linfomas primários de mediastino: uma revisão de literatura de... · monografia linfomas...
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Monografia
Linfomas Primários de Mediastino:
Uma Revisão de Literatura
Juliana de Assis Lino
Salvador (Bahia)
2013
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia Fundada em 18 de fevereiro de 1808
II
Ficha catalográfica (elaborada pela Bibl. SÔNIA ABREU da Bibliotheca Gonçalo Moniz: Memória da Saúde Brasileira/SIBI-
UFBA/FMB-UFBA)
Lino, Juliana de Assis
L758 Linfomas primários de mediastino: uma revisão de literatura / Juliana de Assis Lino.
Salvador: 2013.
75p. : il. [fig., tab.,graf.]
Orientadora: Profª. Drª. Iguaracyra Barreto de Oliveira Araújo.
Monografia (Conclusão de Curso) Universidade Federal da Bahia, Faculdade de Medicina,
Salvador, 2013.
1. Neoplasias - mediastino. 2. Doença de Hodgkin. 3. Linfoma. 4. Patologia molecular. I.
Araújo, Iguaracyra Barreto de Oliveira. II. Universidade Federal da Bahia. Faculdade de
Medicina da Bahia. III.Título.
CDU - 616.27-006
III
Monografia
Linfomas Primários de Mediastino:
Uma Revisão de Literatura
Juliana de Assis Lino
Professora orientadora: Iguaracyra Araujo
Monografia de Conclusão do Componente
Curricular MED-B60, e como pré-requisito
obrigatório e parcial para conclusão do curso
médico da Faculdade de Medicina da Bahia da
Universidade Federal da Bahia, apresentada ao
Colegiado do Curso de Graduação em
Medicina.
Salvador (Bahia)
2013
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia Fundada em 18 de fevereiro de 1808
V
“A persistência é o caminho do êxito.”
Charles Chaplin
VI
Dedico este trabalho à minha cunhada Ana Paula Viegas, que
não está mais aqui, mas eu tenho certeza que está em um lugar
muito especial, olhando por nossa família e principalmente por
sua filha, minha linda sobrinha Katharina. Dedico também ao
meu amado tio Adauto Assis, que faz tanta falta. E dedico
principalmente à minha mãe, Sônia Assis, minha força para
superar todos os desafios e a pessoa mais especial da minha
vida.
VII
AGRADECIMENTOS
À Faculdade de Medicina da Bahia (FMB), espaço de aprendizado inestimável, de
contribuição ímpar para minha vida acadêmica e profissional. À professora dra Lorene
Louise Silva Pinto, diretora da FMB, professor dr José Tavares Carneiro Neto,
Coordenador do Núcleo de Formação Científica da FMB-UFBA e aos demais professores
desta faculdade, que direta ou indiretamente contribuíram para a realização deste trabalho.
À professora dra Iguaracyra Barreto de Oliveira Araujo, estimada orientadora, que tanto
contribuiu com suas opiniões e conselhos para a elaboração desta obra.
Aos meus pais, irmãos e amigos, pelo apoio e carinho durante essa minha jornada. Em
especial, agradeço à minha querida amiga Sabrina Rodrigues de Figueiredo, pelo incentivo
e ajuda de todas as horas.
Agradeço por fim a Deus, que me guia, e me dá esperança de que tudo isto valerá a pena.
A todos, muito obrigada!
8
ÍNDICE
LISTA DE QUADROS .................................................................................................................................... 9 LISTA DE ILUSTRAÇÕES ............................................................................................................................. 9 LISTA DE TABELAS .....................................................................................................................................10 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS .......................................................................................................11 I. RESUMO ....................................................................................................................................................13 II. OBJETIVOS ...............................................................................................................................................14
II.1. Principal ...............................................................................................................................................14 II.2. Secundários ..........................................................................................................................................14
III. INTRODUÇÃO .........................................................................................................................................15 IV. METODOLOGIA .....................................................................................................................................17
IV. 1. Desenho do estudo .............................................................................................................................17 IV. 2. Objeto do estudo ................................................................................................................................17 IV. 3. Recuperação de artigos.......................................................................................................................17 IV.4. Critérios de inclusão ...........................................................................................................................17 IV.5. Critérios de exclusão ...........................................................................................................................18 IV.6. Identificação dos artigos......................................................................................................................18 IV.7. Classificação dos artigos .....................................................................................................................19
V. REVISÃO DE LITERATURA ....................................................................................................................21 V.1. Introdução ............................................................................................................................................21 V.2. LINFOMA/LEUCEMIA DE CÉLULAS T LINFOBLÁSTICO/A.........................................................27
V.2.1. Definição.......................................................................................................................................27 V.2.2. Aspectos epidemiológicos ..............................................................................................................27 V.2.3. Aspectos clínicos ...........................................................................................................................28 V.2.4. Aspectos morfológicos e imunofenotípicos ....................................................................................30 V.2.5. Aspectos moleculares ....................................................................................................................30 V.2.6. Aspectos prognósticos ...................................................................................................................31
V.3. LINFOMA DE GRANDES CÉLULAS B PRIMÁRIO DO MEDIASTINO (LBPM) ............................33 V.3.1. Definição.......................................................................................................................................33 V.3.2. Aspectos epidemiológicos ..............................................................................................................34 V.3.3. Aspectos clínicos ...........................................................................................................................34 V.3.4. Aspectos morfológicos e imunofenotípicos ....................................................................................36 V.3.5. Aspectos moleculares ....................................................................................................................41 V.3.6. Aspectos prognósticos ...................................................................................................................42
V.4. LINFOMA DE HODGKIN ..................................................................................................................45 V.4.1. Definição.......................................................................................................................................45
V.5. LINFOMA DE HODGKIN COM APRESENTAÇÃO MEDIASTINAL ...............................................45 V.5.1. Aspectos epidemiológicos ..............................................................................................................45 V.5.2. Aspectos clínicos ...........................................................................................................................46 V.5.3. Aspectos morfológicos e imunofenotípicos do LH mediastinal .......................................................48 V.5.4. Aspectos moleculares ....................................................................................................................50 V.5.5. Aspectos prognósticos ...................................................................................................................51
V.6. LINFOMA MEDIASTINAL DA ZONA CINZA ..................................................................................54 V.6.1. Definição.......................................................................................................................................54 V.6.2. Aspectos epidemiológicos ..............................................................................................................55 V.6.3. Aspectos morfológicos e imunofenotípicos ....................................................................................56 V.6.4. Aspectos prognósticos ...................................................................................................................61
VI. RESULTADOS .........................................................................................................................................62 VII. DISCUSSÃO ...........................................................................................................................................66 VIII. CONCLUSÃO ........................................................................................................................................68 IX.SUMMARY ...............................................................................................................................................70 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..............................................................................................................71
9
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Subdivisões do mediastino e sua localização anatômica..........................................21
Figura 2. Subdivisões do mediastino e os principais tumores em cada compartimento..........23
Figura 3. Morfologia de LBPM..............................................................................................36
Figura 4. Morfologia de LBPM..............................................................................................36
Figura 5. Coloração para CD79 a em LBPM...........................................................................37
Figura 6. Coloração para CD30 em LBPM.............................................................................37
Figura 7. Expressão de BCL6 em LBPM................................................................................38
Figura 8. Expressão de MUM/IRF4 em LBPM.......................................................................38
Figura 9. Expressão de MAL em LBPM.................................................................................40
Figura 10. Expressão de Oct-2 em LBPM...............................................................................40
Figura 11. Expressão de BOB.1 em LBPM.............................................................................40
Figura 12. Expressão de PU.1 em LBPM................................................................................40
Figura 13. Morfologia de um caso de LMZC..........................................................................59
Figura 14. Caso de LMZC positivo para EBV........................................................................59
Figura 15. LMZC com morfologia de LBPM.........................................................................60
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1. Cistos e tumores primários do mediastino..............................................................22
Gráfico 2. Tumores malignos primários de mediastino...........................................................24
Gráfico 3. Tumores malignos primários de mediastino em pacientes pediátricos...................25
10
LISTA DE QUADROS
Quadro I. Argumentos de busca..............................................................................................19
Quadro II. Resultado de busca pelo método booleano............................................................20
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Sistema de Estagiamento St Jude (Murphy,1980) para LNH na infância .............. 29
Tabela 2. Sistema de Classificação e Estagiamento de Ann Arbor ....................................... 29
Tabela 3. Linfomas T linfoblásticos: Aspectos clínico-epidemiológicos .............................. 31
Tabela 4. Aspectos prognósticos de LLT ............................................................................. 33
Tabela 5. Aspectos clínico-epidemiológicos de LBPM ........................................................ 35
Tabela 6. Aspectos morfológicos e imunofenotípicos de LBPM ......................................... 41
Tabela 7. Fatores de risco determinados pelo IPI ................................................................. 44
Tabela 8. Aspectos prognósticos de LBPM ......................................................................... 44
Tabela 9. Sistema de Classificação e Estadiamento de Ann Arbor com modificações de
Cotswolds para Linfoma de Hodgkin ................................................................................... 47
Tabela 10. Linfomas de Hodgkin mediastinais: Aspectos clínico-epidemiológicos .............. 48
Tabela 11. Linfomas de Hodgkin mediastinais: Subtipos histológicos ................................. 50
Tabela 12. Aspectos prognósticos de LH ............................................................................. 53
Tabela 13. Aspectos clínico-epidemiológicos de LMZC ...................................................... 55
Tabela 14. Aspectos morfológicos e imunoistoquímicos de LMZC ..................................... 58
Tabela 15. Comparação das manifestações clínico-epidemiológicas dos linfomas primários
mediastinais ......................................................................................................................... 63
Tabela 16. Aspectos morfológicos, imunofenotípicos e moleculares dos Linfomas primários
do mediastino ....................................................................................................................... 64
Tabela 17. Comparação dos aspectos clínico– prognósticos dos linfomas primários
mediastinais ......................................................................................................................... 65
11
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
CBA: Célula B ativada
CGB: Célula B de centro germinativo
CM: Celularidade Mista
DH: Doença de Hodgkin
DL: Depleção Linfocitária
EBV: do inglês, Epstein-Baar Virus
ECOG: do inglês, Eastern Cooperative Oncology Group
ENLH: Esclerose Nodular do Linfoma de Hodgkin
HIV: do inglês, Human Immunodeficiency Virus
HRS: Hodgkin Reed-Sternberg
Ig: Imunoglobulina
IPI: do inglês, International Prognostic Index
LB: Linfoma de Burkitt
LBPM: Linfoma de Grandes Células B Primário do Mediastino
LDGCB: Linfoma Difuso de Grandes Células B
LDH: Lactato desidrogenase
LH: Linfoma de Hodgkin
LHC: Linfoma de Hodgkin Clássico
LL: Linfoma linfoblástico
LLA-T: Leucemia Linfoblástica Aguda de células T
LLB: Linfoma Linfoblástico de células B
LLT: Linfoma Linfoblástico de células T
LMZC: Linfoma Mediastinal da Zona Cinza
LNH: Linfoma Não-Hodgkin
NCI: do inglês, National Cancer Institute
OMS :Organização Mundial de Saúde
PL: Predominância Linfocitária
PNET: do inglês, Primitive neuroectodermal tumor
p SLE: probabilidade de Sobrevida Livre de Eventos
Pubmed: do inglês, Public Medical Literature Analysis and Retrieval System Online
REAL: do inglês, Revised European-American Lymphoma
12
RM: Ressonância Magnética
RMM: Razão de Massa Mediastinal
RS: Reed-Sternberg
Scielo: do ingles, Scientific Electronic Library Online
SG: Sobrevida Global
SLE: Sobrevivência Livre de Eventos
SNC: Sistema Nervoso Central
TAC: Tomografia Axial Computadorizada
TM: Tumor Mediastinal
WHO: do inglês, World Health Organization
13
I. RESUMO
LINFOMAS PRIMÁRIOS DE MEDIASTINO: UMA REVISÃO DE LITERATURA
Linfomas não Hodgkin são neoplasias malignas clonais com origem em linfócitos B ou T/NK,
localizados em linfonodos ou em qualquer sítio extranodal. Os linfomas primários de
mediastino (LPM) são geralmente diagnosticados tardiamente, devido à sua localização, e
respondem pobremente à terapia, quando comparados aos mesmos subtipos histológico em
outros sítios, à exceção do cérebro. Os subtipos caracterizados e reconhecidos pela
Organização Mundial de Saúde até 2008 incluíam os Linfoma de Hodgkin (LH); Linfoma
Linfoblástico de células T (LLT) e Linfoma de grandes células B Primário de Mediastino
(tímico ou LBPM). Recentemente, a OMS reconheceu uma entidade provisória, com
características intermediárias entre Linfoma Difuso de Grandes Células B e Linfoma de
Hodgkin Clássico, chamado de Linfoma de células B, não classificável, (Linfoma Mediastinal
da Zona Cinza). Esta entidade ainda é pouco conhecida e os critérios morfológicos e imuno-
histoquímicos usados para o diagnóstico é passível de confusão diagnóstica com as duas
entidades já conhecidas (LH e LBPM). Considerando as peculiaridades dos linfomas
mediastinais, do pouco conhecimento na nossa região da existência desta nova entidade,
resolvemos revisar a literatura acerca dos aspectos clínicos, morfológicos e imunofenotípicos
dos linfomas mediastinais Para isso, foram selecionados artigos utilizando os unitermos
“lymphoma” e “mediastinal” nas bases de dados pubmed e scielo, com critérios de inclusão e
exclusão específicos.
