Linfomas

Professora Mônica Kopschitz Praxedes Lusis

Serviço de HematologiaHospital Universitário Antonio

Pedro

Conceito

Neoplasias malignas derivadas da expansão de um clone de células linfóides

O estágio de maturação celular em que ocorre a transformação maligna determina o surgimento de diferentes tipos de linfomas, com características morfológicas, moleculares e biológicas distintas.

Histórico 1832 – o cirurgião inglês Thomas Hodgkin descreveu uma doença

que causava adenomegalias, comprometendo com frequência o mediastino e o baço, levando o paciente à morte

1858 – Virchow criou o termo “linfoma” para designar aumento dos linfonodos

1863 – Virchow criou o termo “linfossarcoma” para descrever as neoplasias malignas de células linfóides

1865 – Wilks descreveu mais casos como os descritos por Hodgkin e deu-lhes o nome de Doença de Hodgkin ou linfoma de Hodgkin

1899 – Sternberg (Áustria) e 1902 – Dorothy Reed (EUA) descreveram na histologia da DH uma célula característica, que ficou conhecida como célula de Reed-Sternberg

Para distinguir a maior parte das neoplasias linfóides da Doença ou Linfoma de Hodgkin, elas são denominadas Linfomas não Hodgkin

Classificações dos Linfomas

Rappaport Lukes e Collins Kiel REAL OMS

Classificação dos Linfomas - OMS Linfomas não Hodgkin

Neoplasias de células linfóides B Precursoras Maduras Neoplasia de células T/NK Precursoras Maduras

Linfoma de Hodgkin

Linfomas não Hodgkin Grupo heterogêneo de neoplasias que acomete pacientes

de todas as idades.

30 subtipos histológicos, em sua maioria de origem B

Altamente sensíveis a QT

Acometem os gânglios linfáticos, baço, fígado e medula óssea, mas em 25% dos casos tem apresentação extra-nodal:

estômago, pele, cavidade oral, intestino delgado e sistema nervoso central.

Linfomas não Hodgkin

Variam desde tumores de crescimento lento e comportamento indolente, até tumores muito agressivos:

Indolentes - LLC, Linfoma folicular, Linfoma MALT

Agressivos – Linfoma linfoblástico, Linfoma de grandes células difuso, Linfoma de Burkitt

Linfomas não Hodgkin na infância

Representam 10% dos tumores malignos das crianças

Terceiro tumor mais frequente após as leucemias agudas e tumores cerebrais

Subtipos agressivos, que frequentemente leucemizam e infiltram o SNC

Linfomas não Hodgkin nos adultos

Mais frequentes nos adultos do que nas crianças, aumentam a incidência com a idade

Evolução agressiva ou arrastada de acordo com o subtipo histológico

Tipos agressivos são curáveis com QT, enquanto os indolentes ficam sob controle, por até vários anos

Linfomas não Hodgkin Patogênese Lesões genéticas, infecções virais e ativação

de oncogens

Translocações cromossômicas são as anormalidades mais frequentes

Cada translocação costuma estar associada com um subtipo de linfoma

Linfomas não Hodgkin Patogênese Solventes orgânicos, inseticidas, benzeno Radio e/ou quimioterapia prévias

Imunodeficiências congênitas

Imunodeficiências adquiridas: Transplantados e colagenoses

Linfomas não Hodgkin Patogênese Infecções:

HIV - associados a Linfomas não Hodgkin de origem B, bastante agressivos e com comprometimento extra nodal frequente

Herpes vírus tipo 8 (HHV8) – Linfoma de cavidade. Associado à AIDS e caracterizado pela presença de derrames serosos (pleura, peritônio e pericárdio) sem adenomegalias.

Linfomas não Hodgkin Patogênese

Infecções:

Helicobacter pylori – causa a forma mais comum de linfoma extra nodal, o Linfoma MALT (Mucosa associated lymphoid tissue) do estômago

HTLV1 – retrovírus associado à Leucemia/Linfoma T do adulto

Hepatite C – Linfoma esplênico de zona marginal e outros linfomas B indolentes

Linfomas não Hodgkin Patogênese

 Infecções:

Epstein Baar Virus associado com 100% dos casos de linfomas descritos por Burkitt, endêmico na África. Em países industrializados a expressão de EBV ocorre em percentual menor 

EBV presente em quase 100% dos linfomas B de grandes células e dos linfomas de Hodgkin em indivíduos portadores do HIV

EBV presente em 100% dos casos de Linfomas de células T/NK nasofarígeo  

Linfomas não Hodgkin Manifestações clínicas Adenomegalias volumosas superficiais, cervicais, axilares,

inguinais, ou em cadeias profundas,mediastino e abdominais

Freqüentemente simétricas ou generalizadas, podem confluir e fusionar-se, formando grandes massas tumorais compressivas

Adenomegalias com consistência de borracha e indolores

De acordo com a velocidade de crescimento pode haver dor, sinais flogísticos e fistulização

