ecografa abdominal cada 3 meses durante dos aos, cada 6 meses durante dosaos ms y luego anualmente

PET/TAC si se considera necesario para el seguimiento Ecocardiograma anual Mamografa o RM anual en los casos en que se hayan incluido las mamas en el

campo de radioterapia, a partir de 8-10 aos despus del tratamiento T4, T4 libre y TSH anual Vacunacin frente a neumococo, Haemophylus y meningococo en caso de

esplenectoma o radioterapia esplnica. Profilaxis con penicilina Estudio funcin gonadal Informacin sobre efectos secundarios y su prevencin