Palavras-chave: Neoplasias - mediastino. 2. Doença de Hodgkin. 3. Linfoma. 4. Patologia
molecular.
14
II. OBJETIVOS
II.1. Principal
Estudar os aspectos epidemiológicos, clínicos, morfológicos, imunofenotípicos,
moleculares e prognósticos dos linfomas primários do mediastino (LPM).
II.2. Secundários
1) Estudar os aspectos clínicos, epidemiológicos, histopatológicos, imuno-
histoquímicos e moleculares dos linfomas linfoblásticos de células T
2) Estudar os aspectos clínicos, epidemiológicos, histopatológicos, imuno-
histoquímicos e moleculares dos linfomas de grandes células B primários do
mediastino
3) Estudar os aspectos clínicos, epidemiológicos, histopatológicos, imuno-
histoquímicos e moleculares dos linfomas de Hodgkin mediastinal
4) Estudar os aspectos clínicos, epidemiológicos, histopatológicos, imuno-
histoquímicos e moleculares dos linfomas da zona cinza, com características
intermediárias entre os linfomas de céluals B e linfoma de Hodgkin, entidade
provisória
5) Comparar os aspectos histopatológicos, imunofenotípicos e moleculares dos
linfomas de Hodgkin, linfoma B de grandes células do mediastino e linfoma da
“zona cinzenta” .
15
III. INTRODUÇÃO
Diversos estudos têm relatado que os linfomas são os principais tumores malignos
encontrados no mediastino (Temes et al, 1999). Em mediastino, os principais subtipos de
linfoma são: Linfoma Linfoblástico de células T (LLT); Linfoma de grandes células B
Primário de Mediastino (tímico ou LBPM); Linfoma de Hodgkin (LH) e Linfoma de células
B, não classificável, com características intermediárias entre linfoma difuso de grandes
células B e linfoma de Hodgkin clássico (Linfoma Mediastinal da Zona Cinza).
O LLT é uma doença extremamente agressiva, que se apresenta geralmente como uma
massa mediastinal anterior, sendo frequente a ocorrência de efusões pleurais. (Santini et
al.,2008). Além disso, ele pode progredir para uma fase leucêmica, que não pode ser
diferenciada no exame citológico da leucemia linfoblástica aguda (LLA) (Weinstein et
al,1979). Um desafio hoje para este tipo de linfoma é determinar quais os índices prognósticos
que podem ser considerados durante a terapêutica da doença. Uma possível alternativa eficaz
no tratamento pode ser o transplante autólogo de células progenitoras hematopoéticas, o que
vem sendo investigado. (Santini et al.,2008)
Já o LBPM foi reconhecido pela primeira vez na década de 1980, pela classificação
européia e americana dos neoplasmas linfóides, como uma entidade distinta do Linfoma
Difuso de Grande Células B (LDGCB), e mais recentemente também pela classificação da
OMS de 2008 (Johnson e Davies, 2008). Porém, apesar das características clínico-patológicas
deste tipo de linfoma serem bem diferentes de outros subtipos, ainda verifica-se certa
dificuldade em diferenciar LBPM e LDGCB com acometimento mediastinal secundário
(Savage, 2006).
Em relação à doença de Hodgkin_ especialmente o subtipo esclerose nodular_ ela
frequentemente tem um envolvimento mediastinal, com linfadenopatia neste local em cerca
de 60% dos casos. Quando essa adenopatia é volumosa, pode haver comprometimento grave
das vias aéreas superiores, que chega a atingir 2,4% dos casos (Vander et al,2000), o que
aponta para a necessidade de diagnóstico e tratamento precoces da doença, evitando a
ocorrência de possíveis complicações.
16
Segundo Quintanilla- Martinez e Fend (2011), há uma certa dificuldade na
classificação dos linfomas, visto que por vezes há sobreposição entre características clínicas,
morfológicas e biológicas entre os vários tipos existentes, motivo pelo qual a classificação da
OMS (2008), incluiu duas categorias provisórias de linfomas de células B, não classificáveis:
o primeiro, com características intermediárias entre LDGCB e linfoma de Burkitt(LB) e o
segundo com características intermediárias entre LDGCB e Linfoma de Hodgkin clássico.
Esta segunda categoria acomete geralmente o mediastino, e foi denominada Linfoma
Mediastinal da Zona Cinza (LMZC). Estabelecer o diagnóstico correto tem sérias
implicações, visto que estudos têm demonstrado que LMZC possui um curso clínico
agressivo, além do que a terapêutica para Linfomas de Hodgkin e Não-Hodgkin é distinta
(Hasserjian et al,2009).
Sendo assim, este trabalho visa definir os principais subtipos histológicos de linfomas
primários de mediastino e o que os caracteriza, e se justifica pela necessidade de um
diagnóstico preciso e o início de conduta adequada para o paciente.
17
IV. METODOLOGIA
IV. 1. Desenho do estudo
Análise secundária de dados obtidos em estudos primários acerca dos linfomas
mediastinais incluindo aspectos clínicos, histopatológicos e imunofenotípicos.
IV. 2. Objeto do estudo
1. Levantamento bibliográfico dos estudos nas bases de dados
MEDLINE™(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) e Scielo
(http://www.scielo.org/php/index.php).
2. Busca ativa nas referências bibliográficas de artigos incluídos na revisão geral do
tema, não sistemática, necessários ao entendimento amplo dos linfomas
mediastinais.
IV. 3. Recuperação de artigos
Os artigos selecionados foram adquiridos mediante o livre acesso no banco de dados
ou através do acesso ao portal CAPES (http://www.periodicos.capes.gov.br/).
IV.4. Critérios de inclusão
A) Idioma: inglês, português ou espanhol;
18
B) Artigo que tenha incluído os critérios anátomo-patológicos e imuno-histoquímicos
para diagnóstico dos linfomas ou referido ter usado os critérios da Organização
Mundial de Saúde (2001 ou 2008);
C) Artigos que abordassem subtipos específicos de linfomas ou todos os subtipos e que
incluíssem aspectos patológicos e imunofenotípicos;
D) Estudos em humanos.
IV.5. Critérios de exclusão
A) Idioma não previsto nos critérios de inclusão;
B) Estudos de acesso restrito não disponibilizados pelas bases de dados, mesmo quando
solicitados via VPN/UFBA (Virtual Private Network – ferramenta de acesso a
periódicos e bases de dados do portal de periódico CAPES);
C) Artigos que tinham como objetivo exclusivo comparar modalidades de tratamento,
mecanismo de doença ou dados clínico-epidemiológicos sem mencionar subtipos
histopatológicos;
D) Estudos em cultura de células;
E) Estudos cujo o objeto tenha sido relatos de casos;
F) Estudos em animais.
IV.6. Identificação dos artigos
Foi adotada a busca por argumentação Booleana (x) de unitermos nos títulos e
resumos dos artigos nas referidas base de dados.
Foi utilizado um argumento de busca, com dois unitermos utilizando-se os seguintes
filtros quando disponível no próprio banco de dados: tipo de artigo (“Classical Article;
19
Multicenter Study; Comparative Study; Meta-Analysis; Validation Studies”), disponibilidade
do resumo (“Abstract available”); espécie humana (Humans) e língua da publicação
(“English; Portuguese; Spanish”). A tabela abaixo sintetiza os passos da busca.
Além dos critérios de inclusão e exclusão foram selecionados os artigos que
responderam a seguinte pergunta: Quais são os principais subtipos histológicos de linfomas
primários de mediastino e o que os caracteriza?
Quadro I. Argumentos de busca
Unitermos mesclados SCIELO PUBMED
#1: lymphomas
OR Lymphoma
2#: mediastinal
or mediastinum
31 97*
Após leitura dos resumos e
exclusão de artigos
exclusivamente terapêuticos,
clínicos ou técnica cirúrgica,
claramente colocados no resumo.
2 17
Total de artigos selecionados para a busca completa: 18
Total de artigos obtidos: 32
IV.7. Classificação dos artigos
Considerando o pequeno número de artigos, todos os 32 obtidos foram selecionados
para a comparação sistemática dos aspectos clínicos, histopatológicos e imunofenotípicos.
20
Quadro II. Resultado de busca pelo método booleano
Search Add to
builder Query
Items
found
#32 Add Search ("mediastinal") OR "mediastinum" Filters: Classical Article; Clinical
Trial, Phase IV; Multicenter Study; Comparative Study; Controlled Clinical
Trial; Meta-Analysis; Randomized Controlled Trial; Validation Studies;
Abstract available; Humans; English; Portuguese; Spanish
992
#18 Add Search ("lymphomas") OR "lymphoma" Filters: Classical Article; Clinical Trial;
Clinical Trial, Phase IV; Comparative Study; Controlled Clinical Trial; Meta-
Analysis; Multicenter Study; Randomized Controlled Trial; Validation Studies;
Abstract available; Humans; English; Portuguese; Spanish
6293
# 32 and # 18 : 97 artigos
21
V. REVISÃO DE LITERATURA
V.1. Introdução
O mediastino é a região entre as duas cavidades pleurais, além de ser delimitado pelo
diafragma inferiormente e superiormente pela abertura da cavidade torácica. Pode ser
subdividido de diversas formas e aqui, será subdividido em porções anterior, média e
posterior. A porção anterior também é designada por alguns autores como ântero-superior (1).
(Figura 1)
Figura 1: Subdivisões do mediastino e sua localização anatômica
22
O mediastino anterior é o compartimento posterior ao esterno e anterior ao coração e
aos vasos braquiocefálicos, onde estão presentes linfonodos, gordura e o timo (1).
O mediastino médio contém coração, pericárdio, traquéia, brônquios, gânglios
linfáticos, artérias e veias pulmonares, vasos braquiocefálicos e aorta (porção ascendente e
transversa) (1).
O mediastino posterior estende-se posteriormente a partir da margem das vértebras
torácicas até o coração e a traquéia, os quais o delimitam anteriormente. Este compartimento
mediastinal contém o ducto torácico, linfonodos, gordura, gânglios e nervos autonômicos,
esôfago, veias ázigos e aorta torácica descendente (1).
A localização mais habitual das massas mediastinais é no mediastino anterior, seguido
do posterior e por último, o médio (1).
A maioria dos pacientes_ 68%_ são sintomáticos no momento do diagnóstico (2).
Dentre os sintomas apresentados em geral pelos pacientes com tumores mediastinais os mais
comuns foram: dor torácica (20%), febre (13%), miastenia gravis (11%), tosse (10%),
dispnéia (10%) e síndrome da veia cava superior (7%).
Os tumores primários mediastinais correspondem a neoplasias tímicas em sua maioria
(31%), seguidas pelos linfomas (22%), tumores neurogênicos (16% ) , tumores de células
germinativas (9%) e os cistos (9%) (2). (Gráfico 1)
Gráfico 1. Cistos e tumores primários do mediastino
23
As condições tumorais presentes no timo incluem: timomas (benignos e malignos ),
timolipoma, hiperplasia tímica, cisto tímico, carcinoma tímico e carcinoma neuroendócrino do
timo. Dentre os tumores neurogênicos benignos estão o neurilemoma (schwanoma), o
ganglioneuroma e o neurofibroma, enquanto que os malignos incluem o neuroblastoma, o
ganglioneuroblastoma e o PNET. Já os principais tumores germinativos são: os teratomas, os
seminomas e os não-seminomas. Outros tumores localizados em mediastino são: adenoma de
tireóide, adenoma de paratireóide, lipoma, lipossarcoma, fibroma, fibrossarcoma, sarcoma
sinovial, hemangioma e linfangioma (2).
Os tumores do mediastino anterior correspondem a mais da metade de todos os
tumores do mediastino e englobam os tumores de origem tímica, tumores de células
germinativas, linfomas, tumores mesenquimatosos e cistos, além de linfangioma e bócio
intratorácico. Dentre estes, as neoplasias mais frequentes em mediastino anterior são os
timomas, linfomas e teratomas (2,3).
Já no mediastino médio e posterior os principais tumores são os linfomas, os cistos
mediastinais e as neoplasias neurogênicas (principalmente os schwannomas e neurofibromas)
(4). (Figura 2)
Figura 2. Subdivisões do mediastino e os principais tumores em cada compartimento
Fonte: Baue AE, et al. Glenn's Thoracic and Cardiovascular Surgery. 5th ed. Appleton & Lange, Norwalk, CT,
1991 in Uptodate (http://www.uptodate.com).
24
Segundo BASTOS et al, 2007, o mediastino ântero-superior foi envolvido em 58% dos
casos de cisto ou tumor primário, enquanto que o envolvimento do mediastino posterior e do
médio foi de 24% e 18% respectivamente (2).