Compressão de estruturas pelas massas tumorais: Síndrome de veia cava superior, insuficiência respiratória e hidronefrose

Linfomas não Hodgkin Manifestações clínicas Sintomas constitucionais: febre, sudorese noturna e

emagrecimento

Hepato e esplenomegalia podem ser precoces Podem ser acometidos sítios extra-nodais como pele,

ossos, glândulas, SNC, TGI, pulmões

Infiltração meníngea é comum nos linfomas leucemizados ou com infiltração da medula óssea, nas histologias agressivas

Linfomas não Hodgkin Manifestações clínicas

Infiltração da medula óssea causa citopenias: anemia, leucopenia e trombocitopenia

Representação leucêmica no sangue periférico Derrames serosos por infiltração neoplásica ou

por compressão podem ser precoces

Complicações Anemia por infiltração medular, sangramentos, anemia

de doenças crônicas e anemia hemolítica auto imune

Complicações neurológicas: infiltração meníngea, massa cerebral, compressão medular

Infecções bacterianas e fúngicas por neutropenia pós QT

Hemorragias por trombocitopenia

Complicações

Síndrome de Veia Cava superior Derrame pleural Ascite Síndrome de lise tumoral:

hiperuricemia hiperP, hiperK, hipoCa insuficiência renal aguda

Linfoma de Hodgkin Acomete ambos os sexos, com discreto

predomínio do sexo masculino, raro nas crianças

Distribuição etária com padrão bimodal – pico de incidência na 3a década de vida e um pico menor após os 50 anos

Neoplasia maligna com origem sempre nos linfonodos, que são acometidos por contigüidade, ocorrendo disseminação hematogênica tardia, com invasão de medula óssea e fígado

Linfoma de Hodgkin Evolução clínica geralmente lenta e previsível,

com alto percentual de cura com quimioterapia.

Diagnóstico e sub-tipos histológicos baseiam-se na freqüência de:

Célula de Reed Sternberg

Ambiente de Hodgkinformado por linfócitos, plasmócitos, histiócitos, eosinófilos, neutrófilos e fibrose .

Linfoma de Hodgkin Fatores de risco

Predisposição genética e fatores familiares

Infecção viral pelo EBV

Infecção pelo HIV

Linfoma de Hodgkin Manifestações clínicas Adenomegalias localizadas, geralmente

unilaterais, mais freqüentemente em cadeias cervicais, principalmente à esquerda

Consistência de borracha, indolores, evoluem por contigüidade e não se fusionam, nem fistulizam

Massas mediastínicas são freqüentes

Em estádios iniciais predominam as apresentações supra-diafragmáticas

Linfoma de Hodgkin Manifestações clínicas

Sintomas constitucionais são freqüentes e podem simular doenças infecciosas:

Febre, sudorese noturna e perda de peso > 10% peso em 6 meses

Pode ocorrer regressão parcial ou total, temporária das adenomegalias

Pode evoluir com eosinofilia e linfopenia. Quando infiltra a medula óssea pode causar pancitopenia

Linfoma de Hodgkin Manifestações clínicas

Infiltração do baço ocorre antes da infiltração hepática

Infiltração da medula óssea, do fígado e os derrames serosos são raros em fases iniciais e frequentes na doença avançada

Não se representa no sangue periférico

Não causa doença exclusivamente extra-nodal

Infecções por comprometimento da imunidade celular comoTuberculose, toxoplasmose, Pneumocistose, criptococose, histoplasmose, estrongiloidíase

Diagnóstico dos Linfomas Comprovação histopatológica através de

biópsia ganglionar ou de outro sítio envolvido, como por exemplo medula óssea, pele, estômago

Exame citológico por PAAF não permite estudar a arquitetura do gânglio e dificulta a classificação do linfoma. Ajuda na avaliação da recidiva

Diagnóstico dos Linfomas Retirar sempre que possível o maior gânglio,

INTEIRO, com sua cápsula

Fazer o “inprint”, para exame citológico, após seccionar o gânglio no maior sentido. Deixar secar as lâminas e corar pelo Giemsa

Logo após seccioná-lo, colocar o linfonodo no fixador formol tamponado e enviar ao laboratório

Diagnóstico dos Linfomas Se houver adenomegalia generalizada, dar

preferência para a biópsia nesta ordem

gânglios cervicais gânglios axilares gânglios inguinais

Biopsiar gânglios intra torácicos ou intra abdominais se não houver adenomegalias periféricas

Diagnóstico dos Linfomas Aspectos importantes

Envio dos dados clínicos completos ao patologista

Avaliação conjunta dos casos pelo patologista especializado com o hematologista

Complementação do diagnóstico morfológico com a Imunohistoquímica

Estadiamento dos Linfomas

Procedimento obrigatório para determinar o grau de extensão da doença

Necessário para escolha do plano terapêutico

O estadiamento dos Linfomas baseia-se em:

Localização dos linfonodos Presença ou ausência de visceromegalias Doença extra nodal Presença ou ausência de sintomas constitucionais Exames complementares

Estadiamento dos Linfomas

ESTÁDIO I - Envolvimento de uma única região nodal (baço, timo, anel de Waldeyer, mediastino) ( I ) ou de um único órgão/sítio extra-nodal ( IE ).