Entre os tumores malignos em mediastino, os linfomas predominam (55%), seguidos
pelos tumores de células germinativas malignos (16%), timomas malignos (14%), sarcomas
(5%), tumores neurogênicos malignos (3%), entre outros tumores (7%) (5). (Gráfico 2)
55%
16%
14%
5%3% 7%
Tumores malignos primários de mediastino
Linfomas Tumores de células germinativas
Timomas Sarcomas
Tumores neurogênicos Outros
Gráfico 2. Tumores malignos primários de mediastino
Em TEMES e col,1999, os tumores malignos em mediastino foram mais frequentes
em homens (63%) na quarta década. Dentre os 121 casos de linfomas, 35% (42) foram de
Linfoma de Hodgkin (LH) e 65% (79) de Linfoma Não- Hodgkin (LNH). Entre os linfomas,
doença localizada (confinada ao órgão de origem) foi encontrada em 50% dos pacientes,
doença regional (envolve tecidos circunjacentes e linfonodos regionais) abrangeu 18% dos
casos, disseminação à distância ocorreu em 29% dos casos e nos demais casos _3%_ o
estagiamento era desconhecido (5).
25
Da mesma forma, em pacientes pediátricos, os tumores malignos mediastinais são mais
comuns em homens, com a média de idade de 11 anos. Em Temes e col 2000, a proporção
entre os tumores em crianças foi: 55% de linfomas, 23% de tumores neurogênicos, 18% de
tumores de células germinativas e 5% de sarcomas. Os tumores neurogênicos estavam
presentes sobretudo em crianças, e os linfomas e tumores de células germinativas em
adolescentes. A sobrevivência em 5 anos foi de 74% para os linfomas, superior em relação
aos tumores de células germinativas_25%_e aos tumores neurogênicos_67%. Essas crianças
foram comparadas a 197 adultos com malignidades mediastinais e verificou-se que possuíam
maior proporção de tumores neurogênicos e menor número de casos de timomas em relação
aos adultos (6). (Gráfico 3)
Gráfico 3. Tumores malignos primários de mediastino em pacientes pediátricos
Apesar de em geral o paciente ser diagnosticado na fase já sintomática, os recentes
avanços na área diagnóstica são visíveis. Deve-se ressaltar pois, entre outros, a evolução de
técnicas radiológicas a exemplo da TAC (Tomografia Axial Computadorizada) e da RM
26
(Ressonância Magnética) (2). Nesse sentido, a TAC por exemplo, além de auxiliar o
diagnóstico, contribui para o estagiamento da doença, de forma a buscar uma definição da
melhor estratégia terapêutica, além de permitir também a avaliação pós-tratamento. Quando
da avaliação do mediastino, tal técnica permite analisar a relação da massa tumoral com
estruturas adjacentes, verificar a existência de infiltração ou derrames, além de avaliar
comprometimento de outras regiões/órgãos, como por exemplo presença/ ausência de
esplenomegalia, muito mais associada a LNH do que LH, permitindo presunção diagnóstica
(7).
Além disso, verifica-se hoje um aumento da sobrevida relacionado com o diagnóstico
mais precoce e tratamentos radioterápico e quimioterápico mais eficazes. No caso de tumores
linfáticos em mediastino, eles devem ser biopsiados para que se determine o subtipo
histológico e subsequentemente se inicie a terapêutica adequada. Um inconveniente é que a
biópsia por agulha em geral é insuficiente, motivo pelo qual se recorre à abordagem cirúrgica
para obter amostra representativa (2).
Quanto à terapêutica dos linfomas, modalidades combinadas são bastante utilizadas.
Em geral, recorre-se em grande porcentagem dos pacientes à quimioterapia, seguida de
radioterapia e em menor porcentagem dos pacientes é feita a abordagem cirúrgica (5). Com
relação à sobrevivência por 5 anos, para os linfomas mediastinais, ela é de 54%, sendo muito
maior para os LH (77%) do que para os LNH (43%) (5).
Podemos definir, portanto, os linfomas primários de mediastino como neoplasias
malignas, clonais, de linfócitos T ou B, que compreendem vários subtipos histopatológicos,
tendo como apresentação clínica comum um tumor mediastinal. Esses subtipos incluem:
Linfoma de Hodgkin (LH); Linfoma Linfoblástico de células T (LLT); Linfoma de grandes
células B Primário de Mediastino (tímico ou LBPM) e Linfoma de células B, não
classificável, com características intermediárias entre linfoma difuso de grandes células B e
linfoma de Hodgkin clássico (Linfoma Mediastinal da Zona Cinza). Este trabalho busca, pois,
definir tais entidades e mostrar novas perspectivas relacionadas aos diagnóstico, através de
uma revisão de literatura que abrange aspectos epidemiológicos, morfológicos, imuno-
histoquímicos, moleculares e prognósticos desses tipos de linfomas.
27
V.2. LINFOMA/LEUCEMIA DE CÉLULAS T LINFOBLÁSTICO/A
V.2.1. Definição
Os linfomas linfoblásticos são neoplasias que apresentam marcadores de células T em
mais de 90% dos casos e frequentemente apresentam-se como uma massa na região
mediastinal (8).
O perfil imunofenotípico do Linfoma Linfoblástico de células T (LLT) indica a sua
origem a partir de células T imaturas, intra-tímicas (9). Por convenção, o termo Linfoma
Linfoblástico de células T (LLT) é usado quando a doença ou tumor não apresenta
envolvimento do sangue periférico e medula óssea, ou há um envolvimento mínimo (10). O
encontro de 20% destas células T imaturas no sangue periférico é considerado leucemia (11).
V.2.2. Aspectos epidemiológicos
Os LLT são raros na população em geral, correspondendo a cerca de 2-4% de todos os
LNH em adultos (12). A frequência do LLT parece maior nas séries asiáticas do que nas
séries ocidentais. Na Tailândia, CHEN et al, estudando 363 casos de Linfoma não Hodgkin
observaram uma frequência de 7,4 % (27 casos) de LLT. Estes linfomas ocorrem
predominantemente em crianças e adolescentes (8). Entretanto, a faixa etária varia a depender
da idade da população envolvida. Enquanto BURKHARDT et al, estudando 335 pacientes
com LLT pediátricos observaram predomínio em crianças do sexo masculino, com idade
média de 8,8 anos, JABBOUR et al, estudando pacientes entre 15 a 57 anos observaram idade
média de 31 anos (12,13). Tanto em adultos quanto em crianças, estes linfomas predominam
em pacientes do sexo masculino, com a relação homem/mulher variando de 2,5 a 2,8/1.
28
V.2.3. Aspectos clínicos
Os LLT apresentam frequente envolvimento mediastinal, que varia de 70% a 100%
(12,14), representado na maioria das vezes por massas maiores que 10cm ao diagnóstico.
Ainda relacionado ao envolvimento torácico, os pacientes podem apresentar derrame pleural
(12). Segundo HOELZER et al, 40% (18 pacientes) dos 45 pacientes adultos com LLT
apresentaram derrame pleural e/ou pericárdico (15).
LLT pode afetar sítios nodais e extra-nodais, como pele, fígado, baço, SNC, amígdalas
e rins (12,15). O envolvimento de medula óssea e/ou sistema nervoso central (SNC) não é
incomum ao diagnóstico (12,13). O envolvimento de medula óssea varia de 18% a 30% dos
casos (13,15). Entretanto, este envolvimento é mais frequente em casos de adultos do que em
crianças. Segundo HOELZER et al, 2002, cerca de 30% dos LLT em adultos apresentam
acometimento medular, enquanto apenas 15% do grupo pediátrico apresenta este achado.
O envolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC) segundo BURKHARDT et al é
mais frequente em faixas etárias mais elevadas, sendo menor de 4% até os 14 anos de idade e
cerca de 9% nos pacientes acima de 15 anos (13). Em adultos, este envolvimento ocorre em
cerca de 15% dos casos (12).
Independente de se utilizar distintos sistemas para estadiamento da doença nos grupos
pediátrico e adulto, tanto em crianças quanto em adultos, a doença geralmente apresenta-se
disseminada ao diagnóstico. Enquanto em pacientes pediátricos tem sido usado o sistema de
St. Jude/Murphy, 1980 (Tabela 1), em adultos o sistema Ann Arbor é o usado (Tabela 2).
Pelo sistema Ann Arbor, 89% dos adultos apresentam estagio III/IV (12) e pelo sistema de
Murphy 97% dos pacientes pediátricos apresentam estágio III/IV de Murphy (13).
29
Tabela 1. Sistema de Estagiamento St Jude (Murphy,1980) para LNH na infância
Estágio I
Um único tumor (extranodal) ou uma única área anatômica (nodal), excluindo-se mediastino ou abdômen.
Estágio II
Um único tumor (extranodal) com envolvimento nodal regional; Duas ou mais áreas nodais do mesmo lado do diafragma; Dois únicos tumores (extranodais) com ou sem envolvimento nodal regional no mesmo lado do diafragma; Um tumor primário do trato gastrointestinal, geralmente na área ileocecal, com ou sem
envolvimento de linfonodos mesentéricos associados.
Estágio III
Dois únicos tumores (extranodais) em lados opostos do diafragma; Duas ou mais áreas nodais acima e abaixo do diafragma. Todos os tumores primários intratorácicos (mediastinais, pleurais, tímicos);
Toda doença abdominal primária extensa; Todo tumor para-espinhal ou epidural, independentemente de outros sítios tumorais.
Estágio IV
Qualquer um dos acima, com envolvimento inicial de SNC e/ou medula óssea.
Fonte: Hoppe, Richard T.The non-Hodgkin’s Lymphomas: Patology, staging, treatment.Current Problems in Cancer,1987;11:364-434.
Tabela 2. Sistema de Classificação e Estagiamento de Ann Arbor
Estágio I
Envolvimento de uma única cadeia linfonodal (I) ou um único órgão ou sítio extra-linfático
Estágio II
Envolvimento de duas ou mais cadeias linfonodais do mesmo lado do diafragma (II) ou
envolvimento localizado de um sítio ou órgão extra-linfático e de uma ou mais cadeias linfonodais do mesmo lado do diafragma (IIE)
Estágio III
Envolvimento de cadeias linfonodais de ambos os lados do diafragma (III), que pode ser acompanhado de envolvimento do baço (IIIS) ou por envolvimento localizado de um sítio ou órgão extra-linfático (IIIE) ou ambos (IIISE)
Estágio IV
Envolvimento disseminado de um ou mais tecidos ou órgãos extra-linfáticos, com ou sem envolvimento linfonodal associado
*A ausência ou presença de sintomas sistêmicos clássicos nos 6 meses precedentes à admissão é denotada pelas letras A e B, respectivamente. Esses sintomas são: febre, sudorese noturna e perda de peso de 10% ou mais do peso corporal. Biópsia documentada de envolvimento de sítios do estágio IV é também denotada por sufixos: marrow (medula, em inglês) = M + ,
lung (pulmão)=L, liver (fígado)= H+, pleura (pleura)= P, bone (osso)= O+, skin/subcutaneous tissue (pele/tecido subcutâneo)= D+ Fonte: Murphy SB, Hustu HO.A Randomized Trial of Combined Modality Therapy of Childhood Non-Hodgkin’s Lymphoma.Cancer, 1980;45:630-7.
30
Apesar de diagnosticado geralmente em estágios avançados, segundo CHEN et al,
2001, pacientes com LLT apresentaram desempenho clínico favorável, medido pela escala
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), sendo que em cerca de 87% dos pacientes o
ECOG foi ≤ 2 (16).
Os aspectos clínico-epidemiológicos encontram-se resumidos na Tabela 3.
V.2.4. Aspectos morfológicos e imunofenotípicos
O LLT é morfologicamente e imunofenotipicamente semelhante à Leucemia
Linfoblástica Aguda de células T (LLA-T) (17). As células neoplásicas linfoides são de
tamanho médio, com núcleos basofílicos, proporcionalmente grandes, de cromatina dispersa e
citoplasma escasso. Quando acomete linfonodo, a cápsula linfonodal é geralmente infiltrada e
a arquitetura encontra-se completamente desorganizada (17). Adicionalmente podem ser
observadas numerosas figuras de mitose (8).
Segundo THOMAS et al, 2004, dos 32 pacientes com LL para os quais foi feita
análise imunofenotípica, 26 (79%) apresentavam imunofenótipo T (14). Caracteristicamente,
o LLT apresenta fenótipo de célula T ( CD2 +, CD5+ e CD7+) (8), imatura (Tdt + e cCD3+),
sendo a expressão de CD1a, CD2, CD4, CD5 e CD7 variável. CD 10 pode ser positivo e a co-
expressão de CD4 e CD8 é frequente (18).
V.2.5. Aspectos moleculares
Em cerca de 1/3 dos casos, observam-se translocações dos loci alfa e delta de 14q11.2.
Na maioria dos casos, as translocações resultam em desregulação do padrão de transcrição
gênico (19).
31
Tabela 3. Linfomas T linfoblásticos: Aspectos clínico-epidemiológicos
Autor N Idade M:F Estágio Aspectos clínicos
I/II III/
IV
JABBOUR et al,
2006
27 LLT
( TM=25)
31
(15-
57)
20:7 11%
89%
Derrame pleural=44%;
SNC**=15%;
MO**=44%)
BURKHARDT
et al, 2005
335 LLT 8,8
(0,4-
18,5)
2,5:1 3%
97% SNC: < 4% (<14 anos de idade); 9% (>
15 anos) e 15% (adultos).
ELLISON et al,
2005
6 LLT
(mediastinal ou
cervical)
2-20 4:2 17%
83%
-
THOMAS et al
2004
33* LL (26 ou
79% com LLT)
28
(17-
59)
27:6 30%
70%
Derrame pleural: 30%; pericárdico:
9%; sintomas B: 30%;SNC: 9%; MO:
15%; síndrome de VCS : 6%.
GOUILL et al,
2003
92 LL (83% ou
77 com LLT)
31
(18-
61)
61:31 35% 65% Derrame pleural=49%; sintomas B=
35%; SNC= 26%;MO= 22%; TV (>10
cm)= 60%.
HOELZER et al,
2002
45 LLT (91% TM)
15-61 33:12 27% 73% Derrame pleural e/ou pericárdico (40% dos adultos); MO= 30% dos adultos.
CHEN et al, 2001 27 LL
(20 LLT)
23
(17-
73)
25:2 18% 82% Derrame pleural= 50%; derrame
pericárdico=30%; sintomas B=44%;
SNC =4%; MO=48%; síndrome de
VCS =15%.
COSSMAN et al,
1983
11 (8 LLT) 4-56 7:4 - - Derrame pleural e/ou pericárdico (40% dos adultos); MO= 30% dos adultos.
MO= medula óssea/ TV= tumor volumoso/VCS= veia cava superior/TM=tumor mediastinal *Dos 33 pacientes, 23(70%) com doença mediastinal, não especificando se eram LLT ou LLB.
**As porcentagens representam o envolvimento de SNC e medula óssea à época do diagnóstico
V.2.6. Aspectos prognósticos
A pSLE (probabilidade de Sobrevida Livre de Eventos), em um estudo com 335 casos
de LLT para homens foi de 87± 2% e para mulheres, foi de 77 ± 4%, o que representa uma
diferença estatisticamente significante (p= 0,029). O desfecho clínico foi pior para
adolescentes do sexo feminino do que para as meninas mais jovens, de 5 (cinco) a 9 (nove)
32
anos. Por outro lado, em relação ao sexo masculino, não houve diferença significante na pSLE
entre as faixas etárias. Através de análise multivariada do impacto prognóstico de idade e
gênero, verificou-se que estes dois fatores (idade e gênero) não são fatores de impacto no
prognóstico, porém idade superior a 9 anos e sexo feminino representam uma razão de risco
aumentado (13).
Em THOMAS et al, 2004, verificou-se que os pacientes com LL com massa
mediastinal tinham uma pSLE (estimativa em 3 anos) de 59%, enquanto que aqueles sem
doença mediastinal apresentavam pSLE de 83% (14). A pSLE média dos pacientes com LLT
foi de 62%, enquanto que entre os casos de LLB foi de 100%, o que indica melhor
prognóstico para os LLB quando comparado a LLT.
Já no estudo de GOUILL et al, 2003, o único fator que significativamente influenciou
a Sobrevida Global (SG) foi a idade de diagnóstico, tendo a SG sido menor para os pacientes
acima dos 40 anos (18). Segundo HOELZER et al, 2002, que abordaram a terapêutica de 45
casos de LLT em adultos, a recaída ocorreu em 15 casos (36%) no período de 12 meses (15).
Tais recaídas fizeram-se presentes sobretudo no mediastino (em 7 casos ou 47%). Nesta série,
três pacientes tiveram volumosa massa mediastinal e, ao mesmo tempo, mais de 25% de
comprometimento da medula e apresentaram, pois, pior desfecho clínico.
Estas observações em conjunto sugerem que pacientes adultos, adolescentes do sexo
feminino, fenótipo T, massa mediastinal representam fatores de mau prognóstico.
Adicionalmente, JABBOUR et al, sugerem que envolvimento de medula óssea e elevação do
LDH também estejam relacionados a um pior prognóstico (12). Entretanto, alguns destes
fatores podem ser modificados a depender da terapêutica empregada. Assim, para pacientes
com envolvimento de medula óssea por exemplo, pode ser sugerido transplante autólogo de
medula.
Ainda busca-se uma terapêutica eficaz na tentativa de atingir para os adultos mesmo
nível de cura já obtido para as crianças (cerca de 90%) (15).
A comparação dos aspectos prognósticos nas diferentes séries estão compiladas na Tabela 4.
33
Tabela 4. Aspectos prognósticos de LLT
Autor N Prognóstico Fator adverso
SG
(5 anos)
SLE
( 5 anos ou
+)
CR RI
JABBOUR et al,
2006
27 LLT
(TM=25)
- 44%
12/27
74%
(20/27)
- Tumor em MO e
elevação do LDH
BURKHARDT et
al,2005
335 - M: 87± 2%
e F: 77 ±
4%
- - Idade > 9 anos e
sexo feminino
THOMAS et al 2004 33* (26 ou 79%
com
LLT)
- - 91%
(30)
- Tumor em SNC
GOUILL et al, 2003 92 32.3%
22% 71%
(66)
- Idade > 40 anos
HOELZER et al,
2002
45 LLT
(91%
TM)
- 62% 93%
(42)
36%
(15/45)
TV e > 25% da
medula envolvida
V.3. LINFOMA DE GRANDES CÉLULAS B PRIMÁRIO DO MEDIASTINO (LBPM)
V.3.1. Definição
O Linfoma de Grandes Células B Primário do Mediastino (LBPM) foi reconhecido
como uma variante distinta de LDGCB, através da classificação REAL (Revised European-
American Lymphoma) e OMS (Organização Mundial de Saúde) (20). Sabe-se que
características genéticas, clínicas e patológicas distintas diferenciam LBPM de outros tipos de
LDGCB (21). Isso foi suspeitado quando verificou-se que havia um grande percentual de
34
morte por LBPM, à época em que ele era tratado da mesma forma que LDGCB. Apesar
desses aspectos distintos, o diagnóstico de LBPM ainda pode gerar dificuldades, mas, por
outro lado, recentes estudos mostraram a existência de uma assinatura molecular única,
diferente de LDGCB, e que apresenta uma sobreposição com o subtipo ENLH (22).
V.3.2. Aspectos epidemiológicos
LBPM corresponde a menos de 3% dos LNH (23) e de 6-10% de todos os LDGCB
(23), predominando em adultos jovens (10). Diversas séries demonstram que esta doença
acomete mais comumente mulheres do que homens (22,24–27) porém a maior série já
relatada apresentou sobreposição do sexo masculino sobre o feminino na proporção de 86:67
(21). A média de idade de diagnóstico varia de 32-37 anos (22,28) (21).
V.3.3. Aspectos clínicos
O Linfoma de Grandes Células B Primário do Mediastino (LBPM) frequentemente
apresenta-se como uma grande massa situada no mediastino anterior, de crescimento rápido e,
portanto, tosse, dispnéia, disfagia e síndrome da veia cava superior costumam ser precoces
(25,29).
A invasão de pulmão, pleura, pericárdio e parede torácica é mais comum em LBPM do
que em outras variantes de LDGCB (28). Além disso, a disseminação à distância para órgãos
como fígado, rim, adrenal ou SNC também é comum, mas o envolvimento de medula óssea é
infrequente (10).
A maior série já publicada destes linfomas envolveu 153 pacientes, com idade média
de 37 anos. A maioria destes pacientes exibiam ao diagnóstico estádios clínicos iniciais (74%:
I/II e 26% III/IV) com massa mediastinal maior que 10cm em 75% dos casos. Apesar de
referidos como portadores de doença clínica localizada, 77% apresentavam LDH elevado,
47% apresentavam sintomas B e 50% tinham efusões pericárdicas ou pleurais (21). Estes
35
aspectos diferem do LDGCB que ao diagnóstico apresentam, na maioria dos casos (65%),
estágios avançados de doença (22).
Segundo OSCHLIES e cols, 2011, não existem diferenças quanto à apresentação
clínica destes linfomas nos grupos adulto e pediátrico (30).
Os aspectos clínicos e epidemiológicos destes linfomas são mostrados na Tabela 5.
Tabela 5. Aspectos clínico-epidemiológicos de LBPM
Autor N Idade M:F Estágio Aspectos clínicos
I/II III/ IV
SCHIMTZ et al, 2009 14 - - - - -
DUNPHY et al,2008 25 15-83 1:1,4 - - -
ROBERTS et al 2006 42 - - - - -
SAVAGE et al, 2006 153 37 86:67 74% 26% TM> 10cm em 75%; sintomas B em 47% e efusões pericárdicas ou pleurais em 50%.
MALPELI et al, 2004 24 33 (20-67)
8:16 - - -
PILERI et al,2003 137 - - - - -
ROSENWALD et al,
2003
43 33 20:23 - - -
SAVAGE et al, 2003 34 32 (14-59)
5:12 74% (25)
26% (9) -
ZAMO et al, 2005 13 - - - - -
LEVAL et al, 2001 19 34 (14-78)
5:14 94%* (16/17)
6% (1/17)
Tosse, dispnéia, dor no peito, síndrome de VCS em 14 (74%)
CAZALS-
HATEM,1996
141 37 (19-70)
1:1,4 77% (109)
23% (32) Envolvimen to de: pulmão (23%), pleura
(27%), pericárdio (16%).
MO= medula óssea
*Nem todos os pacientes do estudo foram avaliados quanto ao estagiamento.
36
V.3.4. Aspectos morfológicos e imunofenotípicos
A neoplasia é caracterizada pela proliferação de células grandes, com padrão de
crescimento difuso (25) e núcleos polimórficos, de formas variadas (redondos, ovais,
multilobulados) em um mesmo caso (20), sendo que, algumas vezes, podem ser confundidas
com células RS (10). Na maioria dos casos, as células têm um citoplasma abundante, que
varia de claro a basofílico (20,27). (Figuras 3 e 4)
Figura 3. Células grandes com citoplasma claro
Figura 4. Células com citoplasma claro exibem núcleos com contornos e tamanhos
variados, alguns deles multilobulados
Fonte: PILERI et al, 2003.
De acordo com o estudo de PILERI et al, 2003, esclerose é muito frequente (125 de
137 casos) e varia a sua forma de apresentação de caso a caso (20). A esclerose tende a cercar
grupos de células neoplásicas, resultando em compartimentalização do crescimento tumoral.
3 4
37
Embora muito frequente, a esclerose varia em intensidade nas diferentes regiões do mesmo
tumor e pode não estar presente quando se dispõe de amostras pequenas (20).
Quanto aos seus marcadores, LBPM apresenta antígenos de células B: CD19, CD20,
CD22 e CD79a, (Figura 5) sem expressar Igs de superfície (10,20). Porém, OSCHLIES et al,
2011, encontraram um caso raro de LBPM CD20 negativo em criança. Análises fenotípicas
confirmam a positividade para o antígeno comum leucocitário CD45 e negatividade para CD3
e vários outros marcadores de células T (30). A expressão de CD30 é fraca, (Figura 6) em
contraste com a forte e uniforme expressão em LHC (Linfoma de Hodgkin Clássico) (20),
mas, em alguns casos, pode tornar difícil a distinção entre LBPM e LHC (28).
Em 5 , coloração para CD79a mostrando quase que completa positividade das células neoplásicas e em 6,
positividade para CD30 na maioria das células neoplásicas, porém de forma mais fraca do que no LH. Fonte:
PILERI et al, 2003.
Para distinguir os Linfomas B dos LHC tem sido empregada a expressão de TP73L
_conhecido como P63. Este marcador pode estar presente em células B do centro germinativo
5 6
38
e em alguns tipos de LDGCB, mas nunca em LHC. Pode entretanto, ocorrer no LH tipo
predominância linfocitária. Este marcador tem sido ainda postulado para diagnóstico
diferencial entre LBPM e LDGCB, pois a análise das isoformas de TP73L _ α e γ _ por PCR
estão superexpressas em LBPM em comparação com LDGCB e células B do centro
germinativo. A isoforma β não mostrou diferença significativa na expressão entre LPMB e
LDGCB (29). Assim, este pode ser um marcador confiável de diagnóstico para LBPM.
A expressão de antígenos relacionados aos estágios de diferenciação de células B de
centro germinativo e pós centro-germinativo é variável, mas geralmente co-expressa BCL6 e
MUM1/IRF4, (Figuras 7 e 8) frequentemente na ausência de CD10, sugerindo um fenótipo
pós-centro germinativo ou célula B ativada (CBA).
Em 7, expressão do produto do gene BCL6 pelas células neoplásicas e em 8, padrão de coloração produzido por
MUM1/IRF4. Fonte: PILERI et al, 2003.
Já a origem a partir de uma população de células B tímicas é evidenciada pela
freqüente expressão de CD23 e de MAL (11,27). Acredita-se que em LBPM a expressão de
7 8
39
MAL pode ter influência no processo de surgimento do linfoma e no controle do crescimento
tumoral (20).