ESTÁDIO II - Envolvimento de 2 ou mais cadeias ganglionares localizadas do mesmo lado do diafragma ( II ) ou de um órgão extra-linfático e uma ou mais cadeias ganglionares do mesmo lado do diafragma ( IIE ).

ESTÁDIO III - Envolvimento de cadeias ganglionares de ambos os lados do diafragma ( III ) ou de cadeias ganglionares de ambos os lados do diafragma e baço ( IIIS ), ou órgão extra-linfático ( IIIE ) ou ambos

( IIIES).

ESTÁDIO IV - Doença disseminada mesmo que não haja adenomegalias. Comprometimento de fígado, medula óssea e de outros sítios extra-linfáticos de forma difusa ou disseminada.

Estadiamento dos Linfomas A - ausência de sintomas constitucionais. B - presença de sintomas constitucionais.

São considerados sintomas constitucionais a febre, sudorese noturna e perda de peso igual ou maior do que 10% do peso corporal nos últimos 6 meses.

O prurido que pode acompanhar a Doença de Hodgkin não é considerado sintoma constitucional.

X - “Bulky disease”: Massa mediastínica >1/3 do diâmetro do tórax em T5-6 ou Massa nodal > 10 cm

E - Envolvimento extra-nodal contíguo ou próximo à região nodal comprometida

Estadiamento dos Linfomas Regiões nodais estabelecidas no Simpósio de Rye

Anel de Waldeyer Cervical, supra-clavicular,

occipital, pré-auricular Infraclavicular Axilar e peitoral Mediastino Hilares Epitroclear e braquial Mesentérica Para-aórtica Baço Ilíaca Inguinal e femoral Poplíteo

Estadiamento dos Linfomas Anamnese e exame físico Hemograma, plaquetas e VHS Bioquímica Sorologias Biópsia e aspirado de medula óssea Endoscopia digestiva, se houver clínica Biópsias de lesões suspeitas Exame citológico dos derrames Tomografia computadorizada

Evolução, prognóstico e tratamento Linfomas não Hodgkin Os Linfomas de comportamento indolente

raramente são diagnosticados em fases iniciais

Caso sejam localizados, podem ser curados com Radioterapia

Quando disseminados,respondem bem à quimioterapia, mas não são curáveis, recidivando várias vezes ao longo de anos e podendo sofrer transformação para formas histológicas mais agressivas

Evolução, prognóstico e tratamento Linfomas não Hodgkin

Os Linfomas agressivos são curáveis com QT que pode ser associada à RT e/ou AcMo anti CD20

Muitos casos são resistentes e recidivam precocemente, com alta mortalidade

O Transplante de medula óssea, geralmente autólogo, é indicado para os Linfomas agressivos sensíveis à QT, em recidiva.

Evolução, prognóstico e tratamento Linfomas de Hodgkin

Evolução lenta, acometendo novas regiões nodais por contigüidade e disseminação hematogênica tardia

Alto percentual de curas com radioterapia e/ou quimioterapia, mesmo nos estádios avançados

Pode recidivar anos mais tarde, permanecendo uma doença curável com associação de QT de 2a linha e TMO autólogo

A associação de QT e RT aumenta a chance de neoplasias secundárias hematológicas como as LMA e os linfomas não Hodgkin.

Evolução, prognóstico e tratamento Linfomas de Hodgkin

A RT sobre o mediastino aumenta em 3X a chance de IAM.

A RT é a maior causa de tumores sólidos secundários, que ocorrem nos campos ou adjacentes aos campos irradiados.

A incidência é de 0.5-1% / ano seguinte à RT, sem sinais de decréscimo mesmo após a terceira década após o tratamento.

Os principais tumores observados são mama, pulmão, tireóide, pele, TGI e tecido conectivo

Evolução, prognóstico e tratamento Linfomas de HodgkinFatores de Mau Prognóstico

“Bulky disease” Sintomas constitucionais Infiltração maciça do baço Várias regiões nodais acometidas Doença extra-nodal Tipos histológicos mais agressivos como CM e

DL

Adenomegalias cervicais

Adenomegalias cervicais

Adenomegalias axilares

Apresentação extra nodal

Célula de Reed Sternberg

Histopatológico de linfonodo

Linfoma anaplásico

Linfoma de Burkitt

Imunohistoquímica

Linfoma de Hodgkin

                                                     

Micose fungóide

                                                      

        

                                                             

Linfoma T periférico

                                       

Linfoma T/NK

Apresentação extranodal

Linfoma de Burkitt

Linfoma de efusões HIV

Linfoma no LCR