BCL-2 é expresso em mais de 80% dos casos (27). De acordo com a pesquisa de, os
fatores de transcrição de células B associados a Igs BOB.1, OCT-2 e PU.1 foram detectados
em todos os casos analisados (20). Um dos poucos problemas enfrentados pelos
pesquisadores nesse estudo foi a presença de células semelhantes a Reed-Sternberg. Nessa
situação, a diferenciação com o LHC deve basear-se no fato de LBPM ser CD15 negativo e
positivo para CD45, CD20, CD79a, MAL, BOB.1, Oct-2 e PU.1. (Figuras 9, 10,11 e 12)
Em 2003, PILERI e cols. postularam que os LBPM geralmente não expressam
moléculas de histocompatibilidade classe I e/ou II (20). Entretanto, a análise da expressão
relativa média de genes MHCII em LBPM em comparação com outros subtipos de LDGCB
mostrou apenas algumas diferenças (31). Neste estudo, LBPM teve menor expressão de todos
os genes MHC individuais, exceto CD74 e menor expressão média de MHCII, do que o
subtipo CGB (células de centro germinativo), que é o subtipo mais comum de LDGCB.
Porém, a expressão da maioria dos genes MHCII não foi significativamente diferente entre
LBPM e o subtipo CBA (células B ativadas), e os casos de LDGCB não-classificados. Assim
a perda de MHCII não é característica de LBPM, e é similar aos subtipos não CGB de
LDGCB. Assim, estes resultados podem refletir a variação da expressão do gene MHCII
durante a diferenciação da linhagem de células B, já que MHCII normalmente não é expresso
em células pró-B e é normalmente expresso em células B maduras. Por analogia, a baixa
expressão corresponderia à fase de maturação celular do linfoma.
Quanto à análise entre crianças e adultos, OSCHLIES et al, 2011 concluíram que não
há diferenças morfológicas e imunofenotípicas entre LBPM em crianças, adolescentes ou
adultos, o que pode ser exemplificado pela expressão de CD23 (67%) e CD30 (77%) na
infância, comparável à evidenciada em adultos (70% e maior que 80%, respectivamente).
Porém, serão necessários estudos mais amplos, para determinar se há ou não diferenças
moleculares ou genéticas entre esses grupos etários, no que diz respeito a LBPM. Os diversos
aspectos morfológicos e imunofenotípicos são apresentados na Tabela 6.
40
Em 9, a maioria das células neoplásicas expressam a proteína MAL ao nível do citoplasma e alguma positividade confinada à área de Golgi também pode ser vista; em 10, todas as células reagem com o anticorpo anti-Oct-2;
este mesmo padrão é observado para BOB.1 em 11, que é expresso ao nível de núcleo e citoplasma; em 12, a
maioria das células neoplásicas expressa PU.1. (PILERI et al, 2003).
9 10
11 1200
41
Tabela 6. Aspectos morfológicos e imunofenotípicos de LBPM
V.3.5. Aspectos moleculares
Ganhos no cromossomo 9p24, ocorrem em mais de 75% dos casos e incluem JAK2,
PDL1 e PDL2, enquanto que ganhos no cromossomo 2p15 ocorrem em mais de 50% dos
casos e incluem REL e BCL11A (10). Ganhos das mesmas regiões são bastante frequentes em
LHC (30), o que aponta para o fato de que a assinatura molecular de LBPM parecer estar mais
relacionada a LHC do que a LDGCB (28).
Uma dificuldade existente é que não há testes moleculares rotineiros para diagnóstico
de LBPM. Por exemplo, MAL e FIG1, apesar de frequentemente expressos, não são
Autor PILERI et al,
2003 DUNPHY et al,2008
MALPE
LI et al,
2004
LEVAL et al,
2001
CAZALS-
HATEM,
1996
Morfolo
Gia
Geralmente
células
grandes,
crescimento
difuso; esclerose em
125 de 137
casos
Células de tamanho
variável, com citoplasma
abundante e claro e
compartimentalização por
fibrose de densidade variável em todos os
casos.
------------- Células do tipo
centroblásticas
em 18/19 casos e
anaplásica em 1
caso. Fibrose em todos os casos.
Esclerose na
maioria dos
casos
CD20 + + (todos) + ------------- + (129/141)
CD79a + ------------- + ------------- -------------
CD22 ------------- + ------------- -------------
CD30 + + (13/16 analisados) ------------- ------------- -------------
HLA - ------------- ------------- ------------- -------------
CD21 - ------------- ------------- ------------- -------------
CD23 + (5/6 analisados) ------------- ------------- -------------
CD15 - ------------- ------------- ------------- -------------
CD10 - - (18/24 analisados) ------------- - (13/19) -------------
CD45 + + (todos) + ------------ + (55/85)
Pax5 + ------------ ------------ ------------ ------------
Oct2 + ------------ ------------ ------------ ------------
BCL6 +/- +(16/23) + (todos) + (todos) ------------
BCL2 +(21/24) ------------ ------------ + (42/141)
MUM1 +/- + (21/23) ------------ ------------ -------------
Ig - ------------ - - (13/19) -------------
BOB1 + ------------ ------------ ------------ -------------
PU.1 + ------------ ------------ ------------ -------------
MAL +/- ------------ ------------ ------------ -------------
EBV ------------ ------------ ------------ ------------ + (2/41)
42
encontrados em todos os casos, e FIG1 também é expresso em LDGCB. Este aspecto está
bem representado em ROSENWALD et al, 2003, em que, dos 46 pacientes que haviam sido
diagnosticados como LBPM , 35 (76%) mantiveram tal classificação por perfil de expressão
gênica (28). Dos outros 11, 7 foram classificados como LDGCB like-CGB e 4 como LDGCB
like- CBA. Estes pacientes LDGCB like-CBA_ cujo prognóstico é menos favorável do que
LBPM_ apresentaram rápida progressão da doença e morreram após 2 anos do diagnóstico de
linfoma, o que alerta para a importância de que se realize um diagnóstico correto.
Apesar da expressão do BCL6 ocorrer na maioria dos LBPM, apenas 60% dos casos
exibem mutação somática neste gene. Em LBPM, as principais sequências alteradas são
diferentes daquelas alteradas em LDGCB, sugerindo que as mutações estão presentes antes da
transformação neoplásica. Assim, LBPM pode ter seu surgimento a partir de determinadas
populações de células B, diferentes das que conduzem a outros tipos de LDGCB. A
freqüência de mutações no BCL2 é similar entre LBPM e LDGCB (26). Por outro lado,
diversos estudos baseados em perfil de expressão gênica, não detectaram rearranjos do gene
BCL2 em LBPM (27) e apenas raramente rearranjos de BCL6 (22), o que difere de LDGCB.
V.3.6. Aspectos prognósticos
Estudos verificam que LBPM possui, em geral, um curso clínico mais favorável
[i.e.,melhor 5-anos de sobrevivência (64%) do que LDGCB após terapia (46%)] (27). Em uma
comparação de 153 pacientes diagnosticados com LBPM e uma coorte de 1273 pacientes com
LDGCB, a análise de sobrevida global e a sobrevivência livre de progressão, indicam uma
evolução mais favorável para LBPM. Além disso, em LBPM, recaídas após mais de 2 anos do
fim da terapia foram raras, diferente de LDGCB (21).
Porém, especificamente para crianças e adolescentes, diversos estudos demonstraram
um pior prognóstico (menor sobrevida livre de eventos) de LBPM em relação a outros
linfomas de B, a exemplo de LDGCB e Linfoma de Burkitt. Apesar disso, não foram
encontrados indícios de diferenças biológicas entre LBPM no adulto e na infância (30).
Em PILERI et al,2003, a sobrevida global e a sobrevida livre de recaídas foram 85% e
70% respectivamente, entre os 137 pacientes analisados durante 144 meses (20). Já na
43
experiência do British Columbia, com 153 pacientes diagnosticados como LPBM, a sobrevida
global e a sobrevida livre de progressão em 5 anos foram 75% e 69% respectivamente (21).
O índice mais empregado na estratificação de risco dos pacientes, o IPI (do inglês,
International Prognostic Index) foi desenvolvido para o uso em LDGCB e sua utilidade em
LBPM ainda não está bem estabelecida (21). O IPI é composto por cinco fatores de risco
(Tabela 7), sendo que para cada um pode ser atribuída pontuação zero ou um, com os
menores valores correspondendo a zero.
A crítica ao uso do IPI para os LBPM baseia-se na idade mais jovem de acometimento
do que para LDGCB e pelo fato de doença geralmente confinada ao mediastino (32). Mesmo
ajustando o IPI por idade, o aumento de LDH (lactato desidrogenase), observado na maioria
dos pacientes, diminui a sua capacidade discriminatória. No British Columbia, o IPI ajustado
por idade não foi preditivo de sobrevivência, o que indica que outros modelos prognósticos
devem ser mais adequados. Neste estudo, os aspectos relacionados a prognóstico adverso
foram: elevação do LDH duas vezes acima da normalidade, idade superior a 40 anos, status
performance ≥ 2 e progressão da doença durante o tratamento inicial (21).
Além desses aspectos, constatou-se que, em LBPM, há elevação importante da
sobrevida com maiores níveis de expressão de MHCII, com estimativas de sobrevida de 5
anos em 68 % dos pacientes com níveis de expressão de MHCII maiores que 10% e apenas
25% dos pacientes apresentariam essa mesma estimativa de sobrevida quando com níveis de
expressão de MHCII de 10% ou menos (31). Neste mesmo estudo, não havia dados clínicos
suficientes para o cálculo do IPI e assim, não foi possível comparar o IPI com a expressão de
MHCII, o que possibilitaria determinar se tal expressão é um preditor independente de
sobrevivência. O objetivo a longo prazo é modificar a expressão de MHCII em tumores de
pacientes, e a partir de tal terapêutica, melhorar a evolução desses pacientes.
A comparação dos aspectos prognósticos nas diferentes séries estão compiladas na
Tabela 8.
44
Tabela 7. Fatores de risco determinados pelo IPI
Estágio
1 ou 2 versus 3 ou 4
Idade
≤ 60 versus ˃ 60
LDH (lactato desidrogenase)
Níveis normais versus níveis maiores do que
o normal
Status performance
zero ou 1 versus ≥ 2
Número de sítios extranodais
≤ 1 versus ˃ 1
Tabela 8. Aspectos prognósticos de LBPM
Autor N Prognóstico Fator adverso
SG (5 anos )
SG (10 anos ou +)
SLE (5 anos ou
+)
CR RI
SAVAGE et al,
2006
153 75% 66% 69% 77% 26% (31/118)
↑ LDH 2 X acima da normalidade;
idade > 40 anos; status performance ≥ 2; progressão da doença durante o tratamento inicial
PILERI et al,2003 137 75% - 69% - - -
ROSENWALD et
al, 2003
43 64% - - - - -
LEVAL et al, 2001 19 - - - 89% - -
CAZALS-
HATEM,1996
141 56% TM volumoso e LDH alto.
SG= sobrevida global; SLE= sobrevida livre de eventos; CR=Completa remissão com a terapêutica
instituída;RI=recidivas (ou seja, recaídas naqueles pacientes que inicialmente responderam bem à terapêutica);
TV=tumor volumoso (grande volume).
45
V.4. LINFOMA DE HODGKIN
V.4.1. Definição
A doença de Hodgkin foi descrita primeiramente por Thomas Hodgkin em 1831 e
apenas em 1856 foi denominada por Samuel Wilks como “Doença de Hodgkin”. Apesar de
clinicamente caracterizada, apenas no final do século XIX foi caracterizada morfologicamente
pela identificação da célula de Reed Sternberg (RS) por Carl Sternberg (1898) e por Dorothy
Reed (1902). Várias variantes morfológicas destas células existem e atualmente, sabe-se que
que células RS são proliferações clonais de células B derivadas do centro germinativo.
Baseado em aspectos morfológicos e imunofenotípicos o Linfoma de Hodgkin pode ser
classificado em duas entidades: o LH clássico (LHc) caracterizado por restrição de expressão
de marcadores B e o Predominância Linfocitária com conservação dos marcadores de célula
B. Adicionalmente o LHC é subdividido em 4 subtipos histológicos, quase todos conhecidos
desde 1964, descritos na classificação de Ray (10,33).
Dentre as apresentações clínicas dos Linfomas de Hodgkin, a mediastinal é
relativamente frequente sobretudo para o subtipo Esclerose nodular (34).
V.5. LINFOMA DE HODGKIN COM APRESENTAÇÃO MEDIASTINAL
V.5.1. Aspectos epidemiológicos
Os LH abrangem cerca de 30% de todos os linfomas (19). Considerando as massas
mediastinais, os linfomas de Hodgkin correspondem a aproximadamente 7% dos tumores
(LIT), ocorrem predominantemente no mediastino anterior . Cerca de 60% dos LH envolvem
o mediastino e podem envolver o timo (28) e linfonodos supraclaviculares (35).
A frequência do acometimento mediastinal varia entre as séries de 25% até 75% (NHI,
Crianças alemãs). Dos 49 pacientes descritos por LONGO et.al, a média de idade foi de 22
46
anos, variando de 12 a 64 anos (36). Enquanto em algumas séries os homens são mais
acometidos (NHI) em outras as mulheres são mais acometidas (37). Em relação ao subtipo
histológico, há uma unanimidade quanto ao subtipo histológico mais frequente: esclerose
nodular (LHcEN), variando de 65,3% a 86% dos casos (37). Os subtipos predominancia
linfocitária e rico em linfócitos são infrequentes no mediastino. A preferencia do subtipo
esclerose nodular pelo mediastino pode ser notada na série de Dorffman que observou
envolvimento mediastinal em 71% dos 137 pacientes com ENLH, enquanto nos outros
subtipos o envolvimento mediastinal foi menor: LHCCM (34%), LHcDL (33%) e nennhum
caso em PL (38).
V.5.2. Aspectos clínicos
O envolvimento mediastinal é caracterizado geralmente por massa mediastinal
volumosa, podendo causar obstrução de vias aéreas (34). Entretanto o tamanho tumoral varia
nas diversas séries. COLONNA et al, estudando 196 pacientes com LH mediastinal referem
tumor pequeno em 105 (53,6%) casos (Razão de massa mediastinal ou RMM ˂ 0,33), em 58
(29,6%) tumor de tamanho médio ( 0,33 ≤RMM ˂ 0,45) e em 33 (16,8%) tumor volumoso
(RMM≥ 0,45) (39). O RMM foi calculado considerando-se a máxima largura do tumor
mediastinal dividida pela largura torácica ao nível da vértebra T6.
Enquanto a maioria das séries (37,39) referem estágio inicial da doença (estágio I e II)
ao diagnóstico, LONGO et al, 1991, observaram que a maioria dos seus pacientes (90%)
apresentavam-se com estágio III ou IV da doença e o restantes possuíam estágio IIB (36).
Entre os pacientes com estágio IV ( 28 casos ou 57%), os sítios extra-nodais acometidos
estavam: pulmão, pleura, pericárdio, medula óssea, fígado, osso e pele, com alguns pacientes
com mais de um sítio extra-nodal (36). Dentre os 28 pacientes com estágio IV, 16 (57%)
apresentavam apenas acometimento de sítios extra-nodais intratoracicos. Distinto também das
outras séries, sintomas B foram frequentes (90%). Neste caso, os pacientes foram estagiados
de acordo com a classificação de Cotswolds. (Tabela 9). Na Tabela 10 encontram-se
detalhados os aspectos clínicos-epidemiológicos dos pacientes com linfoma mediastinal dos
diferentes séries.
47
Das 552 crianças na Alemanha e Áustria diagnosticadas com LH entre outubro de
1990 e julho de 1995 analisadas, 396 (72%) tiveram envolvimento mediastinal. Desses 552
casos, 258 (47%) apresentaram-se com doença volumosa. Todos esses 258 pacientes somados
possuíam 294 tumores volumosos. A maioria desses tumores de grande volume,
encontravam-se no mediastino: 237/294 ou 80,6%. Esses dados confirmam que LH de volume
elevado_ inclusive em crianças_ geralmente encontra-se no mediastino (40).
Tabela 9. Sistema de Classificação e Estadiamento de Ann Arbor com modificações de
Cotswolds para Linfoma de Hodgkin
Estágio I
Envolvimento de uma única cadeia linfonodal (I) ou um único órgão ou sítio extralinfático (Ie)
Estágio II
Envolvimento de duas ou mais cadeias linfonodais do mesmo lado do diafragma sozinhas
(II) ou com envolvimento limitado de órgão ou tecido extralinfático contíguo (IIe). O
número de regiões anatômicas deve ser indicado por um subscrito (ex: II-3)
Estágio III
Envolvimento de cadeias linfonodais de ambos os lados do diafragma (III), que pode
incluir o baço (IIIs) ou envolvimento limitado de órgão ou tecido extralinfático contíguo
(IIe) ou ambos (IIIes). Este pode ser subdividido em estágio III-1 ou III-2. Estágio III-1 é
usado para pacientes com envolvimento de baço ou linfonodos portal, celíaco,ou hilar
esplênico; estágio III-2 é usado para pacientes com envolvimento de linfonodos paraaórticos, ilíacos, inguinais ou mesentéricos.
Estágio IV
Envolvimento difuso ou em focos disseminados de um ou mais órgãos ou tecidos
extralinfáticos, com ou sem envolvimento linfático associado.
*Todos os casos são classificados quanto à ausência (A) ou presença de sintomas (B), os quais são: febre
significante inexplicada, sudorese noturna, perda inexplicada de peso excedendo 10% do peso corporal total
durante os 6 meses prévios ao diagnóstico.
** O subscrito “X” é usado na presença de massa volumosa.
*** O subscrito “E” é usado quando a extensão extranodal é limitada, enquanto que doença extranodal mais
extensa é considerada estágio IV. Lister et al (1989 apud Mauch 2012).
48
Tabela 10. Linfomas de Hodgkin mediastinais: Aspectos clínico-epidemiológicos
Autor N Idade M:F Estágio Sintomas B
I/II III/ IV
ELCONIN et al,
2000
83 Mediana=
25 (9-83)
35:48 76%
(63/83)
24%
(20/83)
59%
(49/83)
VANDER et al,
2000
25 31
(20-57)
15:10 - - -
LONGO et al,
1991
49 28
(12-64)
29:20 10%
(5/49)
90%
(44/49)
90%
(44/49)
DIECKMANN
et al, 2003
552
(TM=
396 ou
72%)
M:11,8 (2,7-
17,9)/
F: 13,8
(2,9-17,8)
1,3:1 - - 32%*
(177/552)
COLONNA et
al, 1996
262
(TM=
196 ou
75%)
30,5 (15-65) 1:1 100% - 25%*
(65/262)
DORFMAN,
1971
185
(TM=
110 ou
58%)
Pico: 3ª déc. 1,5:1
- - -
NORTH et al,
1982
189
(TM=
99 ou
53%)
10-66 para
os TM
48:51 47%
(47/99)
53%
(52/99)
-
*Proporção em relação a todos os pacientes com LH do estudo (mediastinais e não-mediastinais)
N= número de pacientes do estudo; M= nº de indivíduos do sexo masculino e F= nº de indivíduos do sexo
feminino; TM=Tumor Mediastinal; déc= década.
V.5.3. Aspectos morfológicos e imunofenotípicos do LH mediastinal
Por definição diagnóstica as células neoplásicas representam a minoria das células,
variando de 1% a 20% de todas as células. As células neopásicas podem exibir quatro
49
aspectos morfológicos distintos: célula RS clássica binucleada de nucléolos proeminentes
eosinofílicos; a célula de Hodgkin, semelhante a RS porém mononucleiada; a célula lacunar
que exibe nucleolo menor que as anteriores e halo perinuclear e a célula linfo-histiocítica
(L&H) com núcleo claro multilobado tipo “pipoca” com nucleólos pequenos. O tipo de célula
e o fundo onde as células estão imersas variam de acordo com o subtipo histológico (10).
Embora qualquer subtipo de LH possa acometer o mediastino, o Esclerose nodular é o mais
frequente. Este subtipo se caracteriza por maior quantidade das células lacunares e há uma
estutura nodular definida por compartimentalização fibrosa, colagenizada do linfonodo
acometido.Neste subtipo, as variantes das células de HRS podem associar-se a folículos
linfóides ou estar intimamente relacionadas a células dendríticas foliculares, o que demonstra
a preservação da estrutura nodal. Quando há uma necrose muito proeminente, um estroma
fibro-histiocístico também considerável, além de grande proporção de células de HRS, utiliza-
se a denominação ENLH grau 2. Essa denominação tem sido associada a pior prognóstico,
mas tal nomenclatura ainda permanece como opcional de acordo com a classificação da OMS
(33).
Independente do subtipo histológico, as células neoplásicas exibem características
imunofenotípicas e moleculares indicando origem em célula B madura. Nos casos de LH
medistinais, estas células tem origem provavelmente em células B tímicas, mas assim como
em outros sítios, não apresentam marcadores de células B preservados tais como CD19,
CD20, CD79a (30).
As células neopásicas expressam caracteristicamente CD30 e CD15 (41). Proteína
Latente Membrana (LMP) 1 do EBV pode estar presente em um número variável dos casos de
LH, sem estudo específico quanto aos mediastinais. Os subtipos histológicos e a proporção de
casos para cada um deles em relação aos LH em mediastino estão sumarizados na Tabela 11.
Sabe-se que CD23 é expresso em alguns casos de ENLH (33). Expressa CD30 e CD15
(41). MAL pode ser expresso em LHC, mas não tão frequentemente quanto em LBPM (11).
PU1 não é detectável em células de RS e sofre down-regulation em células de Hodgkin-RS;
não expressa Oct2 e BOB.1 na ausência de Ig e Pax5 é fracamente expresso (41). ENLH
expressa MAL, que não é expresso em outros subtipos de LH (33).
50
Tabela 11. Linfomas de Hodgkin mediastinais: Subtipos histológicos
Autor N Subtipo histológico
ELCONIN et al, 2000
71 (86%) ENLH
6 (7%) CM
6 (7%) Não especificado
VANDER et al, 2000 23 (92%) ENLH
2 (8%) CM
LONGO et al, 1991
32 (66%) ENLH
11 (22%) CM
5 (10%) DL
1 (2%) PL
DIECKMANN et al, 2003*
363 (65%) ENLH
136 (25%) CM
3 (0,8%) DL
49 (9%) PL
1 (0,2%) Não especificado
DORFMAN, 1971
98 (89% ) ENLH
11 ( 10% ) CM
1 (1%) DL
0% PL
NORTH et al, 1982
82 (83%) ENLH
14 (14%) CM
2 (2%) DL
0 PL
1 (1%) Não especificado
*Neste caso, não foi especificada a proporção dos subtipos histológicos em relação aos LH mediastinais
especificamente; a porcentagem se refere a todos os LH avaliados pelo trabalho ( mediastinais e não-
mediastinais).
V.5.4. Aspectos moleculares
Não há nenhuma alteração molecular específica associada ao linfoma de Hodgkin,
apesar de publicações controversas acerca da translocação 2;5, posteriormente demonstrada
como equivocada. Estudos moleculares em Linfoma de Hodgkin sempre foram cercados de
51
controvérsias, com a natureza policlonal inicialmente defendida (42,43), considerada
equivocada em KUPPERS et al, 1994, apenas posteriormente reconhecida pelos demais
grupos (43,44). Os estudos moleculares têm mostrado que as células neoplásicas produzem
uma série de citocinas, e a algumas delas são atribuídos os aspectos morfológicos do fundo
onde estas células se encontram, tais como fibrose, eosinofilia. Esta produção tem sido
associada adicionalmente ao meio imunosupressor criado pelas próprias células,
propocionando escape do controle imune, facilitando a sua perpetuação e proliferação
neoplásica.
V.5.5. Aspectos prognósticos
Acredita-se que a localização da massa tumoral do LH na região do mediastino,
funciona como fator de pior prognóstico para este linfoma. Pacientes em estágios I e II com
doença mediastinal têm uma proporção de 5 anos de sobrevivência de 88%, enquanto que
pacientes sem doença mediastinal nesses mesmos estágios apresentam um nível de
sobrevivência de 98%. Para pacientes com estágio III, o índice de sobrevivência em 5 anos foi
o mesmo para ambos os grupos, porém a sobrevivência livre de doença foi de 74% em
pacientes sem doença mediastinal e de 60% em pacientes com doença no mediastino (45).
A comparação dos aspectos prognósticos nas diferentes séries estão compiladas na
Tabela 12.
Em LONGO et al, 1991, dos 49 pacientes com LH mediastinal em estágio avançado,
35 tiveram completa remissão com a terapêutica inicial (36). Quatorze (40%) dos pacientes
que tiveram remissão completa recaíram. Dos 49 pacientes, 30 (61%) morreram: os 14
pacientes que não alcançaram remissão completa, 9 pacientes que tiveram recaída e 7
pacientes que morreram sem doença de Hodgkin. A média de acompanhamento foi de 20
anos. Neste estudo, idade maior do que 40 anos e sexo masculino, ao que parece, afetaram
negativamente a completa remissão da doença.
Comparativamente, em ELCONIN et al, 2000, a sobrevivência foi de 91% em 5 anos e
de 76% em 10 anos, para os 83 casos de LH no mediastino (37). Neste caso, não foi verificada
influência da idade, sexo e estagiamento como fatores prognósticos. A Sobrevivência Livre de
52
Eventos (SLE) foi a mesma (76%) aos 5 anos e aos 10 anos. Isso acontece porque quase todos
os pacientes responderam bem à terapia de indução, assim, quase todas as falhas foram
recaídas.
Temos que o prognóstico de ENLH é intermediário entre o subtipo Rico em Linfócitos
e o Depleção Linfocitária (19).
DIECKMANN et al, 2003, que analisou crianças com LH verificou que para tumores
no mediastino não-volumosos (˂ 50 cm³) , a taxa de recaída foi de 5% (8/159) e para
pacientes com tumores na mesma localização com volume ˃ 50 cm³, a taxa de recaída foi
maior, de 7,2% (17/237) (40). Verificou-se pois, que massa tumoral volumosa ( no mediastino
e em outras regiões) aumenta um pouco o risco relativo de recaídas, mas não houve
manutenção de significância estatística.
53
Tabela 12. Aspectos prognósticos de LH
Autor N Prognóstico Fator adverso
SG (5
anos )
SG (10
anos ou
+)
SLE
( 5 anos ou
+)
CR RI
ELCONIN et al,
2000
83 91%
76% 76% 94% (78/83)
19% (15/78)
19-39 anos (93% de RI)
LONGO et al,
1991
49 - 39% 60% 71%
(35/49)
40%
(14/35)
-
DIECKMANN
et al, 2003*
TV=
177
Sem
TV=
206
- - - TV=
54,8%
(97 / 177)
e
sem TV=
71,4%
(147/
206)
6%
(igual
para TV e
sem TV)
-nº de sítios
acometidos
-sintomas B
-ENLH tipo 2
-tamanho do
tumor
COLONNA et
al, 1996*
262
- 89,4% 88,6% 83%
(217/
262)
8%
(21/
262)
-estágio
-sintomas B
-nº de sítios
envolvidos
-tamanho do
tumor
NORTH et al,
1982
189
(TM= 99 ou
53%)
TM:
88% (I/II) e
75%
(III)/
TNM:
98%
(I/II) e
78%
(III)
- -TM: 66%
(I/II) e 60% (III)
-TNM:
78% (I/II)
e 74% (III)
- - -localização
mediastinal
SG= sobrevida global; SLE= sobrevida livre de eventos; CR=Completo respondedor à terapêutica
instituída;RI=recidivas (ou seja, recaídas naqueles pacientes que inicialmente responderam bem à terapêutica);
TV=tumor volumoso (grande volume).
* Nestes casos, não foi especificada a proporção de tumores que eram mediastinais ; portanto, a porcentagem se
refere a todos os LH avaliados pelo trabalho ( mediastinais e não-mediastinais).
54
V.6. LINFOMA MEDIASTINAL DA ZONA CINZA
V.6.1. Definição
A expressão “linfoma da zona cinza” foi introduzida pela primeira vez no “Workshop
sobre Doença de Hodgkin e doenças relacionadas”, em 1998, para designar casos de linfomas
que não tinham diagnósticos estabelecidos de LH ou LNH de células B (35).
Em 2008 a OMS introduziu uma categoria provisória “Linfoma com características
intermediárias entre LDGCB e linfoma de Hodgkin clássico (LHC)”. Esta entidade é
considerada primária do mediastino, e possui carcterísticas morfológicas e imunofenotípicas
comuns aos LH Classicos e linfoma de grandes células B primário do mediastino (LBPM)
(11).
A existência de linfomas compostos, concomitantes (LHC e LBPM) ou seqüenciais
(LHC e LBPM) tem sido reconhecido desde 1998 (11), embora não se saiba se existe relação
deste com o LMZC. Esta nova categoria foi descrito por TRAVERSE-GLEHEN et al, 2005,
abrange casos que geram grande dúvida diagnóstica, e são de grande preocupação clínica
(35). Há alguns anos, os casos de LMZC eram relatados como casos de Linfoma Anaplásico
de Grandes Células semelhante a LH, mas não se encontrou relação biológica entre ambos
(41).
Estabelecer o diagnóstico correto tem importantes consequências clínicas, pois o
tratamento para LH e LNH é diferente. Uma das questões relevantes e que permanecem sem
resposta é: qual a terapêutica adequada para um caso de LMZC? Uma alternativa plausível é
utilizar a terapêutica voltada para linfomas agressivos de células B. Além disso, acredita-se
que o uso de quimioterapia associada a radioterapia durante longo período, pode aumentar a
possibilidade de sobrevida elevada. Na maioria dos casos de LMZC, segue-se o protocolo
terapêutico para LDGCB (35,41).
55
V.6.2. Aspectos epidemiológicos
LMZC não tem sua incidência conhecida, mas é considerado raro, pois a maior série
relatada até agora incluiu somente 21 pacientes (30). Nesta série, a proporção homem/mulher
foi de 10/11 e a idade média foi de 31 anos (variando de 13-62 anos) (41). Apesar de nessa
série, o número de mulheres ter sido um pouco maior do que o de homens, em geral, verifica-
se que LMZC é mais comum em homens, dos 20 aos 40 anos (46), como representado nas
séries de OSCHLIES et al, 2011 e EBERLE et al, 2011, com proporções homem/mulher de
3/1 (média de idade= 13,7 anos) e 7/2, respectivamente (30,35). A apresentação clínica de
LMZC é similar ao LBPM e LHC no mediastino (35). A Tabela 13 sumariza os aspectos
clínico-epidemiológicos das séries publicadas.
Tabela 13. Aspectos clínico-epidemiológicos de LMZC
Autor N M:F Idade Estadio Aspectos clínicos
OSCHLIES et
al, 2011
4 3:1 13.7(10.7-17.9) III (100%) Derrame pleural,
pericárdico e ascite
(25%)
Derrame não
maligno (75%)
EBERLE et al,
2011
9 7:2 37.1(16-67) - -
TRAVERSE-
GLEHEN et al,
2005
21 10:11 31 (13-62) - -
56
V.6.3. Aspectos morfológicos e imunofenotípicos
Os aspectos morfológicos e imunofenotípicos das séries publicadas estão sumarizadas
na Tabela 14.
Em OSCHLIES et al 2011, 4 casos de LMZC foram diagnosticados dentre os 52 casos
de linfomas no mediastino (30). Estes 52 casos foram, de início, diagnosticados e tratados
como LBPM e foram revistos de acordo com os critérios de classificação da OMS. Dois dos
casos de LMZC apresentavam características de LBPM em uma área e de LH em outra, sendo
portanto um linfoma composto, além de expressar CD15. E os outros dois casos de LMZC
apresentavam morfologia de LBPM, mas eram positivos para EBV. (Figura 13 A e B )
Além disso, nesse mesmo estudo verificou-se que LBPM e LMZC em crianças foram
ambos positivos para marcadores de células B, como CD20, CD79a e PAX5 e frequentemente
expressaram CD30 e CD23. (Figuras 14 A,B,C,D) Porém, a expressão de BCL6 foi mais
freqüente em LBPM do que em LMZC.
Em TRAVERSE-GLEHEN et al, 2005, dos 21 casos de LMZC, 11 apresentaram
aspectos morfológicos compatíveis com ENLH, mas com características não-habituais como:
infiltrado inflamatório diminuído, grande número de variantes mononucleares, ausência de
fenótipo de Hodgkin clássico, necrose focal ou ausente , forte expressão de CD20 e CD79a
positivo em 7 casos ( mesmo que fracamente) (41). Dentre estes 11 casos, em concordância
com LHC , em 10/11 casos CD30 foi positivo, em 8 dos 11 casos, CD15 foi positivo e CD45
foi positivo em 3 dos 7 casos testados. Dois (2) dos sete (7) casos de LMZC com morfologia
de LHC foram investigados para EBV e foram positivos.
No mesmo estudo, outros 10 casos de LMZC tiveram morfologia de LBPM, mas com
células de Hodgkin/ RS e células lacunares, expressão de CD20 ausente (em 3 dos 10 casos)
ou fraca ( em 7 dos 10 casos), CD30+ em todos os casos e positividade para CD15 em 70%
dos casos (7 casos) (Figura 15). Todos os 21 casos de LMZC apresentaram áreas de fibrose.
Ainda nessa série, os fatores de transcrição de células B foram mais próximos de
LBPM do que de LHC, em 14 (93%) dos 15 casos estudados, sendo esses fatores: Oct2,
BOB.1 e Pax5. Além disso, o fator de transcrição PU.1 foi expresso em 7 dos 9 casos de
LMZC analisados.
57
Em geral, os casos de LMZC podem ser positivos para MAL (46). Em TRAVERSE-
GLEHEN et al, 2005, MAL foi positivo em 7 de 9 casos de LMZC, sendo que não houve
correlação entre a morfologia e a expressão de MAL (41).
Alguns casos de LMZC foram apresentados no XIV Encontro da Associação Européia
de Hematopatopatologia e da Sociedade de Hematopatopatologia, ocorrido em Bordeaux, na
França, em 2008 (46):
-Um com histologia de LBPM e marcadores compatíveis_ CD45, CD79a, CD30,
PAX5 e MAL_ mas na ausência de CD20, OCT2, BOB1 e expressão de CD15, o que é mais
compatível com LHC.
-O segundo caso com histologia de LHC e o seguinte fenótipo: CD20+, CD45+,
CD79a+, CD30+ focalmente, CD15-, EBER+, MAL-, OCT-2+ e BOB-1 fracamente positivo.
- Um outro caso também mostrou que após ser usada técnica de biópsia por agulha, a
análise de uma grande massa mediastinal mostrou características de ENLH. A biópsia foi
repetida após um ciclo de quimioterapia, e o material analisado foi definido como LMZC,
com células mononucleares like- Hodgkin, esclerose e um infiltrado inflamatório misto. A
análise imunofenotípica mostrou expressão de CD30, OCT-2, BOB.1, CD20 e MAL.
-Um caso de linfonodo inguinal, que trouxe como variação a questão da localização
fora do mediastino.
Quanto aos linfomas compostos, em TRAVERSE-GLEHEN et al, 2005, verificou-se a
existência desses casos, em que há características histológicas de LHC , LBPM, além de
poder haver áreas de transição que lembram LMZC. Dos 6 casos, 4 (67%) apresentavam, nas
áreas compatíveis com LHC, o imunofenótipo esperado para tal entidade (CD20-, CD30+,
CD15+, Oct2-, BOB.1-, Pax5- ou fracamente +).
58
Tabela 14. Aspectos morfológicos e imunoistoquímicos de LMZC
Autor OSCHLIES et al
2011
EBERLE et al, 2011 TRAVERSE-GLEHEN
et al, 2005
Morfologia
-Igual a LBPM em
uma área e a LH em
outra (50%);
-morfologia de
LBPM , porém
marcadores
incompatíveis
(50%).
-Morfologia de LHC,
mas imunofenótipo de
LBPM, ou seja CD20+ e
CD15- (4/9 ou 45%);
-Morfologia de LHC e
LBPM na mesma
amostra (1/9 ou 10%);
-Morfologia de LBPM,
mas imunofenótipo de
LHC , ou seja, CD30+,
CD15+ ou CD20-,
CD79a- (4/9 ou 45%).
-Morfologia de LBPM
(10/21 ou 48%);
- Morfologia de LHC
(11/21 ou 52%).
CD20 100% (4/4) 90% (8/9) 86% (18/21), fortemente
+ em 14/18 (78%)
CD79a 100% (4/4) - 71% (10/14), fortemente
+ em 20% (2/10)
CD30 100% (4/4) 10% (1/9) 95% (20/21)
CD15 25% (1/4) - 67% (14/21)
CD23 100% (3/3) - -
CD5 0% - -
CD10 25% (1/4) - -
CD45 - - 50% (5/10)
Pax5 100% (4/4) - 83% (15/18)
Oct2 100% (3/3) - 78% (14/18)
BCL6 33% (1/3) - -
MUM1 100% (3/3) - -
EBER 67% (2/3) - -
BOB1 - - 78% (14/18)
PU.1 - - 64% (7/11)
MAL - - 54% (7/13)
59
Figura 13. Morfologia de um caso de LMZC
Exemplo de LMZC mostrando áreas com morfologia de LBPM com explosões de blastos de médios a grandes
(A) e áreas com morfologia de LHC com blastos únicos em um fundo rico em linfócitos T no mesmo tumor (B)
(OSCHLIES et al, 2011)
Figura 14. Caso de LMZC positivo para EBV; A= H &E, B= CD20, C= CD30, D= EBER
(OSCHLIES et al, 2011)
60
Figura 15. LMZC com morfologia de LBPM
Em A, células grandes com citoplasma claro e algumas células parecidas com células lacunares, além de haver
fibrose trabecular. Em B, a maioria das células é CD20 positiva, porém fracamente e de forma variável. Em C, as
células tumorais são positivas para anticorpo anti-CD30. Em D, forte coloração para CD15. Em E, embora as
células normais expressem BOB.1, as células tumorais são negativas. Oct2 também foi negativo. Em F, Pax5 foi
negativo para as células neoplásicas e fortemente positivo para as células normais. Então, o perfil de coloração se
aproxima muito mais de LHC do que de LBPM. (TRAVERSE-GLEHEN et al, 2005)
61
V.6.4. Aspectos prognósticos
Casos de linfomas com morfologia de LHC, mas com imunofenótipo incompatível,
têm sido associados com curso cliníco mais agressivo, o que sugere que LMZC pode ter um
pior prognóstico do que outros linfomas como LBPM e LHC no mediastino (41).
LMZC tem então, provavelmente, um curso clínico mais agressivo e pior prognóstico
do que qualquer LHC ou LPMB, o que aponta para a necessidade de mantê-los em separado,
diante da perspectiva de que novos estudos revelem se esses casos representam casos
limítrofes verdadeiros biologicamente, ou se podem ser atribuídos a uma entidade específica
(35).
62
VI. RESULTADOS
O estudo clínico comparativo dos linfomas linfoblásticos primários do mediastino
incluiu 7 artigos no período. A inclusão de alguns linfomas B linfoblásticos ou ainda linfomas
T linfoblásticos não mediastinais dificultou a comparação precisa dos artigos. Ainda assim,
considerando que mais de 90% dos casos em todos os artigos compreendiam os LLT
mediastinais foram incluídos na tabela comparativa com as devidas observações. Os 11
artigos analisados relativos aos linfomas B primários do mediastino apresentaram maior
homogeneidade nos critérios analisados. Isto deveu provavelmente ao fato da definição
recente deste linfoma (1980) já com uso sistemático da imuno-histoquímica. Dos 7 artigos
que abordaram os linfomas de Hodgkin mediastinais, apenas 3 foram publicados depois de
2000 e consequentemente o diagnóstico da maioria não utilizou critérios imuno-histoquímicos
precisos e muitos casos apareceram no contexto de linfomas de Hodgkin em geral, sendo
necessário a extração dos dados relativos aqueles primários do mediastino, nem sempre de
fácil acesso para todas os aspectos analisados. Dos 3 artigos encontrados especificamente
sobre linfomas mediastinais da zona cinza, os critérios adotados para o diagnóstico ainda não
estavam definidos pela OMS 2008, pois apenas 2 foram publicados após 2008. As tabelas a
seguir apresentam as comparações dos diferentes aspectos clínico-epidemiológicos e
diagnósticos (morfológicos, imunofenotípicos e moleculares) dos linfomas primários do
mediastino.
A sobrevida livre de eventos em 5 anos variou de 22% a 87%, sendo diretamente
influenciada pela idade, disseminação da doença e com leve tendência em pacientes do sexo
femininos. Após a análise multivariada estes fatores não permaneceram significantes para o
grupo pediátrico isoladamente. Entretanto, considerando estudo em adultos, a idade
permaneceu como fator de pior prognóstico. O uso de esquemas de estadiamento clínico e
terapêuticos distintos nos grupos pediátricos e adultos entretanto não possibilitam comparação
prognóstica entre os diversos estudos.
63
Tabela 15. Comparação das manifestações clínico-epidemiológicas dos linfomas
primários mediastinais
* Incluindo raros casos de LLB.
** Alguns estudos incluem não somente os LH mediastinais, como também os não-mediastinais. *** Apesar destes valores representarem o total de casos (de todos os estudos), os dados da tabela foram
calculados com base nos casos referentes aos estudos publicados a partir do ano 2000.
LLT LBPM LH** LMZC
Frequência na
população
2% (7% na
Ásia)*
3% 30%
-
Idade mais
frequente
Crianças
(8,5a) e
adultos jovens
(31a)
14 a 83 anos
(média 35
anos)
Crianças (13a)
e adultos
jovens (31 a)
30 anos
Sexo 1F:2,8M 1.1F:1M 1F: 1,2M 1F:1,4M
Tamanho da
massa
>10cm >10 cm - -
Envolvimento
de medula óssea
18% a 30% (>
em adultos)
- - -
Envolvimento
do SNC
4% a 15% (>
em adultos)
- - -
Disseminação ao
diagnóstico
(estágio III/IV)
80%
(crianças>
adultos)
24,5% 24% -
Total de casos
estudados
554*** 645*** 1345*** 34***
64
Tabela 16. Aspectos morfológicos, imunofenotípicos e moleculares dos Linfomas
primários do mediastino
LLT LBPM LH clássico LMZC
Célula Média, basofílica, citoplasma escasso
Grande, tamanhos variados, RS símile
Grande, tipo lacunar, RS
Grande, Lacunar e RS
Padrão de crescimento
Difuso, raramente septado
Difuso, com septação frequente
Nodular Misto
Outros aspectos morfológicos
Numerosas mitoses e macrófagos fagocíticos; septos fibrosos
Fibrose muito frequente
Fibrose colagenica (NS)
Variáveis
Marcadores de células primordiais
Positivo (TdT> CD99;CD1a;CD10)
Negativo Negativo Negativo
Marcadores de células B
Negativo 80% (CD79+ em LLT)
Positivo Positivo+/- (parte das células)
Positivo
Marcadores T Positivo em 79% (CD3c/CD7/CD4 e 8 concomitante)
Negativo Negativo Negativo
CD30 Negativo Positivo fraco e difuso
Positivo forte Positivo em
74%
CD15 Negativo/positivo Negativo Positivo Positivo em
60% (15/25)
TP73L-p63 ----------- +/- Negativo -
CD23 -------------- Positivo Negativo Positivo em
100% (3/3)
MAL ----------- Positivo Negativo Positivo em
54% (7/13)
PU.1 -------------- Positivo Negativo Positivo em
64% (7/11)
BOB1/OCT2 ----------- Positivo Negativo* Positivo :
BOB1=78%
(14/18)/OCT2=
81% (17/21)
EBV -------------- Negativo* Positivo+/- Positivo em
67% (2/3)
Alteração genética
Translocação em 1/3
dos casos de 14q11.2 Ganhos no cromossomo 9p24; ganhos no cromossomo 2p15;
Ganhos no cromossomo 9p24; ganhos no cromossomo 2p15;
-
Total de casos estudados
554 645 1345 34
65
Tabela 17. Comparação dos aspectos clínico– prognósticos dos linfomas primários
mediastinais
LLT LBPM LH LMZC
Sobrevida
média
Crianças
(8,5a) e
adultos jovens
(31a)
74% 91% -
Tamanho da
massa
>10cm >10cm - -
Acometimento
de estruturas
adjacentes
Sim ( 40%
dos adultos)
Sim (23%) - -
66
VII. DISCUSSÃO
Nestes últimos 12 anos de revisão da literatura observamos melhor caracterização
imunofenotípica e molecular de linfomas mediastinais já conhecidos, tais como Linfoma de
Hodgkin e Linfoma Linfobástico. Novas entidades foram agregadas aos linfomas primários
do mediatino, Quanto aos avanços na classificação dos linfomas, podemos citar o
reconhecimento de LBPM como uma variante distinta de LDGCB pela classificação REAL e
OMS, com base na identificação de diferentes aspectos epidemiológicos, clínicos,
prognósticos e patológicos destes linfomas. Adicionalmente, a OMS em 2008 propôs uma
entidade provisória com características intermediárias entre os LH e Linfoma de células B. Do
ponto de vista epidemiológico, estas entidades apresentam distribuição distintas nos grupos
etários. Enquanto, o LLT e LH acometem preferencialmente crianças, o LBPM e LMZC são
raramente descritos em crianças. Da mesma forma, observa-se uma maior frequência dos
linfomas mediastinais em pacientes do sexo masculino, à exceção do LBPM que acomete
preferencialmente o sexo feminino.
A utilização da imunoistoquímica tem permitido o diagnóstico diferencial da maioria
das entidades com segurança (Tabela 16). Entretanto, há necessidade de painel amplo e
,ainda assim, permanece uma certa interface do LBPM com LDGCB. Estes linfomas são
morfologicamente indistintos, porém o LBPM é mais restrito ao mediastino, acomete
preferencialmente mulheres jovens (32-37 anos), e tem melhor prognóstico (ROBERTS et al,
2006). Recentes estudos moleculares identificaram para LBPM uma assinatura única, que
difere de LDGCB e que de forma intrigante por vezes se aproxima de LHC. Por exemplo,
estudos de perfil de expressão gênica indicam a presença de genes fortemente expressos em
LBPM, bem como em LHC, mas que não são expressos em outros subtipos de LDGCB, como
é o caso de PDL2, que codifica um regulador de ativação de célula T (20,22,28,31) (21).
Considerando as dificuldades do estudo molecular, permanece a procura por um painel ideal
para definição precisa destas entidades.
A localização mediastinal parece ser, por si só, um fator de pior prognóstico para
linfomas, visto que diversas séries mostraram menor sobrevida para pacientes com linfomas
em mediastino quando comparados aos pacientes com linfomas em outras localizações. Isto
67
foi demonstrado para os subtipos LLT e LH. Porém, paradoxalmente, comparando-se LBPM
com outros subtipos de LDGCB, verifica-se que LBPM em geral, possui um melhor curso
clínico, com menor probabilidade de recaídas, exceto para o grupo pediátrico. Nestes
pacientes, pela classificação de Murphy (1980), todos aqueles com linfoma linfoblástico
localizado em mediastino estão no estágio III ou IV,o que sugere que a localização
mediastinal é um indicativo de doença avançada (2,25,29).
Em geral, os diferentes linfomas exibem prognósticos distintos, sendo o IPI o
parâmetro clínico mais usado para cálculo de risco de morte. Em LBPM entretanto, o IPI tem
seu uso limitado pelo fato da doença geralmente estar restrita ao mediastino e acometer
pessoas mais jovens (27,30) (21,32). Consequentemente, os estudos se concentram na busca
de novos marcadores prognósticos, principalmente teciduais.
Apesar do avanço diagnóstico na subtipagem dos linfomas mediastinais, o diagnóstico
tardio permanece o maior problema no manejo destes pacientes. A maioria dos pacientes
apresentam sintomas compressivos de estruturas intra-torácias pelo tumor, determinando a
obtenção de amostras limitadas. Este problema tem maior impacto nos linfomas mediastinais
considerando a existência desta nova entidade “linfomas da zona cinzenta” os quais podem
apresentar áreas idênticas a linfomas de Hodgkin e outras idênticas a linfomas B de grandes
células, comprometendo consequentemente o diagnóstico em amostras limitadas.
Em relação ao LMZC, algumas questões ainda carecem de resolução, entre elas os
critérios para diagnóstico desta entidade. Isso aponta para uma necessidade de se estabelecer
quais são as variações aceitáveis dentro de LHC. Algumas pesquisas demonstraram que a
terapêutica utilizada para LBPM ou ENLH não são adequados para casos de LMZC. Portanto,
questiona-se se o LMZC é mais agressivo de fato, ou apenas não tem sido tratado da maneira
ideal. Entretanto, todas essas são perguntas que só poderão ser respondidas definitivamente a
partir de estudos futuros, que são dificultados pela inexistência de padronização dos critérios
diagnósticos, e pela raridade de número de casos de LMZC (35).
68
VIII. CONCLUSÃO
1. Os LLT mediastinais exibem aspectos clínicos, epidemiológicos, morfológicos e
imunofenotípicos próprios, distintos dos demais subtipos de linfomas mediastinais.
2. Os LBPM, embora apresentem perfil clínico-epidemiológico e imunofenotípico que
permitem distinguí-lo dos demais subtipos comuns ao mediastino, são por vezes
indistinguíveis dos LDGCB sem métodos moleculares.
3. Considerando o melhor prognóstico dos LBPM, e a inexistência de marcador
específico, um conjunto de marcadores incluindo BCl6, CD10, MUM1, CD23, PU1
seria útil para estabelecer com maior segurança o diagnóstico diferencial com
LDCGB.
4. Os Linfomas de Hodgkin exibem em geral características epidemiológicas,
morfológicas, imunofenotípicas e moleculares distintas dos demais subtipos de
linfomas de mediastinais.
5. Apesar da localização mediastinal ter sido relacionada a pior prognóstico nos LLT, LH
e LMZC, isto não foi verificado nos LBPM.
6. Outros fatores prognósticos apontados em alguns estudos (estadiamento, idade e
gênero) não foram confirmados em todos os estudos, pois os pacientes já se encontram
em estádios avançados de doença, e usam esquemas terapêuticos distintos nos grupos
pediátricos e adultos, impossibilitando comparações.
7. A proposta de criação de entidade provisória com características intermediárias entre
LH e Linfomas de Grandes células B (linfoma da zona cinza) traz dúvidas acerca dos
diagnósticos de LH estabelecidos previamente sem conhecimento desta possível nova
entidade.
8. Considerando que o LMZC podem exibir áreas de LH e áreas de Linfoma de Grandes
células B, amostras limitadas podem resultar em subdiagnóstico desta condição.
9. Os critérios diagnósticos de LMZC precisam de melhor definição. Da mesma forma
que estudos moleculares permitiram identificação da assinatura molecular própria dos
69
LBPM, distinta dos LDGCB, estudos moleculares poderão ser de valia para a
confirmação da LMZC como entidade definitiva pela OMS.
70
IX. SUMMARY
PRIMARY MEDIASTINAL LYMPHOMAS: A LITERATURE REVIEW
Non-Hodgkin lymphomas are malignancies with clonal origin in B or T / NK lymphocytes,
located in lymph nodes or extranodal sites. The primary mediastinal lymphomas are usually
diagnosed late and respond poorly to therapy, when compared to the same histological
subtypes in other sites (except for the brain). The subtypes characterized and recognized by
the World Health Organization (WHO) until 2008 included the Hodgkin lymphoma (HL); T-
cell lymphoblastic lymphoma and Primary Mediastinal large B-cell lymphoma (thymic or
PMBL). Recently, the WHO recognized a provisional subtype with intermediate
characteristics between Diffuse Large B Cell Lymphoma and Classical HL (cHL), called
unclassifiable B-cell lymphoma, (Mediastinal Gray Zone Lymphoma). This new subtype is
not well known yet. Its morphological and immunohistochemical diagnostic criteria can be
confused with other subtypes (cLH and PMBL). Considering the peculiarities of mediastinal
lymphomas and the little knowledge of this new subtype in our region, we revised the
literature about the clinical, morphological and immunophenotypic aspects of the mediastinal
lymphomas. For this, we selected articles using the keywords "lymphoma" and "mediastinal"
in databases pubmed and scielo, with specific inclusion and exclusion criteria.
Keywords: 1. Mediastinal Neoplasms; 2. Hodgkin Disease; 3. Lymphoma; 4. Pathology,
Molecular.
71
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